Fazit: Obduktionsbefunde zeigen, dass ein beträchtlicher Teil der Patienten mit COVID-19-Pneumonie (unerkannte) venöse Thrombosen hatte und an Lungenembolien gestorben ist. Diese Befunde stützen die Möglichkeit, dass durch rechtzeitige adäquate Hemmung der Blutgerinnung (z.B. mittels Voll-Heparinisierung) tödliche embolische Ereignisse verringert werden könnten. Außerdem könnte eine frühzeitige entzündungshemmende Therapie mit Antagonisten gegen Interleukin-6 (z.B. Tocilizumab) oder Interleukin-1 (z.B. Anakinra) bei Patienten mit Zeichen einer schweren Gefäßentzündung bei COVID-19 die Letalität bei schweren Verläufen vermindern. Beide Ansätze müssen durch entsprechende klinische Studien validiert werden….btte Artikel abonnieren

Alle Artikel zum Schlagwort: COVID-19

Neue europäische Medizinprodukte-Verordnung wegen der SARS-CoV-2-Pandemie um ein Jahr verschoben 2020, 54, 60DB01

Remdesivir als erstes Medikament von der Europäischen Kommission zur Behandlung von Patienten mit COVID-19 zugelassen: Mehr als ein Hoffnungsträger? 2020, 54, 56

Obduktionsbefunde bei COVID-19-Patienten mit therapeutischen Konsequenzen 2020, 54, 52DB01

Schwerer Verlauf von COVID-19: Wirksamkeit von rekonvaleszentenplasma 2020, 54, 50

COVID-19: Die Suche nach wirksamen und sicheren Arzneimitteln zur medikamentösen Therapie geht weiter 2020, 54, 48

Epidemiologie der SARS-CoV-2-Infektion auf der „Diamond Princess“ 2020, 54, 44DB01

SARS-CoV-2-Antikörper-Tests: Vorsichtige Interpretation der Ergebnisse, keine Schnelltests! 2020, 54, 41

COVID-19: Keine Hinweise auf einen ungünstigeren Verlauf unter ACE-Hemmern und Angiotensin-2-Rezeptor-Blockern 2020, 54, 40

COVID-19: Wissenschaftliche Standards in klinischen Studien zu Arzneimitteln dürfen nicht dem Zeitdruck geopfert werden! 2020, 54, 37

Aktuelle Aspekte der SARS-CoV-2-Pandemie in Deutschland und Österreich 2020, 54, 30

COVID-19: Höheres Infektions- und Erkrankungsrisiko durch ACE-Hemmer, AT-II-Rezeptorblocker und Ibuprofen? 2020, 54, 29

Medikamentöse Therapie bei COVID-19: Was wissen wir zu den aktuell empfohlenen, aber noch nicht zugelassenen Arzneimitteln? 2020, 54, 25

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Verlässliche Daten zu ArzneimittelnDER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Fazit: Eine Untersuchung zu Blutungen unter DOAK bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, basierend auf sogenannten „Real World“-Daten, hat laut Information der EMA ein ähnliches Risiko ergeben wie in den Zulassungsstudien; ein Vergleich der Arzneimittel untereinander sei nicht möglich. Entsprechende Publikationen mit detaillierten Daten stehen leider noch aus. Da Beobachtungsstudien durch nicht quantifizierbare Verzerrungen mit erheblichen Unsicherheiten behaftet sind (vgl. 7), wäre aus unserer Sicht eine randomisierte Studie mit DOAK und dem in Deutschland überwiegend verwendeten VKA Phenprocoumon wünschenswert….btte Artikel abonnieren

Alle Artikel zum Schlagwort: Neue orale Antikoagulanzien

Untersuchung der Europäischen Arzneimittel-Agentur zu Blutungsrisiken unter direkten oralen Antikoagulanzien 2020, 54, 52DB02

Leserbrief: Lysetherapie bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall unter Antikoagulation mit Dabigatran 2020, 54, 07b

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und stabiler Koronarer Herzkrankheit ist eine antithrombotische Mehrfachtherapie nur im Ausnahmefall gerechtfertigt 2019, 53, 94a

Koronare Herzkrankheit mit Vorhofflimmern: endgültiges Aus für die antithrombotische Tripel-Therapie? 2019, 53, 81

Erratum 2019, 53, 72

Verlängerte Gerinnungszeiten bei leichtgewichtigen Patienten unter direkten oralen Antikoagulanzien 2019, 53, 60

Erhöhtes Blutungsrisiko unter häufig nicht indizierter Kombinationstherapie mit Acetylsalicylsäure und oralem Antikoagulans 2019, 53, 44

Protonenpumpenhemmer zur Prävention gastrointestinaler Blutungen unter oralen Antikoagulanzien? 2019, 53, 22

Andexanet – ein Antidot für Faktor-Xa-Antagonisten: derzeit noch keine umfassende klinische Bewertung möglich 2019, 53, 21

Neues zum Vorhofflimmern 2019, 53, 17

Rivaroxaban zur Antikoagulation nach TAVI ungeeignet 2018, 52, 93b

Leserbrief: Zur Indikation einer dualen oder dreifachen antithrombotischen Therapie 2018, 52, 72

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Fazit: In einer Post-hoc-Analyse von sehr schwer kranken Intensivpatienten ergab sich eine höhere Letalität unter Pantoprazol zur Stressulkus-Prophylaxe im Vergleich zu Plazebo sowie weniger hämodialyse- und beatmungsfreie Tage bei deutlich weniger gastrointestinalen Blutungen. Es sollte daher keinen Automatismus für Protonenpumpenhemmer bei Intensivpatienten geben…bitte Artikel abonnieren

Alle Artikel zum Schlagwort: Protonenpumpenhemmer,

Stressulkus-Prophylaxe mit Protonenpumpenhemmern bei Intensivpatienten: Nutzen, aber auch Risiken?2019, 53, 85

Protonenpumpenhemmer zur Prävention gastrointestinaler Blutungen unter oralen Antikoagulanzien?2019, 53, 22

Protonenpumpenhemmer für Patienten auf der Intensivstation mit Risiko für gastrointestinale Blutungen?2018, 52, 96

Azetylsalizylsäure und Esomeprazol zur Karzinomprophylaxe beim Barrett-Ösophagus2018, 52, 63

Die Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern ist mit erhöhter Letalität assoziiert2017, 51, 63a

Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern: erhöhtes Risiko für Demenz und chronische Niereninsuffizienz?2016, 50, 41

Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern: erhöhtes Risiko für Demenz und chronische Niereninsuffizienz?2016, 50, 41

Ursachen und Behandlung der akuten und chronischen Reisediarrhö2015, 49, 33

Langzeittherapie mit Protonenpumpen-Hemmern erhöht das Risiko für Schenkelhalsfrakturen bei älteren Frauen2012, 46, 30a

Interaktionen von Protonenpumpen-Hemmern und Clopidogrel – was tun?2009, 43, 73

Protonenpumpen-Hemmer (Omeprazol, Rabeprazol) plus Clopidogrel nach Akutem Koronarsyndrom – eine prognostisch ungünstige Kombination2009, 43, 26

Hypomagnesiämie, Hypokalziämie und Hypokaliämie infolge Langzeitmedikation mit Omeprazol2008, 42, 89

Leserbrief2008, 42, 80b

Protonenpumpenhemmer: zu häufige Verordnung und Risiken bei Dauertherapie2008, 42, 49

Protonenpumpenhemmer: zu häufige Verordnung und Risiken bei Dauertherapie2008, 42, 49

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Fazit: Die Ergebnisse dieser großen prospektiven Studie zeigen keinen Nutzen der weitverbreiteten „Stress-Ulkus-Prophylaxe“ mit Protonenpumpenhemmern bei Patienten auf Intensivstationen. Dieses generelle Vorgehen ist „off label“ und sollte kritisch überprüft werden. bitte Artikel Abonnieren==>>

Alle Artikel zum Schlagwort: Blutungen,

Protonenpumpenhemmer für Patienten auf der Intensivstation mit Risiko für gastrointestinale Blutungen? 2018, 52, 96
Antidot Idarucizumab bei Blutungen unter Dabigatran: kein „Ausschalter“ 2017, 51, 92
Hohes Blutungsrisiko unter ASS bei alten Patienten 2017, 51, 54
Die Hersteller der neuen Antikoagulanzien warnen vor Blutungen und unsachgemäßem Gebrauch 2013, 47, 80DB01
Dabigatran zur Antikoagulation bei mechanischen Herzklappen ungeeignet 2013, 47, 74
Transfusionsstrategien bei oberen gastrointestinalen Blutungen 2013, 47, 21a
Dabigatran kontraindiziert bei mechanischem Herzklappen-Ersatz 2013, 47, 13a
Vorapaxar, ein weiterer Thrombozytenaggregationshemmer 2012, 46, 35
Eptacog alfa: Konsensus-Empfehlungen zum Off-Label-Einsatz 2006, 40, 21b
Neuerkannte Nebenwirkungen von Neuro- und Psychopharmaka 2000, 34, 39a

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Antidot Idarucizumab bei Blutungen unter Dabigatran: kein „Ausschalter“

Fazit: Die Letalität bei Patienten, die unter oralen Antikoagulanzien kritisch bluten, ist hoch (bis zu 50% ohne Gegenmaßnahmen). Bei Blutungen unter Dabigatran normalisiert das Antidot Idarucizumab zwar rasch die Gerinnungswerte. Die Blutung steht aber oft erst nach Stunden. Einen On/Off-Mechanismus bei Blutungen, wie von der Werbung suggeriert, bietet Idarucizumab also nicht. Entsprechend ist das klinische Ergebnis bei Patienten, die unter diesem NOAK bluten, wahrscheinlich auch nicht wesentlich besser als bei Patienten, die unter Vitamin-K-Antagonisten bluten und mit Plasmaprodukten antagonisiert werden. Sehr unbefriedigend ist die Tatsache, dass es für die drei anderen zugelassenen NOAK (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) noch immer kein Antidot gibt. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Alle Artikel zum Schlagwort: Idarucizumab,

Antidot Idarucizumab bei Blutungen unter Dabigatran: kein „Ausschalter“ 2017, 51, 92
Antidote gegen die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) 2016, 50, 12

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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AMB 2017, 51, 54 

Hohes Blutungsrisiko unter ASS bei alten Patienten

Fazit: Eine britische, bevölkerungsbasierte Studie kommt zum Schluss, dass Patienten > 75 Jahre, die ASS zur Sekundärprävention einnehmen, ein unerwartet hohes Risiko für gastrointestinale Blutungen haben. Die Indikation zur Dauertherapie und die daraus resultierenden Risiken sollten daher bei Patienten in dieser Altersgruppe regelmäßig überprüft werden. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Alle Artikel zum Schlagwort: Azetylsalizylsäure

Hohes Blutungsrisiko unter ASS bei alten Patienten 2017, 51, 54

Koronarinterventionen bei Patienten mit Vorhofflimmern: Die Tripel-Therapie mit Antikoagulanzien im Wandel 2017, 51, 17

Ticagrelor versus ASS bei akutem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke 2016, 50, 42

Duale Hemmung der Thrombozytenaggregation nach Myokardinfarkt – auf Dauer? 2015, 49, 84

Hohe Dosen Ibuprofen erhöhen kardiovaskuläre Risiken 2015, 49, 40

Leserbrief: Vorhofflimmern: ASS ist keine Alternative zu oralen Antikoagulanzien bei hochbetagten Menschen mit Sturzgefahr 2015, 49, 23

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Neues zu Dauer und Intensität der dualen Plättchenhemmung nach Implantation koronarer Stents 2014, 48, 61b

Perioperative Prophylaxe ischämischer Komplikationen mit Clonidin und ASS bei nicht-kardialen Operationen 2014, 48, 45

Die Therapie der Perikarditis 2013, 47, 81

Zweifache oder dreifache Gerinnungshemmung bei Vorhofflimmern und akutem Herzinfarkt oder Anlage eines koronaren Stents? 2013, 47, 60

Clopidogrel kombiniert mit ASS bei transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder leichtem Schlaganfall 2013, 47, 57

Clopidogrel kombiniert mit ASS bei transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder leichtem Schlaganfall 2013, 47, 57

Gerinnungshemmung nach Anlage eines koronaren Stents bei bestehender oraler Antikoagulation: ASS danach überflüssig? 2013, 47, 36

Zum Blutungsrisiko unter Azetylsalizylsäure 2012, 46, 52b

Azetylsalizylsäure (ASS) zur Rezidivprophylaxe nach tiefer Beinvenenthrombose 2012, 46, 43b

Azetylsalizylsäure (ASS) – das neue alte Allheilmittel? 2012, 46, 36

Antithrombotische Dreifachtherapie bei kardiovaskulären Risikopatienten 2012, 46, 17

Patienten mit hohem Risiko für Kolonkarzinom – Prophylaxe mit Azetylsalizylsäure 2011, 45, 92b

Nochmal: Monitoring der Thrombozytenhemmung nach akutem Koronarsyndrom? 2011, 45, 84

Duale Plättchenhemmung: ist die Zeit reif für ein Therapiemonitoring? 2011, 45, 33

Verlängert ASS das Überleben nach der Diagnose Kolonkarzinom? 2010, 44, 94a

Langzeiteffekte von Azetylsalizylsäure (ASS) auf die Inzidenz des Kolonkarzinoms und die Letalität durch Kolonkarzinome 2010, 44, 93

Wiederholte Fehlgeburten unklarer Genese: Wirksamkeit einer Antikoagulation nicht belegt 2010, 44, 75

Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie 2010, 44, 73

Perioperatives Arzneimittelmanagement: Hemmung der Thrombozytenfunktion bei kardiovaskulären Krankheiten 2010, 44, 17

Blutungen aus peptischen Ulzera bei Patienten mit kardio- oder zerebrovaskulären Krankheiten. ASS weiter einnehmen oder pausieren? 2010, 44, 11

Leserbrief 2009, 43, 64

Noch einmal: Azetylsalizylsäure plus Dipyridamol (ASS/DIP) – kein Mittel der ersten Wahl 2009, 43, 55

Noch einmal: Azetylsalizylsäure plus Dipyridamol (ASS/DIP) – kein Mittel der ersten Wahl 2009, 43, 55

Orale Antikoagulanzien, ASS oder Clopidogrel zur Thromboembolieprophylaxe bei chronischer Herzinsuffizienz und Sinusrhythmus? 2009, 43, 50

a class=“link1″ href=“https://www.der-arzneimittelbrief.de/de/Artikel.aspx?J=2009&S=50″ target=“_self“>Orale Antikoagulanzien, ASS oder Clopidogrel zur Thromboembolieprophylaxe bei chronischer Herzinsuffizienz und Sinusrhythmus? 2009, 43, 50

Erwünschte und unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei Frauen und Männern unterschiedlich 2009, 43, 41

Azetylsalizylsäure plus Dipyridamol – kein Mittel der ersten Wahl 2008, 42, 93

Azetylsalizylsäure plus Dipyridamol – kein Mittel der ersten Wahl 2008, 42, 93

Auch bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit ist ASS plus Antikoagulation nicht wirksamer als ASS-Monotherapie 2007, 41, 61b

Beschichtete koronare Stents: Wie gefährlich ist eine Clopidogrel-Pause oder die Kombination mit oralen Antikoagulanzien? Empfehlungen aus Österreich 2007, 41, 25

Clopidogrel plus ASS oder Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern 2006, 40, 60

Clopidogrel plus ASS im Vergleich mit ASS-Monotherapie zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse. Die CHARISMA-Studie 2006, 40, 26

Leserbrief: Azetylsalizylsäure (ASS)-Resistenz und „ASS-Non-Responder” 2006, 40, 16

COX-2-Hemmer hinsichtlich Magengeschwüren/-blutungen nicht sicherer als unselektive nichtsteroidale Antiphlogistika 2006, 40, 15

Primärprävention von Myokardinfarkt und Schlaganfall mit niedrig dosierter Azetylsalizylsäure: Andere Ergebnisse bei Frauen als bei Männern 2005, 39, 36

Unter Azetylsalizylsäure plus Esomeprazol sind Rezidiv-Magenblutungen seltener als unter Clopidogrel 2005, 39, 21a

Kombination von Clopidogrel plus ASS zur Sekundärprophylaxe von Schlaganfällen wegen erhöhter Blutungsgefahr nicht ratsam 2004, 38, 68b

class=“link1″ href=“https://www.der-arzneimittelbrief.de/de/Artikel.aspx?J=2004&S=47a“ target=“_self“>Das BfArM gibt bekannt: 2004, 38, 47a

Wirksamkeit und Sicherheit niedrigdosierter Azetylsalizylsäure bei Polycythaemia vera 2004, 38, 38

Analgetika und Antiphlogistika in der Schwangerschaft 2004, 38, 25

Ximelagatran und Azetylsalizylsäure zur Sekundärprophylaxe nach akutem Myokardinfarkt: Die ESTEEM-Studie 2003, 37, 76a

Hyperlipidämie behindert Hemmung der Plättchenaggregation durch Azetylsalizylsäure 2003, 37, 38a

Irreführende Werbung in der Zweiten und Dritten Welt 2002, 36, 88a

„Aspirin-Resistenz“ 2002, 36, 62a

Die Kombination von Azetylsalizylsäure und Antikoagulanzien nach Myokardinfarkt ist ohne zusätzlichen Nutzen. Die CHAMP-Studie 2002, 36, 29a

Leserbrief: Phenprocumon oder Azetylsalizylsäure oder beides? 2001, 35, 96

Leserbrief: Phenprocumon oder Azetylsalizylsäure oder beides? 2001, 35, 96

Leserbrief: Phenprocumon oder Azetylsalizylsäure oder beides? 2001, 35, 96

Leserbrief: Phenprocumon oder Azetylsalizylsäure oder beides? 2001, 35, 96

Azetylsalizylsäure oder orale Antikoagulanzien nach nicht-kardioembolischem Schlaganfall 2001, 35, 93

Niedrig dosierte Azetylsalizylsäure und Vitamin E zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse 2001, 35, 22a

Azetylsalizylsäure und Magenblutungen 2001, 35, 08a

Klinisch wichtige pharmakologische Interaktionen antimikrobieller Substanzen 2000, 34, 81

Leserbrief: Nochmals: Absetzen von Azetylsalizylsäure vor Operationen 2000, 34, 71b

Nochmals: Clopidogrel oder Ticlopidin nach Stent-Implantation? Die CLASSICS-Studie 2000, 34, 67b

Leserbrief: Absetzen von Azetylsalizylsäure vor Operationen? 2000, 34, 56

Leserbrief: Ticlopidin oder Clopidogrel bei Implantation koronarer Stents? 2000, 34, 32a

Wichtige unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen in der Kardiologie 2000, 34, 17

Vergleich von Azetylsalizylsäure mit Kumarinderivaten zur Prävention arterieller Thromboembolien bei älteren Menschen mit Vorhofflimmern 1999, 33, 93a

Intrakoronare Stents. Welche Prophylaxe gegen Restenosierung und Verschluß? 1999, 33, 11

Leserbrief: European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2) 1999, 33, 08c

Leserbrief: Ergänzungen zur Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Trapidil 1998, 32, 88b

Neues zur Sekundärprophylaxe des ischämischen Insultes 1998, 32, 84

Auch Paracetamol, nicht nur Azetylsalizylsäure, verstärkt den antikoagulatorischen Effekt von Coumarinen 1998, 32, 60b

Trapidil 1998, 32, 59

Leserbrief: Nephrotoxizität von Azetylsalizylsäure (ASS) 1998, 32, 24b

Nochmals: Gleichzeitige Gabe von Diclofenac und Azetylsalizylsäure (ASS) 1998, 32, 14c

Der „International Stroke Trial“: Leichter Überlebensvorteil durch Azetylsalizylsäure, aber nicht durch Heparin beim akuten ischämischen Insult 1998, 32, 04

Der Serotonin-2-Rezeptor-Blocker Ketanserin scheint Präeklampsie und perinatalen Fruchttod zu verhindern 1997, 31, 93a

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln 1997, 31, 89

Leserbrief: Gleichzeitige Gabe von Azetylsalizylsäure und nichtsteroidalen Antiphlogistika 1997, 31, 88c

Leserbrief: Gleichzeitige Gabe von Azetylsalizylsäure und nichtsteroidalen Antiphlogistika 1997, 31, 88c

Lipidsenker verbessern die Prognose nach ACVB-Operation 1997, 31, 68b

Leserbrief: Sekundärprophylaxe des ischämischen zerebralen Insults mit Ticlopidin? 1997, 31, 56b

Erfolgreiche Prävention wiederholter Aborte mit Azetylsalizylsäure und Heparin bei Frauen mit Antiphospholipid-Antikörpern 1997, 31, 31c

Clopidogrel versus Azetylsalizylsäure in der Sekundärprophylaxe ischämischer Ereignisse 1997, 31, 13a

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Zum Blutungsrisiko unter Azetylsalizylsäure

Azetylsalizylsäure (ASS) scheint zu einer Wunderpille geworden zu sein. Nicht nur für die Prophylaxe verschiedener kardiovaskulärer Ereignisse, sondern auch für das Kolonkarzinom (1, 2) und andere Malignome (3) wurde die prophylaktische Wirksamkeit bei Dauereinnahme in niedriger Dosis beschrieben. Dabei wird manchmal nicht bedacht, dass ASS nicht harmlos ist. Im Vergleich zu Plazebo ist sie mit einem zwar geringen, aber deutlich höheren Blutungsrisiko verbunden. Daher wird die Indikation im Bereich der Primärprävention kontrovers beurteilt (4, 5), auch in Leitlinien: Amerikanische Fachgesellschaften (American Diabetes Association, American Heart Association, American College of Cardiology) empfehlen eine Primärprävention mit niedrig dosierter ASS für Diabetiker mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko (10-Jahres-Risiko vaskulärer Ereignisse > 10%) und ohne Blutungsrisiko (Blutungsanamnese, Ulkusanamnese, NSAID, orale Antikoagulation). Die (aktuelleren) Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie empfehlen hingegen auch für Diabetiker keine ASS-Primärprophylaxe.

Eine aktuell im JAMA publizierte italienische bevölkerungsbasierte Kohortenstudie nahm sich vor, das Blutungsrisiko unter niedrig dosierter Dauergabe von ASS bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern zu untersuchen (6). Es wurden administrative Daten (Krankenhaus-Entlassungen, Verschreibungs-Datenbanken, Bürgerverzeichnisse von 12 lokalen Gesundheitsbehörden in Apulien) von Personen untersucht, die in sechs Jahren (2003-2008) erstmals niedrig dosiert ASS (≤ 300 mg/d) erhalten hatten. Aus einer ersten Kohorte von 241.844 Personen wurden mittels „1:1-Propensity-Score-Matching” 186.425 ausgewählt und mit einer gleichen Zahl von Personen ohne ASS-Einnahme verglichen. Eine mediane Nachbeobachtungszeit von 5,7 Jahren summierte sich zu 1,6 Millionen analysierten Personenjahren. Insgesamt wurden 6.907 Erstepisoden schwerer Blutungen (Hospitalisierung erforderlich) erfasst, davon 4.487 gastrointestinale und 2.464 intrakranielle Blutungen. Für Personen unter ASS lag die Gesamt-Blutungsrate bei 5,58/1000 Personenjahre (95%-Konfidenzintervall = CI: 5,39-5,77), für Personen ohne ASS-Einnahme bei 3,6/1000 Personenjahre (CI: 3,48-3,72). Die Raten von Gesamtblutungen sowie gastrointestinalen und intrakraniellen Blutungen unter ASS waren alle im selben Ausmaß erhöht (Inzidenzverhältnis 1,55; 1,55 bzw. 1,54).

Diabetiker hatten per se ein signifikant höheres Blutungsrisiko als Nicht-Diabetiker (Inzidenzverhältnis: 1,36). Trotz dieser höheren Blutungsrate steigerte ASS aber die Blutungsrate bei Diabetikern nicht zusätzlich: 5,35/1000 Personenjahre (CI: 4,97-5,76) ohne ASS-Einnahme vs. 5,83/1000 Personenjahre unter ASS (CI: 5,36-6,33). Der erwünschte Effekt von ASS scheint bei Diabetikern ebenfalls moderat zu sein. In einer älteren Metaanalyse derselben Autorengruppe ergab sich durch ASS in der Primärprävention bei Diabetikern nur eine nicht-signifikante Reduktion des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts (relative Risikoreduktion 10%; absolute Risikoreduktion 1,2%; 8). Die Autoren interpretieren den Befund, dass bei Diabetikern sowohl die erwünschten als auch die unerwünschten ASS-Wirkungen schwächer sind, als Hinweis auf eine geringere Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Diabetikern, möglicherweise die Folge eines höheren Thrombozytenumsatzes.

Als weitere Faktoren, die mit einem höheren Blutungsrisiko assoziiert waren, identifizierten die Autoren in der aktuellen Studie:

·         Hospitalisierung wegen kardiovaskulärer Probleme in der Vorgeschichte (Inzidenzverhältnis 1,29),

·         Hospitalisierung wegen gastrointestinaler Probleme in der Vorgeschichte (Inzidenzverhältnis 2,87),

·         Einnahme anderer Thrombozytenaggregationshemmer (Inzidenzverhältnis 1,42),

·         Einnahme oraler Antikoagulanzien (Inzidenzverhältnis 1,31),

·         Hypertonie (Inzidenzverhältnis 1,14),

·         männliches Geschlecht und Alter (Inzidenzverhältnis 1,69).

Hier zeigt sich das von anderen Gerinnungshemmern bekannte Problem der Überlappung kardiovaskulärer und blutungsrelevanter Risikofaktoren, d.h. je höher das kardiovaskuläre Risiko eines Patienten, desto höher ist auch sein Blutungsrisiko einzuschätzen – insbesondere in unselektierten Patientenpopulationen. Die Einnahme von Statinen oder Protonenpumpeninhibitoren war hingegen mit einem niedrigeren Blutungsrisiko assoziiert (Inzidenzverhältnis 0,67 bzw. 0,84).

Als weiteres Resultat der Studie stellte sich heraus, dass die Gesamtrate ASS-assoziierter Blutungen etwa fünfmal höher war, als aus Daten randomisierter Studien (vgl. 7) zu erwarten gewesen wäre. Auch das Blutungsrisiko ohne ASS-Einnahme war viel höher als zuvor angenommen. Die Autoren interpretieren dies als möglichen Hinweis darauf, dass in einer unselektierten „Real-World”-Population andere Grundvoraussetzungen und Risiken vorherrschen als in den hochselektierten Populationen randomisierter Studien. Gleichzeitig liegt in der bevölkerungbasierten Methodik der Studie aber auch eine Einschränkung, nämlich dass weitere mögliche Einflussgrößen auf die Blutungsraten nicht erfasst sind, z.B. Adipositas, Nikotin- und Alkoholabusus sowie Over-the-counter NSAID oder ASS. Es konnte auch nicht zwischen Primär- und Sekundärprävention unterschieden werden, da lediglich hospitalisierungspflichtige ASS-assoziierte Blutungen erfasst wurden. Auch muss bedacht werden, dass die Reduktion der Kohorte von 241.844 Personen auf 186.425 mittels „Propensity-Score-Matching” durchaus eine (andere) Art der Selektion ist und somit keineswegs von einer völlig „unselektierten” Population gesprochen werden kann.

Fazit: Eine große bevölkerungsbasierte Kohortenstudie zeigt, dass unter Dauereinnahme niedrig dosierter ASS ein wesentlich höheres gastrointestinales und intrakranielles Blutungsrisiko bestehen dürfte, als Daten aus randomisierten Studien ergeben haben. Damit wird die derzeitige Einschätzung der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie gestützt, dass das Risiko-Nutzen-Verhältnis gegen ASS in der Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse spricht. Ob Subgruppen ein günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis haben, ist nicht klar. So hatten Diabetiker in dieser Studie per se ein erhöhtes Blutungsrisiko, das unter niedrig dosierter ASS nur sehr geringfügig weiter anstieg. Dagegen ist niedrig dosierte ASS ein Grundpfeiler der sekundären Prävention.

Literatur

1. AMB 2011, 45, 92b.
2. AMB 2010, 44, 94a.
3. AMB 2012, 46, 36.
4. AMB 2005, 39, 36.
5. AMB 2001, 35, 22a.
6. De Berardis,G., et al.: JAMA 2012, 307, 2286.
7. Baigent, C., et al.(ATT = AntiThrombotic Trialists’ collaboration): Lancet 2009,373, 1849.
8. De Berardis,G., et al.: BMJ 2009, 339, b4531. Erratum: BMJ 2010, 340, c374.

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Acetylsalicylsäure, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Azetylsalizylsäure, Blutungen, Blutungsrisiko, Diabetes mellitus, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Schlaganfall,

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Transfusionsstrategien bei oberen gastrointestinalen Blutungen

Akute obere gastrointestinale Blutungen sind ein häufiges Problem in den Notaufnahmen der westlichen Welt. In den USA rechnet man pro Jahr mit 450.000 Krankenhauseinweisungen wegen dieser Diagnose (1). Solche Blutungen sind ein häufiger Grund für die Transfusion von Erythrozyten. In England bekommen 43% dieser Patienten Bluttransfusionen (2). In Deutschland dürfte der Anteil deutlich höher liegen. Die Empfehlungen, ab welchem Hb-Wert transfundiert werden sollte, wurden immer wieder geändert. Bis Anfang 2000 war der Grenzwert 10 g/dl (3). Neuere Studien führten zu einer restriktiven Transfusionsindikation: Hb-Wert < 7 g/dl (4, 5). Metaanalysen zur 30-Tage-Überlebenszeit ergaben jedoch keinen Unterschied zwischen restriktiver Infusion von Erythrozytenkonserven (Hb < 7 g/dl) oder schon bei höheren Hb-Werten (6, 7). Allerdings hatten in diesen Studien nur 0-1% Patienten akute obere gastrointestinale Blutungen (6, 7). Für diese wichtige Gruppe fehlte bisher eine solide Grundlage als Entscheidungshilfe. Jetzt wurde eine Studie zu dieser klinischen Frage vorgelegt (8).

In diese Studie wurden 921 Patienten (Alter > 18 Jahre; mittleres Alter ca. 65 Jahre) mit starker oberer gastrointestinaler Blutung eingeschlossen, die sich in der Notaufnahme eines spanischen Krankenhauses mit Bluterbrechen, Meläna oder beidem vorstellten (Juni 2003 bis Dezember 2009). 461 Patienten wurden in eine Gruppe mit restriktiver Strategie (Erythrozytenkonserven erst bei einem Hb-Wert < 7 g/dl) und 460 in eine Gruppe mit liberaler Strategie (Erythrozytenkonserven schon bei einem Hb-Wert < 9 g/dl) randomisiert. Im weiteren Verlauf wurden Ziel-Hb-Werte von 7-9 g/dl in der restriktiven und von 9-11 g/dl in der liberalen Gruppe angestrebt. Alle Patienten wurden innerhalb von sechs Stunden nach Krankenhausaufnahme gastroskopiert und nach üblichen Standards behandelt. Die Ursachen für die oberen gastrointestinalen Blutungen entsprachen der Situation in westlichen Notaufnahmen. So waren Blutungen aus peptischen Ulzerationen in beiden Gruppen am häufigsten (51% in der restriktiven vs. 47% in der liberalen Gruppe), gefolgt von Varizenblutungen (23% vs. 24%). Es gab einige Ausschlusskriterien. So wurden z.B. Patienten mit einem Akuten Koronarsyndrom, transienter ischämischer Attacke oder mit massiver Blutung und hämorrhagischem Schock ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt dieser Studie war Tod in den ersten 45 Tagen. Sekundäre Endpunkte waren Rezidivblutungen und Krankenhauskomplikationen, wie z.B. Transfusionszwischenfälle, Lungenödem, Infektionen, Nierenversagen.

Insgesamt bekamen 225 Patienten in der restriktiven (51%) und 65 in der liberalen Gruppe (15%) gar keine Bluttransfusionen (p > 0,001). Die Letalität war nach 45 Tagen in der restriktiven Gruppe signifikant niedriger: 23 Patienten (5%) vs. 41 Patienten (9%; p = 0,02). Rezidivblutungen traten bei 10% der Patienten in der restriktiven und bei 16% in der weniger restriktiven Gruppe auf (p = 0,001). Zu Krankenhauskomplikationen (im wesentlichen Transfusionszwischenfälle und Lungenödem) kam es bei 40% der Patienten in der restriktiven und bei 48% in der weniger restriktiven Gruppe (p = 0,02).

Diese Ergebnisse sind wichtig und sollten bei den Empfehlungen der Fachgesellschaften berücksichtigt werden. Eine Ausnahme von diesem restriktiveren Vorgehen könnten Patienten mit koronarer Herzkrankheit und solche mit massivem Blutverlust und hypovolämischen Schock sein. Subgruppenanalysen von zwei großen Studien haben allerdings kein erhöhtes Risiko bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und restriktiver Transfusionsstrategie bei einem Hb-Grenzwert von 7 g/dl bzw. 8 g/dl gegenüber einer liberalen Transfusionsstrategie ergeben (4, 5).

Fazit: Patienten mit oberer gastrointestinaler Blutung hatten in dieser Studie keine Nachteile, wenn Erythrozytenkonserven erst bei einem Abfall des Hb-Werts auf < 7 g/dl transfundiert wurden, verglichen mit solchen, die bereits bei einem Hb-Wert von < 9 g/dl transfundiert wurden. Die liberale Transfusionsindikation war sogar mit einer höheren Letalität und häufigeren Krankenhauskomplikationen assoziiert.

Literatur

1. Laine, L., et al.: Am. J.Gastroenterol. 2012, 107,1190.
2. Hearnshaw, S.A., et al.: Gut 2011, 60, 1327.
3. British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee. Non-variceal upper gastrointestinalhaemorrhage guidelines. Gut 2002, 51 Suppl. IV, iv1.
4. Hébert, P.C., et al: N. Engl.J. Med. 1999, 340, 409. Erratum: N. Engl. J. Med. 1999, 340,1056.
5. Carson, J.L., et al. (FOCUS = FunctionalOutcomes in Cardiovascular patients Undergoing Surgicalhip fracture repair): N. Engl. J. Med.2011, 365, 2453.
6. Carson, J.L., et al.: CochraneDatabase Syst. Rev. 2012, 4, CD002042. 
7. Carson, J.L., et al.: Ann. Intern. Med. 2012, 157, 49.
8. Villanueva, C., et al.: N.Engl. J. Med. 2013, 368, 11.

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Anämie, Bluttransfusionen, Blutungen, Transfusionen,

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Dabigatran kontraindiziert bei mechanischem Herzklappen-Ersatz

Über die zugelassenen Indikationen, die zu beachtenden Besonderheiten und über Probleme bei Anwendung der neuen oralen Antikoagulanzien (NOA) haben wir mehrfach ausführlich berichtet: Dabigatran (Pradaxa^®; 1), Apixaban (Eliquis^®; 2) und Rivaroxaban (Xarelto^®; 3). Nach Dabigatran und Rivaroxaban ist seit November 2012 auch Apixaban zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien bei Patienten mit nicht-valvulärem chronischem Vorhofflimmern (VHF) und einem oder mehreren Risikofaktor(en) zugelassen: vorausgegangene zerebrale Ischämie, Herzinsuffizienz, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie. Alle drei Wirkstoffe haben in Europa zudem Indikationen im Bereich der Prophylaxe bzw. Behandlung tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien.

Für eine wesentliche Indikation zur Antikoagulation sind diese neuen Substanzen allerdings nicht zugelassen, nämlich zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien nach mechanischem Herzklappen-Ersatz. Daten dazu gab es bisher allenfalls aus In-vitro-Untersuchungen (4). Man kann jedoch davon ausgehen, dass ein beträchtlicher Anteil dieser Patientengruppe Off-label bereits mit NOA behandelt wird (5) – mit unkalkulierbaren Risiken. Bereits im September 2012 hatten kanadische Ärzte über zwei Patienten mit Klappenthrombosen nach mechanischem Klappenersatz unter Off-label-Anwendung von Dabigatran berichtet (6).

Im Dezember 2012 wurde nun vom Dabigatran-Hersteller Boehringer Ingelheim die RE-ALIGN-Studie (7) vorzeitig abgebrochen. Die im Dezember 2011 begonnene Phase-II-Studie untersuchte in einer 2:1-Randomisierung Dabigatran versus einer oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien nach mechanischem Herzklappenersatz (Dabigatran-Dosierung initial nach Nierenfunktion, dann abhängig vom Talspiegel 150 mg oder 220 mg oder 300 mg zweimal täglich; VKA INR-gesteuert nach lokal üblichem Schema). Die Studie war als 12-wöchiger Open-label-Vergleich mit zwei Armen angelegt (Randomisierung während des stationären Aufenhalts nach mechanischem Aortenklappen- oder Mitralklappen-Ersatz oder beidem bzw. Randomisierung innerhalb von drei Monaten postoperativ nach mechanischem Mitralklappen-Ersatz). Geplant waren der Einschluss von insgesamt 400 Patienten im Alter von 18-75 Jahren, davon 270 in der Dabigatran-Gruppe, und eine Nachbeobachtung bis 2018. Bisher ist nur das Studiendesign publiziert (7). Der Studienabbruch erfolgte, da es unter Dabigatran zu einer höheren Inzidenz von Schlaganfällen, Myokardinfarkten und Klappenthrombosen als unter VKA sowie auch zu vermehrten postoperativen Blutungskomplikationen gekommen war (8). Genaue Daten dazu wurden bisher nicht veröffentlicht.

In der Folge warnten Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), Dabigatran nicht zur arteriellen Thromboembolieprophylaxe nach mechanischem Herzklappen-Ersatz anzuwenden, und die FDA verfügte eine entsprechend lautende Kontraindikation (9). Für die anderen NOA Apixaban und Rivaroxaban liegen diesbezügliche Daten und damit explizite Kontraindikationen (noch) nicht vor. Eine Off-label-Anwendung in dieser Indikation erscheint aber in Anbetracht dieser Entwicklung nicht vertretbar.

Fazit: Nach einem vorzeitigen Studienabbruch wurde für Dabigatran eine Kontraindikation bei Patienten mit mechanischem Klappenersatz ausgesprochen. Wir und die AKdÄ (10) raten generell davon ab, die neuen oralen Antikoagulanzien außerhalb der zugelassenen Indikationen (s.o.) einzusetzen. Kontraindikationen sollten streng beachtet werden (11).

Literatur

1. AMB 2008, 42,09 . AMB 2009, 43, 96b . AMB 2010,44, 06b . AMB 2011, 45, 07a . AMB 2012, 46, 17 . AMB 2011, 45, 88.
2. AMB 2008, 42,09 . AMB 2011, 45, 73  und 92a . AMB 2012, 46, 55.
3. AMB 2008, 42,09  und 76 . AMB 2010,44, 01 . AMB 2011, 45, 73 . AMB2012, 46, 17.
4. Kaeberich,A., et al.: J. Thromb. Thrombolysis. 2011, 32, 417.
5. Kirley, K., et al.: Circ. Cardiovasc.Qual. Outcomes 2012, 5, 615.
6. Price, J., etal.: J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60, 1710.
7. Van de Werf, F., et al. (RE-ALIGN = Randomized,phase II study to Evaluate the sAfety and pharmacokinetics of oraLdabIGatran etexilate in patients after heart valve replacemeNt):Am. Heart J. 2012, 163, 931.
8. http://www.theheart.org/article/1490513.do
9. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm332912.htm
10. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/LF/index.html
11. Rote-Hand-Brief vom 7.1.2013:

Schlagworte zum Artikel:

Antikoagulanzien, Apoplektischer Insult, Blutungen, Dabigatran, Embolie, Herzinfarkt, Herzklappenerkrankungen, Herzklappenersatz, Herzklappenfehler, Hirninfarkt, Myokardinfarkt, Nebenwirkungen, Neue orale Antikoagulanzien, NOAK, RE-ALIGN-Studie, Schlaganfall, Thromboseprophylaxe, UAW, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen,

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Vorapaxar wurde in einer großen internationalen, randomisierten Studie getestet. Sie sollte die Wirksamkeit der neuen Substanz in der sekundären Prävention nach kardiovaskulären Ereignissen nachweisen und wurde vom Hersteller Merck gesponsert (1). Vorapaxar blockiert den Protease-aktivierten Rezeptor (PAR) auf den Thrombozyten. Über diesen Rezeptor aktiviert Thrombin sehr stark die Thrombozytenaggregation. Der kombinierte primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod. Die Verum-Gruppe erhielt 2,5 mg/d Vorapaxar zusätzlich zu den in den jeweiligen Zentren üblichen Thrombozytenaggregationshemmern (ASS und/oder Thienopyridine und/oder Dipyridamol). Diese Gruppe diente als „Plazebo” (Vergleich).

Ergebnisse: Eingeschlossen wurden 26.449 Patienten. Die Charakteristika der Patienten in beiden Gruppen waren nicht unterschiedlich: Alter 61 Jahre, 76% Männer; Indexerkrankung Herzinfarkt (67%), Schlaganfall (18%), periphere arterielle Gefäßkrankheit (15%). Auch Diabetes, Hypertonie, Rauchgewohnheiten und Vorerkrankungen waren gleich verteilt. In Tab. 1 werden die kardiovaskulären Ereignisse und die signifikanten Blutungen im Mittel 30 Monate nach dem Einschluss der Patienten in die Studie gegenübergestellt.

Bei der sekundären Prävention nach kardiovaskulären Ereignissen reduziert Vorapaxar (2,5 mg/d) zusätzlich zur üblichen Thrombozytenaggregation zwar signifikant die Häufigkeit wichtiger kombinierter Endpunkte. Aber absolut gesehen sind diese Differenzen minimal, nämlich nur etwa 1% pro drei Jahre. Werden sehr viele Probanden untersucht – wie in dieser Studie – sind auch geringe Differenzen oft statistisch signifikant, aber häufig für den Patienten nicht relevant. Dennoch wird diese statistische Signifikanz in der Werbung häufig – aber unberechtigt – als unumstößlicher Beweis für die klinische Überlegenheit angeführt. In dieser Studie ergab sich eine solche „Überlegenheit” sogar nur bei den kombinierten Endpunkten und bei Myokardinfarkt. Kombinierte Endpunkte werden naturgemäß häufiger erreicht als ihre einzelnen Komponenten (z.B. Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod, Gesamtletalität). Mit der größeren Zahl der Ereignisse, die hier allein durch Addition bzw. Kombination von Endpunkten zustande kommt, ist auch statistische Signifikanz von Gruppenunterschieden leichter zu erreichen. Durch geschickte Wahl der Endpunkte und deren Kombination kann also Signifikanz produziert werden. Das geschieht in Studien, die von Herstellern gesponsert werden, nicht selten.

Der absolut geringen Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse in der Vorapaxar-Gruppe stehen häufigere Blutungskomplikationen gegenüber (s. Tab. 1).

Fazit: Ein für Patienten relevanter therapeutischer Zusatznutzen von Vorapaxar, einem neuen Thrombozytenaggregationshemmer, als „On-top-Therapie” in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen hat sich in dieser Studie nicht gezeigt. Klinisch relevante Blutungskomplikationen waren bei dieser Zusatzmedikation sogar signifikant häufiger. Selten werden solche Studien mit „negativen” Ergebnissen abgeschlossen und veröffentlicht. Man kann gespannt sein, ob Vorapaxar trotzdem als Arzneimittel auf den Markt kommt und wie sich in diesem Fall der Umsatz entwickelt. Immerhin hat es ein neues Wirkprinzip.

Literatur

1. Morrow, D.A., et al.(TRA 2P-TIMI 50 = Thrombin-Receptor Antagonist insecondary Prevention of atherothrombotic ischemic events-TIMI 50): N.Engl. J. Med. 2012, 366, 1404.

Schlagworte zum Artikel:

Apoplektischer Insult, Blutungen, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Thrombozytenaggregationshemmer, TRA 2P-TIMI-50-Studie, Vorapaxar,

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