Adjuvante Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms in der Postmenopause: Aromatasehemmer versus Tamoxifen – die Debatte geht weiter

Die adjuvante Hormontherapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms ist eine wirksame Therapie, die das Risiko der Patientinnen, ein Rezidiv zu erleiden und an ihrer Tumorkrankheit zu sterben, signifikant verringert. Für postmenopausale Patientinnen war Jahrzehnte lang Tamoxifen (TAM) die Therapie der Wahl. In der Behandlung der metastasierten Erkrankung haben Aromatasehemmer (AI) seit vielen Jahren einen gesicherten Stellenwert. Die randomisierten Studien zu AI in der adjuvanten Situation, über die wir mehrfach berichtet haben (1-3), zeigen – entweder „up-front” oder nach 2-5 Jahren TAM eingesetzt – eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens („disease-free survival” = DFS). Daraufhin hat im Januar 2005 die American Society of Oncology (ASCO) in ihrem Statusreport zum Einsatz von AI in dieser Situation erklärt, die adjuvante Therapie des Rezeptor-positiven Mammakarzinoms postmenopausal „sollte einen AI beinhalten, um das Risiko eines Tumorrezidivs zu vermindern” (4). Dies könne entweder „up-front” über fünf Jahre oder nach 2-3 Jahren TAM als sog. „switch” erfolgen. Seitdem ist der Einsatz von AI praktisch weltweit akzeptiert und für die Hersteller eine Erfolgsstory.

Ein Kommentar zu diesem Thema von B. Seruga und I.F. Tannock in der Februar-Ausgabe des J. Clin. Oncol. unter dem provozierenden Untertitel: „… der Kaiser hat ja keine Kleider an” nimmt zu dieser Praxis anhand der aktuellen Datenlage kritisch Stellung (5).

Im 8-Jahre-Update der ATAC-Studie (6), in der Anastrozol fünf Jahre lang verglichen wurde mit ebenfalls fünf Jahre lang TAM, zeigte sich – wie in den vorangegangenen Updates – ein signifikanter Unterschied zugunsten von AI im DFS, nicht jedoch im Gesamtüberleben (OS). Die vergleichbare Studie BIG 1-98 (7), in der die Wirksamkeit des AI Letrozol mit TAM ebenfalls über fünf Jahre verglichen wird, zeigt bei kürzerer Laufzeit den gleichen Effekt: Vorteil im DFS bei nicht signifikantem Unterschied im OS. Besonderes Augenmerk richten Seruga und Tannock auf die Zunahme von „nicht-Tumor-assoziierten Todesfällen” in der AI-Gruppe der ATAC-Studie, wodurch ein möglicher Tumor-assoziierter Überlebensvorteil durch AI konterkariert wird.

Ein Grund, trotz des fehlenden Überlebensvorteils doch AI dem TAM vorzuziehen, wäre die bessere Verträglichkeit. Dies scheint aber nicht der Fall zu sein. Zwar ist in der ATAC-Studie das Profil der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von AI als recht günstig beschrieben, doch sind hier wichtige UAW entweder nicht dokumentiert oder als wesentlich seltener angegeben als in mehreren Berichten über Nicht-Studienpatientinnen (z.B. 8), in denen über 45-60% Arthralgien und 20% Medikationsabbrecher unter AI berichtet wird. In einem Kommentar zur ATAC-Publikation schreiben A. Coates et al. in Lancet Oncology: „Wenn man nicht schaut, findet man auch nicht” (9).

Das DFS ist, wie auch im AMB nachzulesen, nur dann ein valider Endpunkt einer Studie, wenn das DFS mit dem OS korreliert (10). Die Erwartung, dass mit zunehmender Beobachtungszeit sich auch in der ATAC-Studie ein OS-Vorteil einstellt, hat sich auch nach acht Jahren nicht erfüllt. Insofern ist auch die Kosten-Nutzen-Analyse der AI-Therapie im Vergleich zu TAM kritisch zu hinterfragen. Bei den publizierten Analysen wurde nämlich davon ausgegangen, dass sich der Vorteil im DFS früher oder später auch im OS niederschlagen würde und damit die wesentlich höheren Kosten der AI-Therapie zu rechtfertigen wären (11).

Die Frage, ob durch Gentypisierung Patientinnen identifiziert werden können, die auf TAM ansprechen bzw. nicht ansprechen, ist noch nicht beantwortet und damit auch die Diskussion, welcher Wirkstoff eingesetzt werden soll, nicht beendet.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass der primäre Einsatz von AI in der adjuvanten Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms nur dann gerechtfertigt ist, wenn Kontraindikationen (z.B. Thromboseneigung) für TAM vorliegen. Bei allen anderen Patientinnen ist, solange nicht neue Ergebnisse vorliegen, primär der Einsatz von TAM vorzuziehen. Die Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) von 2007 zur „wirtschaftlichen Verordnungsweise” der Aromatasehemmer (AI) der dritten Generation (Anastrozol = Arimidex^®, Exemestan = Aromasin^®, Letrozol = Femara^®) sind somit unverändert gültig (12).

Fazit: Tamoxifen bleibt die Therapie der ersten Wahl bei der adjuvanten Behandlung des postmenopausalen Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms. Der unkritische Einsatz von Aromatasehemmern ist nicht gerechtfertigt, da sie nicht weniger toxisch, aber wesentlich teurer sind als Tamoxifen und ein Zusatznutzen bisher nicht überzeugend gezeigt wurde.

Literatur

1. AMB 2004, 38, 14.
2. AMB 2005, 39, 30.
3. AMB 2005, 39, 81.
4. Winer, E.P., et al.: J. Clin. Oncol. 2005, 23, 619 15545664.
5. Seruga, B., und Tannock, I.F.: J. Clin. Oncol. 2009, 27, 840 19139426.
6. Forbes, J.F., et al. (ATAC = Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination): Lancet Oncol. 2008, 9, 45 18083636.
7. Coates, A.S., et al. (BIG 1-98 = Breast International Group 1-98): J. Clin. Oncol. 2007, 25, 486 17200148.
8. Crew, K.D., et al.: J. Clin. Oncol. 2007, 25, 3877 17761973.
9. Coates, A., et al. (BIG 1-98 = Breast International Group 1-98): Lancet Oncol. 2008, 9, 315 18374287.
10. AMB 2009, 43, 47b.
11. Locker, G.Y., et al. (ATAC = Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination): Breast Cancer Res. Treat. 2007, 106, 229 17245540.
12. http://www.akdae.de/40/50/Aromatasehemmer.pdf

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Das BfArM gibt bekannt: Human-Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen (1997) 1998, 32, 23b

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Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Zu dieser Studie wurden zwei lesenswerte Editorials veröffentlicht, in denen die Konsequenzen der vorzeitigen Beendigung dieser Studie und die Frage, ob alle postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom jetzt nach Tamoxifen Letrozol erhalten sollten, ausführlich diskutiert werden (8, 9). Der vorzeitige Studienabbruch hat mit Sicherheit die klinische Aussagekraft der Ergebnisse vermindert, da vermutlich wichtige Fragen, wie z.B. zur optimalen Dauer der Gabe von Letrozol, zu langfristigen Folgen der Suppression der Östrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen und zur Beeinflussung des Gesamtüberlebens durch diese Studie nie beantwortet werden können.

Fazit: Die tägliche Gabe von 2,5 mg Letrozol (Tagestherapiekosten ca. 7,70 EUR) nach einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen über etwa 5 Jahre führt im Vergleich zu Plazebo bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom nach einer Beobachtungszeit von nur 2,4 Jahren zu einer signifikanten Verlängerung des erkrankungsfreien, nicht jedoch des Gesamtüberlebens. Hitzewallungen, Arthritiden, Arthralgien und Myalgien traten unter Letrozol signifikant häufiger, vaginale Blutungen signifikant seltener als unter Plazebo auf. Auf Grund des vorzeitigen Studienabbruchs wird die wichtige Frage hinsichtlich der langfristigen UAW der Therapie mit Letrozol durch diese Studie nicht beantwortet. Auch die optimale Dauer der Therapie ist nicht bekannt. Eine generelle Gabe von Aromatasehemmern als primäre adjuvante Therapie bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom kann deshalb derzeit nicht empfohlen werden. Patientinnen, die nach adjuvanter Standardtherapie mit Tamoxifen eine Therapie mit Letrozol wünschen, sollten über mögliche Vorteile dieses ”Off-Label-Use”, die wahrscheinlich erst langfristig auftretenden UAW und die derzeit offenen Fragen gründlich informiert werden.

Literatur

1. AMB 1992, 26, 62.
2. AMB 1996, 30, 60.
3. Smith, I.E., und Dowsett, M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 2431.
4. Baum, M., et al. (ATAC = Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination Trialists’ Group): Lancet 2002, 359, 2131.
5. Winer, E.P., et al.: J. Clin. Oncol. 2003, 21, 2597.
6. Goldhirsch, A., et al.: J. Clin. Oncol. 2003, 21, 3357.
7. Goss, P.E., et al.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1793.
8. Bryant, J., und Wolmark, N.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1855.
9. Burstein, H.J.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1857.

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Antwort: >> Ihr Vorgehen, Aromatasehemmer (z.B. Anastrozol) bei postmenopausalen Frauen nur bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit für/von Tamoxifen einzusetzen, wird durch die Empfehlungen der American Society of Oncology (1), die aktuellen Konsensusempfehlungen aus St. Gallen (2) und durch einen kürzlich im N. Engl. J. Med. veröffentlichten Übersichtsartikel (3) gestützt. Trotz der signifikanten Verminderung der Rezidivrate in der ATAC-Studie (4) durch Anastrozol, in der die Wirksamkeit von Anastrozol mit Tamoxifen und einer Kombination von Tamoxifen plus Anastrozol verglichen wurde, gilt derzeit Tamoxifen weiterhin als Standard für die adjuvante Therapie von Patientinnen mit Hormon-Rezeptor-positivem Mammakarzinom in frühen Stadien. Sichere Aussagen zur Wirksamkeit und langfristigen Sicherheit von Anastrozol können aufgrund der noch kurzen medianen Beobachtungsdauer in der ATAC-Studie noch nicht gemacht werden. Wir werden uns mit dem klinischen Stellenwert der Aromatasehemmer beim Mammakarzinom in der adjuvanten Therapie bzw. in fortgeschrittenen Stadien und deren unerwünschten Arzneimittelwirkungen im ARZNEIMITTELBRIEF in diesem Jahr ausführlich beschäftigen. <<

Literatur

1. Winer, E.P., et al.: J. Clin. Oncol. 2002, 20, 3317.
2. Goldhirsch, A., et al.: J. Clin. Oncol. 2003, 21, 3357.
3. Smith, I.E., und Dowsett, M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 2431.
4. Baum, M., et al. (ATAC = Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination Trialists’ Group): Lancet 2002, 359, 2131.

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