Im Oktober ist der Arzneiverordnungs-Report 2004 erschienen (1), der den Arzneimittelmarkt und das Verordnungsverhalten der Vertragsärzte der gesetzlichen Krankenversicherungen im Jahr 2003 zeigt und analysiert. Mit 749 Mio. Verordnungen wurde ein Arzneimittelumsatz von 24,1 Mrd. EUR erzeugt. Das ist erneut ein Anstieg gegenüber dem Vorjahr von etwa 6%, obwohl mehr Generika verordnet wurden und umstrittene Arzneimittel eine immer geringere Rolle spielen. Der Zuwachs kommt durch ein Umsatzplus von 14,2% bei den Spezialpräparaten und von etwa 20% bei den Analogpräparaten zu Stande. Spezialpräparate sind meist teuer und werden für besondere Therapieverfahren zunächst in Kliniken eingesetzt und von dort in die Ambulanz empfohlen (Transplantationsmedizin, Onkologie, AIDS-Therapie, Reproduktionsmedizin). Analogpräparate sind patentfähige Molekülvarianten meist ohne zusätzlichen Nutzen, die am Ende des Patentschutzes der Muttersubstanz auf den Markt gebracht werden. Im Folgenden wollen wir kurz die Arzneimittel vorstellen bzw. ins Gedächtnis rufen, die 2003 neu auf den Markt gekommen sind und werden sehen, dass es sich dabei meist um Spezial- oder Analogpräparate handelt.

Neue Medikamente 2003 (Tab. 1): Adalimumab (Humira^®) ist ein neuartiger Antagonist des Tumor-Nekrose-Faktors alpha (TNF), der dem humanen Immunglobulin (IgG1) völlig entspricht und der in speziellen Situationen zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis zugelassen ist. Er hat eine im Vergleich zu Etanercept (Enbrel^®) und Infliximab (Remicade^®) deutlich verlängerte Halbwertszeit von 15-19 Tagen und muss daher nur alle 14 Tage injiziert werden. Trotzdem sind die Tagestherapiekosten höher als bei den beiden Vergleichssubstanzen. Einen Wirksamkeitsunterschied scheint es nicht zu geben. Die Substanzen sind aber nicht vergleichend getestet worden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind bei allen: Aktivierung von Tuberkulose, Sepsis, Lymphome. Deswegen gilt für die ganze Gruppe der TNF-Antagonisten, was wir schon für Etanercept gesagt haben (2): Sie sollten als Basistherapeutikum nur bei unzureichender Wirkung von Methotrexat eingesetzt werden und nur im Rahmen von prospektiven Studien oder Registern.

Adefovirdipivoxil (Hepsera^®) steht seit 2003 als drittes Medikament neben Interferon alfa und Lamivudin (Epivir^®, Zeffix^®; 3) zur Behandlung der Hepatitis B zur Verfügung. Es ist als Nukleosidanalogon nephrotoxisch und wurde daher – in höherer Dosierung – als HIV-Therapeutikum nicht weiter getestet. Zur Behandlung der Hepatitis B kommt es bei Lamivudin-Resistenz in Frage, denn Adefovir-Resistenz gibt es (noch) nicht. Die Kosten sind fünfmal höher als die von Lamivudin. Langzeitergebnisse zu Viruseradikation sowie Zirrhose- und Karzinomhäufigkeit fehlen. Das Präparat ist aber für einen kleinen Patientenkreis in der Hand des Spezialisten eine Bereicherung.

Aprepitant (Emend^®) ist ein Arzneimittel mit neuartigem Wirkprinzip (Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist). Es ist zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen, akut oder verzögert eintretend, bei hoch-emetogener Chemotherapie mit Cisplatin zugelassen. Aprepitant blockiert nach Bindung an Neurokinin-1-Rezeptoren die Wirkung des Neuropeptids (Neurotransmitters) Substanz P, die an der neuronalen Steuerung zahlreicher physiologischer Vorgänge, u.a. in Nerven und im Gehirn, beteiligt ist. Ihr wird in der Pathophysiologie des verzögert einsetzenden Erbrechens eine große Rolle zugeschrieben. In randomisierten klinischen Studien (meistens Vergleich 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist plus Dexamethason mit/ohne Aprepitant) konnte die antiemetische Wirksamkeit von Aprepitant vor allem beim verzögert einsetzenden Erbrechen nachgewiesen werden (5). Alleine oder in Kombination mit Dexamethason ist Aprepitant bei akutem Erbrechen deutlich weniger wirksam als die 5-HT₃-Rezeptor-Antagonisten. Randomisierte klinische Studien, in denen die Wirksamkeit von Aprepitant mit der Standardtherapie des verzögerten Erbrechens (Dexamethason plus Metoclopramid oder Dexamethason plus 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist) verglichen wurden, liegen bisher nicht vor. Die Kombinationstherapie des Cisplatin-induzierten Erbrechens mit 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist (Tag 1), Dexamethason (Tage 1-4) und Aprepitant (Tage 1-3) wird durch Aprepitant um etwa 86 EUR/Chemotherapie-Zyklus verteuert. Die Indikation der neuen Substanz Aprepitant muss deshalb vor Verordnung streng geprüft werden. Aus der hepatischen Metabolisierung von Aprepitant (vorwiegend über CYP3A4) resultiert eine Vielzahl klinisch bedeutsamer Wechselwirkungen (siehe Fachinformation). Insgesamt ist Aprepitant eine interessante, wenn auch teure Bereicherung in der supportiven Therapie bei hoch-emetogenen, Cisplatin-haltigen Chemotherapie-Schemata.

Dutasterid (Avodart^®) ist als Analogpräparat zu Finasterid (Propecia^®, Proscar^®) anzusehen. Finasterid hemmt die 5-alpha-Reduktase Typ 2, während Dutasterid zusätzlich das Isoenzym Typ 1 hemmt. Dadurch wird die Reduktion von Testosteron zu Dihydrotestosteron in der Prostata und in anderen Organen stark reduziert. Das Prostata-Volumen nimmt ab. Über Finasterid haben wir mehrfach berichtet (6). Dutasterid wurde nicht gegen Finasterid getestet, sondern gegen Plazebo. Die Ergebnisse mit 0,5 mg Dutasterid sind offenbar ganz ähnlich wie mit Finasterid. Dutasterid ist allerdings etwas billiger und hat sich daher zur Behandlung der stark hypertrophierten Prostata rasch durchgesetzt.

Emtricitabin (Emtriva^®) ist ein Analogpräparat aus der Gruppe der Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren für die HIV-Therapie. Es unterscheidet sich von den gängigen Substanzen Lamivudin, Tenofovir (Viread^®) und Didanosin (Videx^®) nur wenig, auch nicht im Preis.

Über die einführungsrelevanten Studien von Enfuvirtid (Fuzeon^®) haben wir eingehend berichtet (7). Es handelt sich um einen sogenannten Fusionsinhibitor, der bei HIV-infizierten Patienten mit „Multidrug resistance” eingesetzt werden kann. Die Häufigkeit resistenter Viren nimmt zu. Enfuvirtid ist daher eine sehr erwünschte Innovation, deren Preis vom Hersteller allerdings so hoch kalkuliert ist, dass sie nicht überall eingesetzt werden kann, wo sie gebraucht wird.

Escitalopram (Cipralex^®) ist das aktive, linksdrehende Enantiomer des seit Jahren verkauften Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers und Antidepressivums Citalopram (z.B. Cipramil^®). Hier wird ein häufig erfolgreicher Trick erneut angewandt, nämlich das aktive Enantiomer auf den Markt zu bringen, wenn der Patentschutz der razemischen Muttersubstanz ausläuft, z.B. Nexium^® für Antra^® (vgl. 8). Beide Substanzen sind nach der Meinung sorgfältiger Analysten therapeutisch gleichwertig (9). Die Tagesdosis von Citalopram als Generikum kostet etwa 0,90 EUR, die Tagesdosis von Cipralex^® 1,28 EUR. Wir wundern uns, dass Cipralex^® trotzdem in Deutschland 27000mal zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet worden ist.

Laronidase (Aldurazyme^®) ist ein Enzymersatz zur Therapie der Mukopolysaccharid-Speicherkrankheit (Hurler-Syndrom, Ullrich-Scheie-Syndrom). Jahrestherapiekosten 185000-600000 EUR. Miglustat (Zavesca^®) hemmt ein Enzym, das den Substratanfall beim M. Gaucher vermindert. Jahrestherapiekosten 117000 EUR. Die Preise dieser Substanzen werfen spezielle ethische Probleme auf, deren Betrachtung den Rahmen dieser Übersicht sprengt.

Norelgestromin ist ein neuartiges Gestagen, das zusammen mit Ethinylestradiol erstmals eine hormonale Kontrazeption mit Hilfe eines Pflasters möglich macht (Evra^®). Diese Methode ist zwar sicher, aber nicht sicherer als die Kontrazeption durch Tabletteneinnahme. Auch die UAW dürften ähnlich sein. Norelgestromin ist der aktive Metabolit von Norgestimat, das als Gestagenkomponente z.B. in dem hormonalen Kontrazeptivum Cilest^® enthalten ist. Langzeitbeobachtungen fehlen. Ein vermindertes Thromboembolie-Risiko ist unwahrscheinlich (15). Ethinylestradiol ist chemisch sehr stabil, wird kaum abgebaut und führt daher zu Umweltbelastungen. Die Kosten von Evra^® sind fast doppelt so hoch wie die einer niedrig dosierten oralen Kontrazeption, z.B. Leios^®.

Pegfilgrastim (Neulasta^®) ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktors (G-CSF) mit hochmolekularem Polyethylenglykol (PEG). Durch die „Pegylierung” wird die Halbwertszeit verzehnfacht im Vergleich zum Filgrastim (Neupogen^®). Pegfilgrastim wird daher bei Chemotherapie-Schemata mit zeitlich begrenzter Dauer der Neutropenie nur einmal als s.c. Injektion ca. 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie angewendet. In einer randomisierten, doppeltblinden kontrollierten klinischen Studie bei Patientinnen mit Hochrisiko-Mammakarzinom, die zum Teil mit Zytostatika vorbehandelt waren, war eine einmalige Injektion von Pegfilgrastim 100 µg/kg pro Chemotherapiezyklus bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil ebenso wirksam (primärer Endpunkt: Dauer der schweren Neutropenie Grad 4) wie Filgrastim (tägliche Injektionen von 5 µg/kg/d). Überzeugende Ergebnisse, dass Pegfilgrastim signifikant seltener mit febriler Neutropenie assoziiert ist als Filgastrim, liegen bisher nicht vor. Auch ein Vergleich der Therapiekosten von Pegfilgrastim und Filgrastim ist anhand der bisher durchgeführten klinischen Studien nicht sicher möglich, da Filgrastim in diesen Studien länger als klinisch notwendig (für 12-14 Tage oder bis zu einem Anstieg der absoluten Neutrophilenzahlen ≥ 10 x 10⁹/l) verabreicht wurde. Die Kosten der einmaligen Gabe von Pegfilgrastim (1524 EUR) entsprechen etwa den Kosten für zehn Dosen Filgrastim 300 µg. Ob durch Pegfilgrastim eine Kostenreduktion erreicht werden kann, hängt somit von dem Ausmaß der Myelosuppression der Chemotherapie und den benötigten Filgrastim-Dosen ab. Aufgrund der vereinfachten Therapie und dem weitgehenden Ausschluss von Dosierungsfehlern ist das langwirkende Pegfilgrastim als Fortschritt in der Behandlung Zytostatika-bedingter Neutropenien bei bestimmten Chemotherapie-Schemata anzusehen. Zur Indikationsproblematik vgl. (10). Aufgrund unzureichender Daten wird Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Pegvisomant (Somavert^®), ein neuer Wachstumshormon-Rezeptor-Antagonist, korrigiert die erhöhten Plasmakonzentrationen von IGF I (dem eigentlichen Wachstumsfaktor) bei Akromegalie mit großer Zuverlässigkeit. In der Therapie ist Somavert aber zunächst, z.B. wegen des ungeklärten Einflusses auf die Größe des Hypophysentumors, nur ein Reservemedikament hinter Operation, Bestrahlung der Hypophyse und Somatostatin-Analoga (11).

Tadalafil (Cialis^®) und Vardenafil (Levitra^®) wurden zu Sildenafil (Viagra^®) als zwei weitere Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion eingeführt. Sie unterscheiden sich nicht im Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil und in auffälliger Weise auch nicht im Preis pro Dosis. Sie unterscheiden sich im Wirkungsablauf. Die Wirkung von Tadalafil tritt erst nach vier Stunden ein, hält aber 36 Stunden an. Das ist kein Vorteil, wenn man die möglichen Nebenwirkungen bedenkt (z.B. Blutdruckabfall, Priapismus u.s.w.). Vardenafil entspricht dem Sildenafil.

Teriparatid (Forsteo^®) ist ein synthetisches Fragment des humanen Parathormons (PTH) mit den N-terminalen Aminosäuren 1-34. PTH hat bei intermittierender s.c. Gabe – als intaktes PTH (1-84) oder als PTH-Fragment (1-34) – osteoanabole Effekte, besonders am trabekulären Knochen. In einer Studie fand sich im Vergleich zu Plazebo eine deutliche Reduktion neuer WK-Frakturen. Hinsichtlich nicht-vertebraler Frakturen war der Effekt von PTH geringer. In zwei kürzlich veröffentlichten Studien zeigte sich, dass die Kombination von PTH mit dem Bisphosphonat und Knochenresorptions-Hemmer Alendronat keinen zusätzlichen Effekt auf die Knochendichte gegenüber PTH alleine hat. In der Tier-Toxikologie sind bei Ratten Osteosarkome aufgefallen. Die Herstellerfirma hat die klinischen Studien abgebrochen. Die Anwendungsdauer ist auf 18 Monate begrenzt. Ein weiterer Nachteil ist der sehr hohe Preis. Als ultima ratio kann aber PTH bei einigen Patienten angezeigt sein (12).

Auch bei Valdecoxib (Bextra^®), dem vierten Vertreter der selektiven COX-2-Inhibitoren, stehen wie bei Rofecoxib den Wirkungen ernste UAW gegenüber. In zwei randomisierten plazebokontrollierten Studien wurden nach koronaren Bypass-Operationen unter Valdecoxib dreimal mehr kardiovaskuläre Komplikationen beobachtet (16). Darüberhinaus fielen in Post-marketing-Beobachtungen andere schwere UAW auf (Angioödem, anaphylaktischer Schock), die ebenso wie die kardiovaskulären jetzt in der Fachinformation aufgeführt sind. Die EMEA will nach der Marktrücknahme von Vioxx^® jetzt alle Coxibe erneut auf ihre kardiovaskuläre Sicherheit überprüfen. Bis dahin sollten sie bei Patienten mit Arteriosklerose nicht verordnet werden, sondern nur bei jüngeren Menschen mit Unverträglichkeit für andere nicht-steroidale Antiphlogistika. Über die auch im Jahr 2003 anhaltend häufigen Verordnungen kann man sich allein angesichts des vergleichsweise hohen Preises auch im Nachhinein nur wundern.

Dibotermin alfa (Inductos^®) ist ein Knochen-Wachstumsfaktor, der nach Bindung an Oberflächenrezeptoren von Mesenchymzellen die Neubildung von Knochen induziert. Er wurde zur Unterstützung der Heilung offener Tibiafrakturen zugelassen. Er wird während der Operation in einer Matrix direkt auf die Frakturlinie aufgebracht. In einer Einfachblindstudie an 450 Patienten fanden sich eine verkürzte Heilungsdauer der Frakturen und seltener Sekundärinfektionen. Bei geblindeter, radiographischer Beurteilung der Heilungsdauer ergab sich aber kein überzeugender Unterschied. Vor dem Einsatz von Dibotermin alfa in der traumatologischen Routine müssen wohl weitere Studien abgewartet werden.

Verordnung neuer Medikamente im Jahr 2003: Valdecoxib ist das im Jahre 2003 zugelassenene Medikament, das mit 430000 Verordnungen und einem Umsatz von 18,2 Mio. EUR wirtschaftlich am erfolgreichsten war. Cipralex (273000 Verordnungen) und Avodart (232000 Verordnungen) machten ebenfalls schon im ersten Jahr hohe Umsätze, nämlich 2,3 bzw. 2,9 Mio. EUR. Bei allen dreien handelt es sich um Analogpräparate, für die es preiswerte Alternativen gegeben hätte. Auch auf der Liste der umsatzstärksten Neuzulassungen der letzten zehn Jahre finden sich überwiegend Analogpräparate (s. Tab. 2), die ganz überwiegend ohne therapeutischen Nachteil hätten ausgetauscht werden könnten. So wurde im Jahre 2003 Simvastatin als Generikum verfügbar. Das hätte sich wie ein Erdrutsch auf die Verordnungshäufigkeit der übrigen Statine auswirken können. Er ist jedoch ausgeblieben. Atorvastatin hatte dagegen 2003 weltweit einen Umsatzzuwachs von 14% auf 10,3 Mrd. US $.

Die neu auf den Markt gekommenen und „erfolgreichen” Arzneimittel sind überwiegend Analogpräparate (Tab. 2). Sie entwickelten sich mit einer Steigerung des Umsatzes von 21,5% stärker als der übrige Markt (plus 6%; 1). Würden Ärzte (und Partienten) nicht pharmakoökonomisch unsinnige Neueinführungen einsetzen, sondern die in Wissenschaft und Erfahrung bewährten „Muttersubstanzen”, hätten 2 Mrd. EUR eingespart werden können. Das Marketing der Firmen ist offenbar erfolgreich und darf daher auch teuer sein. Wichtige Informationsträger sind die Pharmareferenten, die Information, Werbung und anderes in die Praxen bringen, um das Verordnungsverhalten zu beeinflussen. Allein die Referenten von Pfizer, MSD und AstraZeneca machten während des Jahres 2003 insgesamt 25 Mio. Besuche. Dabei wurde sicher nicht nur über die Analogpräparate gesprochen. Die Besuche kosteten 2 Mrd. EUR (13) und dürften sich gelohnt haben. Vielleicht würde dem Aberglauben an neue Substanzen entgegengewirkt, wäre auf den Packungen – wie von vielen oft gefordert und in Großbritannien üblich – ein Warnhinweis gedruckt, der daran erinnert, dass über die UAW und damit das Preis/Leistungs-Verhältnis neuer Substanzen noch wenig bekannt ist.

Folgende Substanzen sind im Jahre 2003 als Generika neu auf den Markt gekommen: Lovastatin, Simvastatin, Cefixim, Gabapentin, Fluconazol, Moxonidin und Opipramol. 54% aller Verordnungen im Jahre 2003 betrafen Generika; das sind 2% mehr als im Vorjahr. Der Umsatz auf dem Generikamarkt ist allerdings seit 1993 nicht gewachsen, sondern hat von 32% auf 30% abgenommen. Die Teuerung fand bei den neuen Arzneimitteln statt. Durch die Verordnung von Generika sind im Jahre 2003 3,4 Mrd. EUR eingespart worden. Das Einsparvolumen hätte noch wesentlich größer sein können, wäre das jeweils preiswerteste Generikum verordnet worden. In manchen Praxen wird Software eingesetzt, die von Herstellern der Generika kostenlos zu Verfügung gestellt wird. Die Programme sind manipuliert: Für den Ausdruck der Rezepte wird das Präparat der eigenen Firma als erstes empfohlen. Die Kassenärztliche Bundesvereinigung will sich nach den Worten des 2. Vorsitzenden, Dr. L.R. Hansen, mit Priorität diesem Übel widmen (13).

Entwicklungen im Jahre 2004: Verschiedene Krankenkassen haben über die Auswirkungen des GKV -Modernisierungsgesetzes (GMG) auf die Verordnungen von Arzneimitteln berichtet. Die Barmer Ersatzkasse veranstaltete im Dezember 2004 ein Symposion zu diesem Thema (13). Folgende Punkte wurden herausgestellt: Die Verordnung nicht-rezeptpflichtiger Arzneimittel ist um 67% zurückgegangen (Packungen und Tagesdosierungen) seitdem sie – bis auf Ausnahmen – nicht mehr erstattungsfähig sind. Die Verordnung rezeptpflichtiger Packungen ist um 3,5% zurückgegangen, die der Tagesdosierungen hat um 3,6% zugenommen. Es werden also größere Packungen verordnet. Eine Substitution rezeptfreier Arzneimittel durch verordnungspflichtige und damit erstattungsfähige hat es nicht in nennenswertem Ausmaß gegeben. So hat sich z.B. zwar Dutasterid, wie oben gezeigt, stark entwickelt, aber nicht in demselben Ausmaß wie pflanzliche Prostatamittel nicht mehr verordnet werden können. Das Verordnungsverhalten ist also rationaler gewesen als manche Auguren befürchtet hatten. Eine Ausnahme sind die Antiallergika. Für die Molekülvarianten Desloratadin und Levocetirizin wurden 2,8 Mio. EUR ausgegeben, obwohl Loratadin und Cetirizin als Generika für die Hälfte des Preises zur Verfügung stehen (14). Auch die Coxibe hatten im Jahre 2004 bis zur Marktrücknahme von Vioxx noch einen erheblichen Umsatzzuwachs, der der Effektivität des Marketings und der kritiklosen Gutgläubigkeit vieler Ärzte zuzuschreiben ist. Denn zumindest die unabhängigen Arzneimittelzeitungen in aller Welt hatten seit der Einführung dieser Präparate darauf hingewiesen, dass diese sich von anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika insgesamt und im Wesentlichen durch einen viel höheren Preis unterschieden, und dass daher der kometenhafte Aufstieg nicht nachvollziehbar sei. Auch bei Protonenpumpen-Hemmern und bei Statinen hat sich im Jahre 2004 trotz aller Information die Werbung durchgesetzt und den endgültigen Übergang von den Originalpräparaten zu Generika verhindert. Die Millionenbeträge könnten an anderer Stelle sinnvoller ausgegeben werden. Vor diesem Hintergrund ist es nicht verwunderlich, dass z.B. auf dem schon genannten Symposion der Barmer Ersatzkasse (13) die Wirksamkeit von Steuerungsinstrumenten diskutiert wurde, nämlich:

· Festbetragsregelungen,

· Preiskorrekturen, die an vergleichende Bewertung des Nutzens gebunden sind,

· wirtschaftliche Arzneimittelversorgung bei Hausarztmodellen und anderen integrierten Versorgungen,

· intensivere Wirtschaftlichkeitsprüfungen in den Praxen,

· Verbot manipulierender Praxissoftware.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2004. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. AMB 2004, 38, 51.
3. AMB 2001, 35, 41.
4. AMB 1999, 33, 71a.
5. de Witt, R., et al.: J. Clin. Oncol. 2003, 21, 4105.
6. AMB 1998, 32, 23a; 1999, 33, 72b; 2003, 37, 66.
7. AMB 2004, 38, 9.
8. AMB 2003, 37, 1.
9. Dyer, O.: Brit. Med. J. 2003, 326, 1004.
10. AMB 1999, 33, 46.
11. AMB 2002, 36, 13a.
12. AMB 2004, 38, 33.
13. Glaeske, G.: Evidenz und Effizienz in der Arzneimitteltherapie. Barmer Ersatzkasse, Symposion 2004.
14. AMB 2004, 38, 63b.
15. AMB 2003, 37, 84.
16. Ray, W.A., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 2767.

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Normale Lebensphasen, von der Schwangerschaft über die Geburt bis zum Altern und Sterben, werden für therapiebedürftig erklärt. Biologische Grenzwerte (Beispiel Cholesterin) setzt man willkürlich herab, um möglichst viele gesunde ”Risikopersonen” lebenslang medikamentös behandeln zu können. Leichte Befindens- oder lästige Verhaltensstörungen werden zu Krankheiten hochstilisiert (so wird Schüchternheit zur ”Sozialen Phobie”). Indikationen weitet man ins Unendliche aus, wie etwa bei Depressionen oder Osteoporose, damit der Krankheits-Wert für die Interessen der Pharmaindustrie steigt.

Der Autor bringt dafür zahlreiche Beispiele und widmet einigen davon ganze Kapitel, z.B. dem ”Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitäts-Syndrom”, der ”erektilen Dysfunktion” oder dem weiblichen und nun auch dem männlichen Klimakterium. Andere Krankheiten oder Nicht-Krankheiten erwähnt er nur oder läßt sie ganz weg, etwa die ”Multiple Chemische Sensitivität” und andere modische Ökosyndrome.

Das Buch wendet sich an ein großes Publikum und dürfte daher von Medizinern stellenweise als zu reißerisch empfunden werden. Aber der Autor belegt alle Aussagen minutiös und gibt als Quellen oft kontrollierte Studien an, die in renommierten internationalen Fachzeitschriften publiziert sind. Er verarbeitet sie popularisierend, wie auch eine Sondernummer des Brit. Med. J. (2000, 13. April, No. 7342), die dem ”Disease mongering” gewidmet war, und ebenso verschiedene jener Bücher, in denen Mediziner und andere Wissenschaftler schon vorher auf das Thema Medikalisierung und Krankheitsmarketing eingegangen sind.

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Die Vorstellung des Arzneiverordnungs-Reports 2003 fand im Oktober mit großem Medieninteresse statt (1). Das Herausgeber-Team unter Leitung von U. Schwabe und D. Paffrath stellen darin in jedem Jahr das Verordnungsverhalten der deutschen Ärzte dar, soweit es pflichtversicherte Patienten in der Ambulanz betrifft. Für im Krankenhaus behandelte und privatversicherte Patienten gibt es solche Übersichten nicht. Eine Gegenüberstellung wäre aber interessant. Wird in den Versorgungssegmenten unterschiedlich behandelt? Beeinflußt die Behandlung im Krankenhaus die ambulante Behandlung?

Der Arzneimittelumsatz ist 2002 um 6,5% auf 22,7 Mrd. EUR gestiegen und dies nicht wesentlich durch eine zunehmende Zahl der Verordnungen, sondern vor allem durch Verordnung neuer und teurer Medikamente. Die deutlichsten Umsatzsteigerungen gibt es bei den Thrombozytenaggregations-Hemmern (+60 Mio. EUR). Diese Medikamente der interventionellen Kardiologie und der Neurologie werden in der Praxis weiterverordnet. Es folgen Immunmodulatoren, Osteoporosemittel und Analgetika. Bei der zuletzt genannten Indikationsgruppe ist der absolute Umsatzanstieg am höchsten (+191 Mio. EUR), im wesentlichen durch den erheblichen Zuwachs bei den Opioidanalgetika (+121 Mio. EUR !).

Die Umsatzentwicklung bei den neuen im Jahre 2001 zugelassenen Arzneimitteln (Tab. 1) zeigt, daß immer noch Analogpräparate ohne erkennbaren zusätzlichen Nutzen einen guten Start haben. Desloratidin (Aerius^®) und Levocetirizin (Xusal^®) sind Antihistaminika und teure Isomere von Razematen, deren Patentschutz ausgelaufen ist. Telithromycin (Ketek^®) ist ein Makrolid mit etwas längerer Halbwertszeit. Dafür aber sind die Tageskosten der Therapie vervierfacht (Telithromycin etwa 8 EUR, Erythromycin 2 EUR). Einen ähnlichen Kostenzuwachs bedeutet der Übergang von Ofloxacin auf Gatifloxacin (Bonoq^®). Dabei ist nie nachgewiesen worden, daß durch die neuen Antibiotika mehr Patienten gesund werden als durch die älteren. Der ”Fortschritt” macht sich an Pharmakokinetik und Pharmakodynamik fest, nicht an den Heilungsraten. Bei allen Chinolonen und Makroliden muß darüber hinaus das unübersichtliche Nebenwirkungsprofil berücksichtigt werden. Beide Substanzgruppen verlängern z.B. die QT-Zeit und können daher Anlaß zu Kammertachykardien sein. Ein Chinolon (Moxifloxazin = Avalox^®) wird neuerdings als Vergleichssubstanz verwendet, wenn es darum geht, QT-Verlängerungen von neuen Medikamenten quantitativ einzuordnen.

Nateglinid (Starlix^®) wird vor allem mit der Aussage beworben, daß es bei geeigneter Dosierung und Einnahmefrequenz in der Lage sei, speziell postprandiale Blutzuckererhöhungen zu vermeiden. Die Behandlungsleitlinie des Diabetes Typ 2 der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft stellt aber fest, daß die postprandiale Blutzuckererhöhung kein abgrenzbarer Risikofaktor sei (10). Angesichts dessen ist das Preis-Leistungs-Verhältnis extrem ungünstig. Dasselbe gilt für Acarbose (Glucobay^®) und die Glitazone (Tab. 2; vgl. auch 2-4).

Galantamin (Reminyl^®) ist das einzige A-Präparat (s. Tab. 1), das auf Anhieb sehr häufig verordnet worden ist. Es ist der vierte Cholinesterase-Hemmer zur Behandlung der Alzheimer-Demenz, der nach einem Cochrane-Review aber nicht wirksamer ist als die anderen. Die Tagestherapiekosten sind 7,10 EUR.

Den höchsten Initialumsatz erzielte Glatirameracetat (Copaxone^®) zur Behandlung der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose. Die Wirksamkeit ist nach dem bisherigen Kenntnisstand ähnlich wie die von Interferon beta 1a und beta 1b, der Preis auch. Wir werden demnächst auf den Stellenwert dieser Substanz näher eingehen.

Imatinib (Glivec^®) ist ein gezielt entwickelter Tyrosinkinase-Inhibitor, der u.a. die Aktivität von BCR-ABL bei chronischer myeloischer Leukämie hemmt. Wir sind auf das vielversprechende Therapieprinzip ausführlich eingegangen (2, 5-7). Trotzdem erstaunt die Häufigkeit, mit der es verordnet worden ist. Leider kann die Datei des Arzneiverordnungs-Reports an keiner Stelle Auskunft über die Diagnosen geben, deretwegen die Medikamente gegeben worden sind. Das ist nach unserer Meinung ein Manko, das unbedingt abgebaut werden muß. Die Krankenkassen müßten die Diagnosen der Patienten mit den entsprechenden Verordnungen abgleichen können.

Auch Darbepoetin alfa (Aranesp^®) gehört zu den umsatzstarken Neupräparaten. Wir haben häufig auf die völlig unberechtigten Indikationsausweitungen der Behandlung mit Erythropoietin hingewiesen (8-9) und daher den Eindruck, daß der übliche Trittbretteffekt (ein Begriff aus dem Polizeibericht) auch diesem Analogpräparat zum Erfolg verholfen hat.

Literatur

1. Schwabe, U., und D. Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2003. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. AMB 2003, 37, 1.
3. AMB 2003, 37, 81.
4. AMB 2002, 36, 17.
5. AMB 2001, 35, 47b.
6. AMB 2003, 37, 28.
7. AMB 2003, 37, 78.
8. AMB 2002, 36, 25.
9. AMB 2003, 37, 29.
10. AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. 1. Aufl. 2002.

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Zum dritten Mal nimmt die Stiftung Warentest Arzneimittel ins Visier. Die gelungenen Vorübungen „Die Andere Medizin“ und „Handbuch Selbstmedikation“ (s. AMB 1996, 30, 23) mögen die Stiftung ermutigt haben, nun den Weitsprung von den rezeptfreien zu den ärztlich verordneten Präparaten zu wagen.

Dazu mußten die Autorinnen manchen Ballast ablegen. Die Auswahl der Medikamente orientiert sich weitgehend an den im Arzneiverordnungs-Report zusammengestellten 2000 Präparaten mit den höchsten Umsatzzahlen. Daher wird man sich im Kapitel „Nervensystem“ zwar über die Arzneimitteltherapie des M. Parkinson oder des M. Alzheimer informieren können, nicht aber über Multiple Sklerose. Auch Stichworte wie AIDS oder Tuberkulose wird man im Register vergeblich suchen. Der Leser wird auch Details zu Indikationen in den Kapiteln über Antibiotika und über Zytostatika schmerzlich vermissen. Dadurch gewinnen die durchaus korrekten und wichtigen Bemerkungen über Vorsichtsmaßnahmen, unerwünschte Wirkungen und Hinweise – also die Risiken – ein massives Übergewicht, während die Indikationen – also die Bemerkungen zum Nutzen – in den Arzneimittel-Tabellen zusammengepreßt sind.

Die Diktion spricht den gebildeten Laien an, der sich über ein Arzneimittel kundig machen möchte, welches ihm selbst oder einem Nahestehenden verschrieben wurde. So gut auch der Text die Punkte getroffen haben mag und so sehr der Fachmann ihnen zustimmt: Dem Leser wäre mit einigen einfachen (patho)anatomischen oder (patho)physiologischen Zeichnungen oder Schemata sehr geholfen, z.B. Systeme wie Kreislauf, Vegetatives System, Immunsystem, Hormonale Regulationen, Entzündung. Unter der Überschrift „Entzündung“ stößt er nur auf Glukokortikoide; die nichtsteroidalen Antiphlogistika muß er anderswo, etwa unter „Bewegungsapparat“ suchen. Bilder würden nicht nur Erinnerungen wecken, sondern auch der Synopsis und Interpretation von Sachverhalten dienen. Gelegentlich hat man auch den Eindruck, daß es die Verfasserinnen mit den Grundlagen nicht so ganz genau nehmen. Sie meinen, daß Barbiturate die Bildung von Vitamin K verhindern; sie halten 5HT₃ für eine Substanz, wo es doch eine Rezeptor-Bezeichnung ist. Asparaginase ist für sie kein Enzym, sondern ein Enzym-Hemmer. Sehr bedauerlich ist auch, daß der Begriff „Plazebo“ völlig vermieden wird, wo doch nicht wenige der bewerteten Arzneimittel klassische Plazebos sind. Wer ein gutes Buch über „Die Andere Medizin“ herausgegeben hat, der sollte die Rolle des Plazebos auch in der Schulmedizin nicht unterschätzen.

Phytopharmaka werden erfreulich kritisch beurteilt. Homöopathika bleiben ausgeklammert. Auch Anthroposophika kommen nicht vor, allerdings mit einer Ausnahme. Viele Ärzte halten Mistel-Präparate für Phytopharmaka, und mit diesem Ticket sind sie in die Liste der Zytostatika gelangt, sogar mit dem Prädikat „Mit Einschränkung geeignet“. Eine positive Beurteilung nach dem Prinzip Nutzt es nicht, so schadet es wenigstens nicht mag bei Dexpanthenol als „Wundsalbe“ noch angehen, wenn man es als „Hautvitamin-Abkömmling“ anpreist. Aber Krebsmittel – und seien sie aus der Mistel – sollte man mit der ihnen gebührenden Kritik beurteilen. Mit dem Satz: „Mit Einschränkung geeignet bei Krebs, immer nur zusätzlich zu anderen Medikamenten und Behandlungsmethoden“ könnte man viele Plazebos rechtfertigen.

Das Buch bewertet, wie der Einband ankündigt, 5000 Arzneimittel. Wie findet der gebildete Leser zu den Bewertungen? Er hat zwei Wege. Entweder beginnt er mit den grün unterlegten Passagen des Textes und folgt ihnen zu den einzelnen Substanzgruppen oder er schweift durch die Tabellen, die den nach Indikationen gegliederten Kapiteln folgen, etwa „Angina pectoris“ oder „Rhythmus-Störungen“ oder „Hoher Blutdruck“. Darin sind die Mittel nach Handelsnamen alphabetisch gelistet; Wirkstoffgehalt, Zubereitung und Kosten sind auf pharmazeutische Art deklariert. Wird also derselbe Wirkstoff, etwa Metoprolol als adrenerger Blocker, unter mehreren Handelsnamen vertrieben, dann wird er in derselben Tabelle auch mehrfach in allen Details und mit gleicher Beurteilung aufgeführt. Das Spiel wiederholt sich leider bei jeder weiteren Indikation. So kommt es, daß der pharmazeutische Steckbrief von Metoprolol, weil es sich für alle drei genannten Indikationen eignet, nicht weniger als 35 mal gelistet ist. Die Liste der „Antihypertensiva“ erstreckt sich über 23 Seiten, und beim Analgetikum Tramadol füllen bereits die durch Warenzeichen geschützten Monopräparate 1,5 Listenseiten. Die zu Recht als „Weniger geeignet“ eingestuften Gingko-Extrakte und Pentoxifyllin beanspruchen etwa 1,5 Seiten in der Liste der Mittel für „Periphere arterielle Verschlußkrankheiten“. Da nur Azetylsalizylsäure und Ticlopidin (!) als „Geeignet“ anerkannt werden, würde es genügen, die anderen pauschal als „Weniger geeignet“ im Text zu nennen. Die Autorinnen listen zu eifrig und erklären zu wenig.

Bei der Durchsicht der Tabellen fällt auf, daß die aufgeführten Mittel entweder „Geeignet“, oder „Mit Einschränkung geeignet“, oder „Weniger geeignet“ sind. Das harte Urteil „Abzulehnen“ wird vermieden. Im „Handbuch Selbstmedikation“ hat man eindeutig bewertet, nämlich mit „Empfehlenswert“, „Nicht empfehlenswert“ und Abzulehnen“. Vielleicht mußten die Autorinnen der Göttin Justitia opfern, die bekanntlich mit einer Augenbinde verblindet ist.

Wem hilft dieses Buch? Wer den Anforderungen der Approbationsordnung für Mediziner oder Pharmazeuten genügt hat, mag sein Gedächtnis damit stützen. Das Buch eignet sich eher für den interessierten Halblaien. Zum Verständnis sollte es ausreichen, wenn der Leser entsprechende Sendungen im Fernsehen oder gar Artikel in Spiegel oder Focus versteht. Ein ehrliches Buch, das – trotz der dargestellten Schwächen – Verbreitung verdient. Nach der von ihm vorgegebenen Definition ist es „Mit Einschränkungen geeignet“. Hoffen wir, daß es zugleich dem Mißbrauch im Internet Paroli bietet, indem es die globale, mit Werbung verbrämte (Des-) Information bei der Beschaffung rezeptpflichtiger Arzneimittel eindämmt.

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Unkonventionelle Heilmethoden haben Konjunktur. In einer Welt, die zunehmend von Technik und Entfremdung von der Natur geprägt ist, gewinnen Heilmittel an Bedeutung, die den Eltern erkrankter Kinder Natürlichkeit und geringes Risiko von Nebenwirkungen suggerieren und außerdem die Möglichkeit von Autonomie durch Selbstmedikation signalisieren. Wenige unkonventionelle Verfahren sind jedoch in ihrem Ansatz rational begründet und in ihrer Wirksamkeit gesichert. Phytotherapie versteht sich selbst als naturwissenschaftlich begründet und tatsächlich stammen einige der heute verwandten wirksamen Medikamente ursprünglich von dort.

Das vorliegende Buch möchte einen Beitrag zur rationalen Phytotherapie leisten. Es will dem Arzt und Apotheker „das notwendige wissenschaftliche Rüstzeug für eine verantwortungsvolle und medizinisch vertretbare Selbstmedikation“ als Ergänzung zur üblichen Pharmakotherapie vermitteln.

Eine allgemeine Einführung umreißt den Standort des Autors. Einerseits werden beliebte Argumente für unkonventionelle Verfahren auch für die Phytotherapie in Anspruch genommen: niedrige Kosten, kausale statt symptomatische Therapie, wenig Nebenwirkungen. „Dokumentierte ärztliche Erfahrung“ wird gleichberechtigt neben das medizinische Experiment gestellt. Andererseits grenzt sich der Autor von der „Indikationslyrik“ der Volksmedizin ab und fordert Standardisierung von Phytopräparaten sowie die Beachtung ihrer therapeutischen Grenzen. Darüberhinaus nennt er einige allgemeine Regeln für die Selbstmedikation, wie indikationsgerechte Therapie und zeitliche Begrenzung bei fortbestehenden Beschwerden.

Zwei Kapitel zur Anwendung von Phytopharmaka bilden den Kern des Buches. Gegliedert nach 15 Indikationen zur äußeren und 30 Indikationen zur inneren Anwendung werden Phytotherapeutika vorgeschlagen, ihre Wirkung, Zubereitung, Dosierung, Anwendung und Nebenwirkung erläutert sowie Rezepturen angeboten. Auch umstrittene Anwendungen, wie z.B. Nachtkerzenöl bei Neurodermitis, finden Erwähnung. Die Untermauerung der behaupteten Wirksamkeit erfolgt gelegentlich durch Studien unterschiedlicher Qualität, mitunter sogar durch Berufung auf mündliche Erfahrungsberichte von Pädiatern.

Was macht das Buch pädiatrisch? In der Einleitung betont ein knapper Abschnitt zu Grundregeln der Phytotherapie bei Kindern die Relevanz von altersabhängiger Dosis und Pharmakokinetik. Den angehängten Kurzmonographien der Kommission E am früheren Bundesgesundheitsamt, die lediglich Dosierungen für Erwachsene enthalten, ist die allgemeine Empfehlung vorangestellt, die Hälfte der in den Monographien angegebenen Dosen für Schulkinder, ein Drittel für Klein- und Kleinstkinder zu geben.

Insgesamt ein praxisorientiertes Nachschlagewerk, das zwar dem Verbreitungsgrad phytotherapeutischer Medikamente in der Pädiatrie Rechnung trägt. Eine wissenschaftlich orientierte, kritische Distanz findet der Leser hier nur in Grenzen. Auch fehlt ein Nutzen-Risiko-Vergleich mit konventionellen Arzneimitteln.

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Was dieses Begleitbuch zur beigefügten CD-ROM beweisen soll, liest man auf dem Einband: „Der Arzneiverordnungs-Report ist ein Musterbeispiel für fortgesetzte gravierende wissenschaftliche Unredlichkeit und Täuschung der Fachwelt und der Öffentlichkeit.“ Bei Durchsicht stellt man fest, daß dieser schwerwiegende Vorwurf sich nicht auf den gesamten Text des Arzneiverordnungs-Reports (AVR) bezieht. Stillschweigend ausgenommen ist einer der Herausgeber (D. Paffrath), explizit ausgenommen (S. 8) sind die 24 Mitautoren (mit einer Ausnahme). Auch das umfassende Tabellenwerk, dessen Zustandekommen im AVR 1997 im Kap. 50 beschrieben ist und welches das Skelett des Buches darstellt, gilt zwar als verbesserungsbedürftig (S. 204-205), aber es wird nicht mit dem pauschalen Verdikt belegt. Herr Maes nimmt die Zahlen hin, auch wenn ihm deren Interpretation mißfällt. Ziel seines „Schwarzbuchs“ ist die Anprangerung des Erstautors des AVR, U. Schwabe, mit den Mitteln der Textkritik. Was bei Literatur-Kritikern auf den Feuilleton-Seiten überregionaler Zeitungen zum Handwerk gehört, überträgt dieses Buch auf wissenschaftliche Literatur. Derart persönliche Attacken fordern zu einer „Kritik der Kritik“ heraus. U. Schwabe werden unkorrekte Nutzung von Quellen (S. 111-174) und Mehrfachverwendungen von Zitaten (S. 41-88) vorgeworfen. Die Fortschreibung von Texten, evtl. mit Änderungen, von Auflage zu Auflage, wird moniert, obwohl sie bei Neuauflagen von Lehrbüchern und Sammelwerken nicht außergewöhnlich ist. Schwerer wiegt der Vorwurf, im AVR sei die Nutzung von Quellen unkorrekt und mit Mängeln behaftet. Hiermit stößt der Autor des Schwarzbuchs an die Grenzen des AVR. Niemand kann auf 780 DIN-A6-Seiten die 2000 geläufigsten Arzneimittel zugleich korrekt und ohne Verkürzung darstellen. Der AVR sollte nicht als Handbuch mißverstanden werden. Er präsentiert aktuelle Daten und Kosten, er leitet Trends ab und gibt hierzu Kommentare (so sein Untertitel). Er eignet sich weder als Rezept-Taschenbuch noch als Fundgrube für Leitlinien im Sinne der evidenzbasierten Medizin. Wenn z.B. den Antiepileptika im AVR ganze sechs Seiten (mit 3 Zitaten) gewidmet werden, kann kein umfassender, unbestreitbarer Kommentar zu dieser Arzneigruppe erwartet werden. Der Autor des Schwarzbuchs verhält sich nicht wie ein Wissenschaftler, sondern wie ein Korrektor. Die Herausgeber des AVR sollten ihm für seine detaillierte Fehlersuche danken und die erforderlichen Änderungen bei der nächsten Auflage vornehmen. Dazu bedarf es nach unserer Ansicht nicht der Anrufung der Deutschen Forschungsgemeinschaft wegen wissenschaftlicher Verfehlungen (S. 8-13). Die zentralen Aussagen des AVR werden erforderliche Korrekturen überstehen.
Warum aber zieht gerade der AVR, vor allem dessen akademischer Erstautor, diesen massiven Tadel auf sich? Die Aussagen des AVR, an welchen sich die Kritik des Schwarzbuchs vor allem entzündet, sind leicht auszumachen: sie betreffen die mit dem Wort „umstritten“ bezeichneten Therapieformen. Dieses Wort – im Schwarzbuch wird es wie das Unwort des Jahres behandelt – erscheint nicht nur im Titel zweier Kapitel (S. 89-91 und S. 100-110). Auch das Kapitel „Unkorrekte Verwendung von Quellen“ handelt vor allem von solchen Mitteln, über die sich trefflich streiten läßt: Echinacea (1mal), Antidementiva (6mal), Dipyridamol (2mal), Mund- und Rachentherapeutika (2mal), Kombinationspräparate (1mal), durchblutungsfördernde Mittel (9mal), umstrittene Gynäkologika (5mal), Leber- und Gallenwegstherapeutika (2mal), Mineralstoffpräparate (6mal), spinale Muskelrelaxantien (2mal), Spasmolytika (3mal) – also 39 „umstrittene“ von insgesamt 59 Monierungen.
Das Schwarzbuch ist von einem kommerziellen Unternehmen erstellt. Die Vermutung liegt nahe, daß dessen Auftraggeber die von U. Schwabe als „umstritten“ bezeichneten Arzneimittelgruppen schützen wollen. Die Zahlen im AVR 1998 belegen nämlich deren deutliche Umsatzrückgänge; die zu erwartende Positivliste und Schwierigkeiten bei der europaweiten Zulassung solcher Mittel (s. Medikament und Meinung 1999, 23 , 4) lassen Schlimmes für die Pharmaindustrie befürchten. Man kann das Schwarzbuch als Teil einer Gesamtstrategie betrachten, zu der im Jahr 1998 die gerichtlich verfügte teilweise Schwärzung des AVR 1997 (s.a. AMB 1998, 32, 7a u. 31a) und in diesem Jahr die Veröffentlichung des BPI-Reports 99 (Frankfurt 1999) durch den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie gehört. Dieses Werk, das eine eigene Kritik verdient hätte, nimmt sich vor allem denjenigen Arzneimittelgruppen hilfreich an, die im AVR kritisiert werden. Der Autor des Schwarzbuchs kommt auch im BPI-Report 99 zu Wort. Der Feldzug gegen den AVR hat jetzt einen vorläufigen Höhepunkt erreicht, indem dessen Erstautor als Sünder deklariert und seine Ächtung gefordert wird. Statt bestimmter Arzneimittel soll nun künftig ein Wissenschaftler als „umstritten“ gelten, statt seiner Texte soll er selbst geschwärzt werden. Während der Niederschrift dieses Beitrags wurde die Ausgabe 1999 des AVR vorgestellt. Ob dem auch eine Neuauflage des Schwarzbuchs folgen wird?

Unseren Lesern, die sich über aktuelle Daten, Kosten und Trends unseres Pharmamarktes informieren möchten, empfehlen wir den Arzneiverordnungs-Report 1999. Hrsg. U. Schwabe und D. Paffrath. Springer Berlin. Preis 79 DM.

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Vor dem Hintergrund dieser Zahlen sind Bemühungen besonders wichtig, ärztliche Information und Weiterbildung nicht nur hinsichtlich der Wirksamkeit neuer Substanzen, sondern auch hinsichtlich ihres Risikoprofils zu verbessern. Genau dieses Ziel verfolgt das kürzlich erschienene Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (1), in dem 57 Autoren – viele von ihnen Mitglieder oder Mitarbeiter der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) – UAW in kritischer und komprimierter Form darstellen. Die UAW sind in 21 Arzneimittelgruppen (von Analgetika bis Zytostatika) zusammengefaßt. Das Handbuch setzt die Tradition des von Ellen Weber zuletzt 1988 überarbeiteten Taschenbuchs der unerwünschten Arzneiwirkungen fort. Im Teil A des Buches werden die Wirkstoffe entsprechend der Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen Klassifizierung (ATC-System) der WHO eingeteilt (vgl. AMB 1994, 28, 23) und die UAW den Organ-System-Klassen der WHO (d.h. generalisierte Störungen, Bewegungsapparat, Blut, Haut, Herz-Kreislauf, metabolische und endokrine Störungen, Nervensystem, neurologische bzw. psychische Störungen, Niere und Harnwege, reproduktives System, Respirationstrakt, sensorisches System, Verdauungssystem) zugeordnet. Quantitative Angaben werden, sofern möglich, zu häufigen (> 1%) und seltenen (< 1%) UAW gemacht und besonders gefährliche UAW sowie sinnvolle Vorbeugungs-/Kontrollmaßnahmen durch spezielle Symbole graphisch hervorgehoben. UAW-Profile zu individuellen Arzneimitteln (z.B. Salizylsäure, Amiodaron, Ticlopidin) bzw. Arzneimittelgruppen (z.B. Fluorchinolone, nichtsteroidale Antiphlogistika, Heparine, Thrombolytika, Psychopharmaka) aus der gemeinsamen Datenbasis Phoenix der AkdÄ und des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erscheinen erstmals in einem Buch und erlauben einen raschen Überblick über UAW sowie deren prozentualer Verteilung nach Organsystem-Klassen. Der detaillierten Beschreibung der speziellen UAW ist bei den meisten Arzneimitteln bzw. Arzneimittelgruppen ein allgemeiner Abschnitt vorangestellt, in dem u.a. auf Wirkungsmechanismus, Indikationen, wesentliche dosislimitierende UAW und die UAW beeinflussende Faktoren (z.B. Dosis, Pharmakokinetik, Therapiedauer) hingewiesen wird. Weiterhin finden sich am Ende jeden Kapitels Angaben zu klinisch relevanten Interaktionen, z.T. in tabellarischer Form, zur Beeinflussung der Fahrtauglichkeit und Literaturhinweise (vorwiegend Übersichtsartikel). Kleine Mängel (z.B. allgemeiner Teil zu den verschiedenen Arzneimitteln bzw. Arzneimittelgruppen nicht einheitlich strukturiert und in der Qualität sehr unterschiedlich, einige wichtige Substanzen wie z.B. Tamoxifen nicht besprochen) werden sicherlich bei der nächsten Auflage des Handbuchs behoben.

Der Teil B des Handbuchs beschäftigt sich u.a. mit pharmakologischen Grundlagen von UAW und pharmakoepidemiologischen Methoden bei der Erfassung von UAW, allergischen und pseudoallergischen Reaktionen als Ursachen von UAW sowie UAW von Phytopharmaka, Impfstoffen, Sera und Immunglobulinen. Insbesondere die sehr informativen Kapitel zur Abwehr von Arzneimittelrisiken und zur Aufklärung und Haftung sind angesichts des sehr zurückhaltenden Meldeverhaltens von UAW durch die Ärzte in Deutschland (4) und der häufig unzureichenden Aufklärung des Patienten über die Gefahren einer medikamentösen Therapie (vgl. AMB 1997, 31, 49) jedem in Praxis und Klinik tätigen Arzt zur Lektüre empfohlen. Am Ende des Handbuchs findet sich ein umfangreicher Index, der im Teil A die Suche sowohl nach Wirkstoffen als auch nach Fertigarzneimitteln erlaubt.

Fazit: Das sehr gut strukturierte Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen ermöglicht dem klinisch tätigen Arzt einen schnellen Zugriff auf Informationen über UAW. Es erfüllt somit das von den Herausgebern im Vorwort formulierte wesentliche Ziel, ”das vorhandene Wissen über Art und Häufigkeit von Arzneimittelrisiken auch in einer kritisch bewerteten, komprimierten Form verfügbar zu machen“ und dadurch ”eine kritische Abschätzung des Nutzen-Risiko-Quotienten der jeweiligen medikamentösen Strategie für den individuellen Patienten“ zu ermöglichen. Eine bisher leider nicht geplante CD-ROM-Version mit entsprechenden Suchfunktionen wäre für die Verwendung des Handbuchs im klinischen Alltag sehr hilfreich.

Literatur

1. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H.: Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Urban & Fischer, München 1999 (753 Seiten; 198 DM).
2. Lazarou, J., et al.: JAMA 1998, 279, 1200.
3. Thürmann, P.A., und Schmitt, K.: Med. Klinik 1998, 93, 687.
4. Göttler, M., et al.: Dt. Ärztebl. 1999, 96, B-1353.

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Die Aufhebung der Einstweiligen Verfügung hat bei den streitenden Parteien naturgemäß unterschiedliche Reaktionen ausgelöst. Während der Bundesverband der AOK dies als einen „Sieg für die Meinungsfreiheit“ begrüßte, gab eine der klagenden Firmen, Dr. Wilmar Schwabe, eine Presseinformation heraus, in der sie u.a. ihren Willen bekundete, sich „weiterhin für eine qualitätsgesicherte, rationale Arzneimitteltherapie und für Phytopharmaka einzusetzen, die klinisch geprüft, überzeugend dokumentiert und für die ärztliche Verordnung im Rahmen der GKV-Versorgung zugelassen sind.

Man sieht, über Qualität und Rationalität läßt sich je nach Interessenlage trefflich streiten. Leider nicht nur wissenschaftlich, sondern auch vor Gericht. Bei genauerer Betrachtung wird aber in diesem Rechtsstreit nur vordergründig über Qualität von Medikamenten und Rationalität therapeutischer Maßnahmen zu Gericht gesessen; vielmehr geht es darum, wer welche Wertung über welche Arzneimittel abgeben darf. Daß das Wissenschaftliche Institut der Krankenkassen wegen wirtschaftlicher Interessen von Arzneimittelherstellern durch Gerichtsbeschluß mundtot gemacht werden soll, zeugt unserer Meinung nach nicht von wissenschaftlicher Qualität und Rationalität. Wer, wie die Pharmaindustrie, in großem Stil, oft irreführend und völlig überzogen, die großen Freiheiten der Werbung nutzt, sollte sich, statt nach dem Kadi zu rufen, besser der Diskussion stellen. Die Krankenkassen werden im Sozialgesetzbuch V sogar aufgefordert, beim Erbringen und Gewähren von Leistungen auf Nützlichkeit und Zweckmäßigkeit zu achten, das Kriterium des herrschenden medizinischen Kenntnisstandes zu berücksichtigen und Sorge zu tragen, daß bei der Leistungserbringung Qualität, Humanität und Wirtschaftlichkeit ausreichend berücksichtigt werden. Wer einen solchen Auftrag zu rationalem Verhalten hat, sollte auch eine wissenschaftlich begründete Meinung äußern dürfen, auch wenn sie anderen nicht ins Geschäft paßt.

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Schon bei „Antibiotika“ wünscht man sich aber harte Auswahlkriterien und Beschränkung auf die Praxisantibiotika im Sinne Siegenthalers. Die Gliederung der Nichtopioid-Analgetika nach chemischen Gruppen ist wenig hilfreich; die Risiken werden aber nicht miteinander verglichen. Bei den Benzodiazepinen wird geraten, sich selbst „ein kleines Sortiment von Substanzen auszuwählen, mit deren Eigenschaften der/die Verordnende gut vertraut ist“.

Man freut sich zu lesen: „ACE-Hemmer nicht bei unkomplizierter Hypertonie zum Therapieeinstieg …“ bei den Alternativen fehlen jedoch Diuretika, deren metabolische Nebenwirkungen „bei den antihypertensiv wirksamen Dosen von untergeordneter Bedeutung“ seien. Mit Ausnahme der Kapitel „Koronare Herzkrankheit“, „M. Parkinson“ und „Entzündliche Darmerkrankungen“, in denen sogar Fließschemata bei der differentialtherapeutischen Entscheidung helfen, stehen in vielen Kapiteln alle Arzneistoffe gruppenweise alphabetisch geordnet. Bei einer Reihe von Arzneistoffen, besonders bei den „Ratschlägen“, fehlen „detaillierte Angaben“ bzw. wichtige Nebenwirkungen und Wechselwirkungen (z.B. Wespenstichrisiko bei ACE-Hemmern, Omeprazol-Sehstörungen nicht nur bei Schwerkranken, Leberfibrose nach niedrigdosierter Methotrexat-Gabe).

Bei einer Straffung könnten einige Kapitel zum Opfer fallen, die der Niedergelassene nie ohne Fachkonsil therapiert: z.B. seltene Virusinfektionen, Psychosen, Malignome und Immundefekte. Andererseits wäre ein Kapitel über Verkehrsrisiken durch Arzneimittel wünschenswert.

Die Drucktechnik ist gegenüber der Vorauflage viel besser; farbige Unterlegungen gliedern den unübersichtlichen Stoff. Die noch kleinere Schriftgröße erschwert älteren Kollegen den Gebrauch. Der Hauptansprechpartner der Arzneiverordnungen, der „Vertragsarzt“ (s. Vorwort), braucht heute mehr denn je Arzneiauswahlhilfen, wenn er durch Verzicht auf Unnötiges den echten Fortschritt in der Pharmakotherapie bezahlbar machen soll. Wenn die Auswahlhilfen aber zu deutlich sind sowie Unwirksames unnötig und überflüssig genannt wird, dann verbietet möglicherweise ein Gericht die Veröffentlichungen der Schrift, wie jüngst den Arzneiverordnungsreport (s. AMB 1997, 31, 80a). Da sind die „Arzneiverordnungen“ klüger: Sie bleiben in ihren Empfehlungen allgemeiner und erwähnen einfach viele umstrittene Arzneimittel nicht. Auch ein Urteil.

Insgesamt ein in der Praxis bewährtes, empfehlenswertes Standardwerk der Arzneimitteltherapie.

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• Konkrete Hilfen für eine therapeutische und wirtschaftlich rationale Arzneimitteltherapie,
• Ausführliche Bewertungen der Wirksamkeit von Arzneimitteln,
• 46 indikationsbezogene Kapitel und vier marktbezogene Kapitel sowie die Verordnungs- und Umsatzdaten der 2000 führenden Arzneimittel,
• Zeitprofile der Verordnungen wichtiger Arzneimittelgruppen und Untersuchungen der Trends im Arzneimittelmarkt der letzten zehn Jahre,
• gesonderte Darstellungen der Ost-West-Unterschiede, der Altersabhängigkeit des Arzneimittelverbrauchs sowie der Facharztgruppen-Profile,
• Modellrechnungen zur Auswirkung der geänderten Zuzahlungsregelungen auf die Patienten.

Das Buch enthält auch ohne die verhinderten Informationen über umstrittene Arzneimittel wichtige Daten. Darüber hinaus bekommt es vielleicht als bibliophile Besonderheit Sammlerwert, denn es erinnert nunmehr sehr an eine Zensurausgabe. Die Bezeichnung „Verfügungsbeklagte Ausgabe“ hat – nicht nur wegen des feinen Doppelsinns – gute Chancen bei der Wahl des Unwortes 1998.

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