Bradykardien bei dementen Patienten unter Therapie mit Cholinesterase-Hemmern

Cholinesterase-Hemmer (ChEH), z.B. Donepezil (Aricept^®), Galantamin (Reminyl^®) und Rivastigmin (Exelon^®), sind neben dem Glutamatrezeptor-Antagonisten Memantin (Axura^®, Ebixa^®) die einzigen Arzneimittel, die für die Behandlung der Demenz zugelassen sind und über deren Einsatz wir kritisch berichtet haben. Nach einer Beurteilung des IQWiG von 2007 (1) können sie den Verlust der kognitiven Leistungsfähigkeit und der Aktivitäten des täglichen Lebens günstig beeinflussen. Über die Vermeidung von Pflegebedürftigkeit oder den Erhalt von „Lebensqualität” konnten jedoch keine Aussagen gemacht werden, da zu wenig Daten vorliegen. Wir haben 2007 die Wirksamkeit der ChEH noch kritischer gesehen und auf nicht-medikamentöse Maßnahmen wie Biografiearbeit, Musik- und Gestalttherapie, Schulung der Angehörigen, Tageskliniken usw. verwiesen (2), wobei auch für diese Interventionen keine ausreichende Evaluierung vorliegt.

Da nur ein Teil der Demenzpatienten auf ChEH anspricht, wird auch empfohlen, diese Therapie bei Unwirksamkeit zu beenden oder auf ein anderes Präparat zu wechseln (3). Allerdings gibt es für die Überlegenheit eines ChEH gegenüber einem anderen keine Evidenz. Das praktische Vorgehen zur Überprüfung eines Therapieansprechens ist bei (4) geschildert. Den möglichen günstigen Wirkungen der ChEH stehen einige unerwünschte Wirkungen (UAW) gegenüber, die die „Lebensqualität” der Patienten beeinträchtigen können. Die häufigsten UAW sind Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckschwankungen und Arrhythmien (5).

Mit der Häufigkeit von Bradykardien unter ChEH beschäftigte sich eine prospektive populationsbasierte Kohortenstudie aus Neuengland, USA (6). Im dortigen Veterans Affairs Healthcare System erfolgte eine Auswertung aller ambulanten und stationären Patienten, die zwischen 1999 und 2007 wegen nicht-vaskulärer Demenzformen (Alzheimer-Typ, Lewis-Body-Demenz, Alkoholdemenz, Parkinson-assoziierte Demenz u.a.) behandelt wurden (n = 11 328). Ausgeschlossen wurden Patienten die zuvor wegen Bradykardien oder Sinus-Synkopen behandelt wurden oder bereits Schrittmacherträger waren oder mit ChEH vorbehandelt waren.

Die Patienten wurden in zwei Gruppen aufgeteilt: Patienten, die im Beobachtungszeitraum mit einem ChEH behandelt worden waren (+ChEH; n = 3198 = 28%) und Patienten, die nie einen ChEH erhalten hatten (-ChEH; n = 8130 = 72%). Die mediane Beobachtungszeit betrug 874 Tage für +ChEH- bzw. 783 Tage für -ChEH-Patienten. Beide Kohorten unterschieden sich hinsichtlich des mittleren Alters (77,9 vs. 72,4 Jahre) und mehrerer anderer Faktoren. Insgesamt waren die +ChEH-Patienten trotz des höheren Altersdurchschnitts in einem etwas besseren Gesundheitszustand.

Gesucht wurde nach dem Auftreten von Bradykardien mittels der Datenbanken des Veterans Affairs Healthcare Systems. Es wurden drei unterschiedlich weite Definitionen für eine Bradykardie verwendet:

·        ICD-9 Code Bradykardie: 288 vs. 599 (9% vs. 7,3%; Inzidenz pro 1000 Personentage: 0,17 vs. 0,07).

·        ICD-9 Code Bradykardie oder zweimalig dokumentiert eine Herzfrequenz < 60/min: 1366 vs. 3072 (42,7% vs. 37,8%; Inzidenz pro 1000 Personentage: 0,82 vs. 0,47).

·        ICD-9 Code Bradykardie oder einmalig dokumentiert eine Herzfrequenz < 60/min: 1830 vs. 4183 (57,2% vs. 51,4%; Inzidenz pro 1000 Personentage 1,1 vs. 0,76).

Bei den +ChEH-Patienten wurde insgesamt seltener ein EKG geschrieben als bei den Kontrollen, obwohl Vorhofflimmern und Bradykardie als UAW in den Fachinformationen vermerkt sind. Bei den 653 +ChEH-Patienten, bei denen eine EKG-Dokumentation vorlag, hatten 12,6% einen Rückgang der Herzfrequenz um > 10/min. Der mittlere Abfall der Herzfrequenz unter ChEH betrug 1,4/min.

Die adjustierten Hazard Ratios (korrigiert nach Alter, ethnischer Herkunft, Pflegebedürftigkeit, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Sturzanamnese, Einnahme von trizyklischen Antidepressiva, Antiarrhythmika und Psychopharmaka) betrugen 1,5 (CI: 1,2-1,8) bzw. 1,3, je nach Definition.

Bei Donepezil, dem mit Abstand am häufigsten verwendeten ChEH (n = 2888), konnte ein klarer Dosis-Effekt nachgewiesen werden: Patienten mit der höchsten Dosis (15 mg oder 20 mg/d) hatten das höchste Bradykardierisiko (HR: 2,1). +ChEH-Patienten mit einer Bradykardie hatten im Vergleich zu +ChEH-Patienten ohne Bradykardie auch ein deutlich höheres Risiko für Stürze (HR: 2,6; CI: 1,9-3,5) und Synkopen (HR: 3,7; CI: 2,5-5,5) und ebenso ein erhöhtes Risiko für die notwendige Implantation eines Schrittmachers.

Fazit: Cholinesterase-Hemmer, die zur Behandlung einer Demenz zugelassen sind, führen bei etwa jedem elften Patienten zu einer manifesten Bradykardie und zu erhöhtem Sturzrisiko. Daher ist es aus unserer Sicht erforderlich, nach Therapiebeginn und im späteren Verlauf die Herzfrequenz zu kontrollieren. Bei Bradykardie sollte die Dosis reduziert werden, bei Stürzen und Bradykardien sollte erwogen werden, das Medikament abzusetzen.

Literatur

1. http://www.iqwig.de/…
2. AMB 2007, 41, 05.
3. Dal-Bianco, P.: Österr. Ärztezeitung 2010, 11, 40.
4. Riepe, M.W., et al.: Dt. Arzteblatt 2008, 105, A2155.  
5. AMB 2005, 39, 78b.
6. Hernandez, R.K., et al.: J. Am. Geriatr. Soc. 2009, 57, 1997.

Schlagworte zum Artikel:

Bradykardien, Cholinesterase-Hemmer, Demenz, Donepezil, Galantamin, Herzrhythmusstörungen, M. Alzheimer, Memantin, Rhythmusstörungen, Rivastigmin,

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Einleitung: Die Inzidenz der akuten Pankreatitis scheint in den westlichen Ländern zuzunehmen (1). Ätiologisch ist eine Choledocholithiasis bei 40-50% der Patienten der häufigste Auslöser. Die durch Alkohol induzierte Pankreatitis wird mit einer Häufigkeit von 30-40% angegeben; ca. 25% der akuten Pankreatitiden werden als idiopathisch bezeichnet, weil anamnestische oder klinische Hinweise auf die Ätiologie fehlen. Auf Grund neuerer Untersuchungen muß davon ausgegangen werden, daß bei vielen Patienten mit idiopathischer akuter Pankreatitis eine genetische Prädisposition, d.h. eine sogenannte hereditäre Pankreatitis vorliegt. Durch Medikamente induzierte akute Pankreatitiden sind mit einer geschätzten Häufigkeit von 1-3% selten. Ihre Pathogenese ist weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird u.a. eine Sensibilisierung des exokrinen Pankreas für exogene physiologische oder pathologische Stimuli mit vorzeitiger intrapankreatischer Aktivierung von Verdauungsproteasen. Dieser Mechanismus ist bei der durch Insektizide vom Typ der Cholinesterase-Inhibitoren induzierten Pankreatitis belegt und bei der durch Östrogene verursachten Pankreatitis wahrscheinlich. Ein zweiter Mechanismus ist die Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmungskette im exokrinen Pankreas. Dieser Mechanismus wird bei der Ciclosporin-assoziierten Pankreatitis vermutet. Bei den meisten Medikamenten, die mit einer Pankreatitis in Verbindung gebracht werden, ist jedoch der Schädigungsmechanismus noch nicht aufgeklärt. Dies gilt auch für die häufige und klinisch oft besonders schwer verlaufende Pankreatitis, die unter der modernen AIDS-Therapie (HAART = Highly Active Antiretroviral Therapies) beobachtet wird.

Klassifizierung der durch Medikamente induzierten Pankreatitis: Die vorliegende Arbeit basiert auf der Analyse von Übersichtsarbeiten und auf einer ausführlichen Recherche von ca. 200 Einzelfallberichten, die in Abhängigkeit von ihrer Plausibilität eingestuft wurden. Die Einteilung erfolgte in die Kategorien: weitgehend gesicherter Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Pankreatitis bzw. wahrscheinlicher und fraglicher Zusammenhang. Die Klassifikation erfolgte in Anlehnung an die Arbeit von Karch und Lasagna (2; Tab. 1). Acht Übersichtsarbeiten dienten als Grundlage der Bewertung (3-10). Neben den Bewertungskriterien einer ausreichenden Plausibilität für eine medikamentös induzierte Pankreatitis wurden grundsätzlich nur Berichte mit gut dokumentierten Angaben zur Diagnosesicherung der akuten Pankreatitis berücksichtigt. Hierzu zählten: definierte Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum, Nachweis einer Pankreatitis durch bildgebende Verfahren und charakteristische klinische Symptome. Kalzifikationen im Pankreas oder ein irregulär geformter Pankreasgang in der ERP wurden als chronische Pankreatitis gewertet; diese Patienten wurden nicht in die Analyse eingeschlossen.

In einer von Eland et al. 1999 veröffentlichten Studie wurden insgesamt 55 Patienten berücksichtigt, die dem niederländischen Zentrum für Nebenwirkungsüberwachung (Center for Monitoring of Adverse Reactions; 45 Fälle) und dem Institut LAREB (Netherlands Pharmacovigilance Foundation; 13 Berichte) gemeldet wurden (4). Es lagen drei Doppelregistrierungen vor. 11 Patienten wurden ausgeschlossen, da sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis retrospektiv nicht verifizieren ließ; 5 Fälle wurden einer chronischen Pankreatitis zugeschrieben, und in 6 weiteren Fällen waren die Kriterien einer möglichen medikamentösen Ursache nicht erfüllt. Bei 10 Patienten war ein plausibler zeitlicher Zusammenhang zwischen der Medikamenteneinnahme und dem Auftreten einer akuten Pankreatitis nicht herzustellen. Die Analyse der verbleibenden 34 Fälle ergab folgende Resultate: es fand sich eine positive Reexposition bei Azathioprin, Cimetidin, Interferon alfa, Methyldopa, Olsalazin sowie Oxyphenbutazon. Des weiteren konnte eine definitive Assoziation mit Metronidazol auf Grund zweimaliger Schübe einer akuten Pankreatitis nach Metronidazol-Gabe hergestellt werden. Als wahrscheinlich wurde in dieser Analyse der Kausalzusammenhang mit folgenden Medikamenten eingestuft: Doxycyclin, Enalapril, Famotidin, Ibuprofen (jeweils ein Fall), Mesalazin (2 Fälle) sowie ein Fallbericht über Sulindac ohne weitere Begleitmedikation mit drei Pankreatitisschüben binnen 15 Monaten unter Therapie. Ein möglicher Kausalzusammenhang ergab sich bei folgenden Medikamenten: Alendronsäure (ein Fall einer 33jährigen Patientin, die an der Pankreatitis starb), Captopril (ein Fall; 2 Schübe einer akuten Pankreatitis im Abstand von 18 Monaten unter der bestehenden Medikation), Ciclosporin, Ciprofibrat, Didanosin, Ibuprofen, Lamivudin, Mesalazin, Tetracyclin (jeweils ein Fall). Darüber hinaus fanden sich Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Metronidazol/Wismut mit Tetracyclin (ein Fall), Nelfinavir/Nevirapin mit Azidothymidin (ein Fall), Sulindac mit Ergotamin (ein Fall) und Propyphenazon mit Paracetamol und Koffein.

In einer erst kürzlich erschienenen, sehr gut recherchierten Veröffentlichung von Andersen et al. (3), die auf 47 spontanen Berichten einer durch Medikamente induzierten Pankreatitis in Dänemark in den Jahren 1968-1999 beruht, wurden als gesicherte Ursache für eine akute Pankreatitis folgende Medikamente eingeordnet: Mesalazin (9 Fälle), Azathioprin (5 Fälle) und Simvastatin (ein Fall). Bei allen Fällen war zumindest ein Pankreatitisschub bei Reexposition dokumentiert (Mesalazin 3 Fälle, Azathioprin 2 Fälle, Simvastatin ein Fall). Bei dem Patienten mit Simvastatin bestand keine weitere Begleitmedikation. Als wahrscheinlich verursachend wurden folgende Medikamente eingestuft: 5-Aminosalizylsäure-Präparate (11 Fälle), ACE-Hemmer (2 Fälle), Östrogene (2 Fälle), nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID; ein Fall), Nitrofurantoin (ein Fall), Valproinsäure (4 Fälle), Codein (ein Fall), antivirale Substanzen in der AIDS-Therapie (5 Fälle, Stavudin mit 2 Fällen), Interferon alfa (2 Fälle), Paracetamol (ein Fall), Griseofulvin (ein Fall), Ticlopidin (ein Fall), Allopurinol (ein Fall), Antidepressiva (3 Fälle), Cholesterin senkende Medikamente (3 Fälle), Lithium/Clozapin (2 Fälle), Furosemid (ein Fall) sowie eine Kombinations-Impfung gegen Masern und Mumps (MMR, ein Fall).

In einer weiteren Arbeit von Werth et al. (5), die auf Erfahrungen der schweizerischen Arzneimittel-Nebenwirkungszentrale (SANZ) in den Jahren 1981-1993 beruht und 24 Fälle berücksichtigte, zeigte sich als häufigste Ursache der Pankreatitiden eine Medikation mit Sulfonamid-Derivaten (5 Fälle), Valproinsäure (3 Fälle) und NSAID (2 Fälle). Einzelfallberichte in der Schweiz liegen über Paracetamol, Asparaginase, Azathioprin, Ceftriaxon, Kortikosteroide, Ciclosporin, Cytarabin, Didanosin, Doxycyclin, Felodipin, Fluconazol, Germanium, Pentamidin sowie Phenprocoumon vor. Leider gibt es in dieser Arbeit keine weiteren Ausführungen zur Wertigkeit der einzelnen Substanzen hinsichtlich einer wiederholten Exposition oder der Begleitmedikation, so daß eine Einordnung nach den in Tab. 1 angegebenen Kriterien nicht möglich ist.

In einer Metaanalyse der englischsprachigen Literatur von Mallory et al. (9) wurde eine sichere Assoziation des Auftretens einer akuten Pankreatitis mit folgenden Medikamenten hergestellt: Azathioprin (Reexposition positiv), Hydrochlorothiazid (keine Reexpositionsdaten), Östrogene (Reexposition positiv), Furosemid, Sulfonamide und Tetracycline. Als wahrscheinlich waren folgende Medikamente kausal mit dem Auftreten einer akuten Pankreatitis verknüpft: Asparaginase, (Hyperkalziämie), Chlortalidon, Kortikosteroide, Etacrynsäure, Phenformin sowie Procainamid.

Die Auswertung der Daten ist in den Tab. 2 und 3 systematisch und alphabetisch wiedergegeben. Es muß als Versuch angesehen werden, das derzeitige Wissen über die medikamentös induzierte Pankreatitis in komprimierter und übersichtlicher Weise darzustellen. Experimentelle Daten stehen leider nur sehr begrenzt zur Verfügung, und eine Reexposition ist aus ethischen Gründen oft nicht vertretbar. Bei der Bewertung der Plausibilität des Kausalzusammenhangs muß auch berücksichtigt werden, daß die Grunderkrankung selbst mit einer Pankreatitis assoziiert sein kann. Dies gilt insbesondere für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, deren Therapie nicht selten das Immunsuppressivum Azathioprin und 5-Aminosalizylsäure-Präparate beinhaltet (11-16). Somit ist oft nicht zu klären, ob die Therapie des M. Crohn oder die häufigere Inzidenz von Pankreatitiden bei M. Crohn für die Assoziation verantwortlich ist. Eine neuere Studie konnte inzwischen einen erhöhtes relatives Risiko auch für Azathioprin allein belegen (9). Im gleichen Maße ist dies auch für HIV-Therapeutika (HAART) zu postulieren, da sowohl die Proteasen-Inhibitoren und die Nukeosid-Analoga als auch die HIV-Erkrankung selbst mit einer erhöhten Prävalenz akuter Pankreatitiden assoziiert sind (17-20). Neben der postulierten direkten Schädigung des Pankreas durch das Medikament im Sinne z.B. einer Idiosynkrasie könnten auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Ursache der Pankreatitis sein. Dies wird zum Beispiel bei Patientinnen vermutet, die unter der Einnahme von weiblichen Geschlechtshormonen eine Hyperlipidämie oder Thrombosen entwickeln (21-23). Andererseits wurde gezeigt, daß Östrogene auch die Sensibilität des Pankreas für exogene Stimuli verändern (24) und bei bestehender genetischer Prädisposition eine Pankreatitis auslösen können (25). Leider gelingt es auch im Tierversuch nicht immer, die pathogenetische Ursache einer medikamentös induzierten Pankreatitis aufzuklären (26). Auf Grund neuerer Untersuchungen wird aber immer wahrscheinlicher, daß auch genetische Faktoren an der medikamentös induzierten Pankreatitis beteiligt sind (27), indem z.B. Patienten für die Entwicklung einer Pankreatitis prädisponiert werden oder die Metabolisierung bestimmter Medikamente so verändert ist, daß sie verstärkt UAW entfalten.

Literatur

1. Lankisch, P.G., et al.: Digestion 1989, 44, 20.
2. Karch, F.E., und Lasagna, L.: Clin. Pharmacol. Ther. 1977, 21, 247.
3. Andersen, V.J., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, 57, 517.
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6. Underwood, T.W., und Frye, C.B.: Clin. Pharm. 1993, 12, 440.
7. Frick, T.W., et al.: Dig. Dis. 1993, 11, 113.
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27. Witt, H., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2001, 126, 988.

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