AMB 2017, 51, 53 

Fazit: Eine norwegische Studie zeigt, dass Patienten, die im Rahmen zugelassener Indikationen mit dem TNF-α-Hemmer Infliximab behandelt wurden, bei der Umstellung auf das preisgünstigere Biosimilar CT-P13 hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungen keine Nachteile hatten. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Infliximab versus Biosimilar CT-P13 2017, 51, 53

Der Arzneiverordnungs-Report 2014 2014, 48, 78b

Verordnungen und Kosten von Arzneimitteln in Deutschland 2012 2013, 47, 72DB01

Biosimilars aus China und Indien 2012, 46, 05

Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe: Wie ähnlich sind Biosimilars ihren Referenzsubstanzen? 2009, 43, 09

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Infektionsrisiken bei Therapie mit Antagonisten des Tumor-Nekrose-Faktors alpha

Fazit: Die Behandlung von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit einem Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-Antagonisten ist in den ersten 90 Tagen mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert. Danach nimmt es wieder ab. Während der ersten Monate einer solchen Therapie ist also besonders auf Infektionen zu achten. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

TNF-alpha-Antagonisten, TNF-alpha-Antikörper, TNF-alpha-Blocker, TNF-alpha-Hemmer, Tumor-Nekrose-Faktor-Antagonisten, Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörper, Tumor-Nekrose-Faktor-Blocker, Tumor-Nekrose-Faktor-Hemmer, Biopharmazeutika, Biologika, Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, M. Crohn, Colitis ulcerosa,

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Zweitlinientherapie bei MTX-refraktärer früher Rheumatoider Arthritis – Biologika oder konventionelle Basistherapie? 2012, 46, 41

ANCA-assoziierte Vaskulitiden: Pathogenetische Konzepte und neue Therapieoptionen 2007, 41, 91

Leserbrief: Impfrisiko unter TNF-alpha-Antagonisten? 2006, 40, 39b

Infliximab: Tödliche Exazerbation von Fibrosierender Alveolitis bei Rheumatoider Arthritis: Drei Fälle 2005, 39, 47b

Herzinsuffizienz auch nach Etanercept 2003, 37, 94b

Wirksamkeit von Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörpern beim M. Bechterew 2002, 36, 52

Therapie der Fisteln bei Patienten mit M. Crohn durch die Gabe des Anti-TNF-alpha-Antikörpers Infliximab 1999, 33, 61b

Therapie des M. Crohn durch eine einmalige Gabe von neutralisierenden Antikörpern gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha 1998, 32, 06a

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*TNF-alpha-Antagonisten, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *TNF-alpha-Antikörper, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *TNF-alpha-Blocker, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *TNF-alpha-Hemmer, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *Tumor-Nekrose-Faktor-Antagonisten, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörper, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *Tumor-Nekrose-Faktor-Blocker, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *Tumor-Nekrose-Faktor-Hemmer, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *Biopharmazeutika, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Biologika, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Adalimumab, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Certolizumab, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Etanercept, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Golimumab, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Infliximab, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *M. Crohn, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Colitis ulcerosa, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagoniste

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Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln

Perampanel (Fycompa^®) ist als Zusatztherapie bei fokalen Anfällen…

Ruxolitinib (Jakavi^®) ist als Arzneimittel für seltene Erkrankungen…

Cholsäure (Orphacol^®) ist als Orphan Drug zugelassen…

Elosulfase alfa (Vimizim^®) ist als Orphan Drug zur Behandlung…

Mirabegron (Betmiga^TM) ist zugelassen zur …

Simeprivir (Olysio^®) ist in Kombination mit….

Lebende Larven von Lucilia sericata …

Insulin degludec (Tresiba^®) wurde in einem neuen …

Siltuximab (Sylvant^®) ist ein chimärer monoklonaler Antikörper …

Fingolimod (Gilenya^®) wurde in einem neuen …

Umeclidinium/Vilanterol (Anoro^®) ist als …

Vedolizumab (Entyvio^®) ist zur Behandlung …

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Schlagworte zum Artikel:

Blasenüberaktivität, Castleman-Krankheit, Cholsäure, Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Chronische Bronchitis, Colitis ulcerosa, COPD, Debridement, Diabetes mellitus Typ 2, Elosulfase alfa, Epilepsie, Fingolimod, Gallensäure, G-BA, G-BA, G-BA, G-BA, G-BA, G-BA, G-BA, G-BA, G-BA, G-BA, G-BA, G-BA, Gemeinsamer Bundesausschuss, Goldfliege, Hepatitis C, Insulin degludec, Lucilla sericata, M. Castleman, M. Crohn, M. Morquio Typ A, Mirabegron, Mukopolysaccharidose IV A, Multiple Sklerose, Myelofibrose, Perampanel, Ruxolitinib, Siltuximab, Simeprivir, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Überraktive Blase, Umeclidinium, Umeclidinium/Vilanterol, Vedolizumab, Vilanterol,

Alle Artikel zum Schlagwort: Blasenüberaktivität

Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2015, 49, 15b

Überaktive Blase: orale Anticholinergika versus injiziertes Onabotulinumtoxin A 2013, 47, 06

Neu eingeführte Arzneimittel 2005 2007, 41, 01

Neue Arzneimittel 2004 2006, 40, 02

Blasenschwäche: Nutzen Anticholinergika? 2003, 37, 44

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*Blasenüberaktivität, Mirabegron, Beschluss des G-BA *Castleman-Krankheit, Siltuximab, Beschluss des G-BA *Cholsäure, Störungen der Gallensäuresynthese, Beschluss des G-BA *Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, M. Crohn, Vedolizumab, Beschluss des G-BA *Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Umeclidinium/Vilanterol, Beschluss des G-BA *Chronische Bronchitis, Umeclidinium/Vilanterol, Beschluss des G-BA *Colitis ulcerosa, Vedolizumab, Beschluss des G-BA *COPD, Umeclidinium/Vilanterol, Beschluss des G-BA *Debridement, schwer heilende Wunden, Beschluss des G-BA zu Lucilla sericata *Diabetes mellitus Typ 2, Insulin deglutec, Beschluss des G-BA *Elosulfase alfa, M. Morquio Typ A, Beschluss des B-BA *Epilepsie, Beschluss des G-BA zu Perampanel *Fingolimod, Multiple Sklerose, Beschluss des G-BA *Gallensäure, Störungen der Synthese, Beschluss des G-BA zu Cholsäure *G-BA, Beschluss zu Cholsäure *G-BA, Beschluss zu Elosulfase alfa *G-BA, Beschluss zu Fingolimod *G-BA, Beschluss zu Insulin degludec *G-BA, Beschluss zu Lucilla sericata (Goldfliege) *G-BA, Beschluss zu Mirabegron *G-BA, Beschluss zu Perampanel *G-BA, Beschluss zu Ruxolitinib *G-BA, Beschluss zu Siltuximab *G-BA, Beschluss zu Simeprivir *G-BA, Beschluss zu Umeclidinium/Vilanterol *G-BA, Beschluss zu Vedolizumab *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Cholsäure *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Elosulfase alfa *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Fingolimod *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Insulin degludec *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Lucilla sericata (Goldfliege) *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Mirabegron *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Perampanel *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Ruxolitinib *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Siltuximab *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Simeprivir *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Umeclidinium/Vilanterol *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Vedolizumab *Goldfliege, Larven, Beschluss des G-BA *Hepatitis C, Simeprivir, Beschluss des G-BA *Insulin degludec, Diabetes mellitus Typ 2, Beschluss des G-BA *Lucilla sericata, Larven, Beschluss des G-BA *M. Castleman, Siltuximab, Beschluss des G-BA *M. Crohn, Vedolizumab, Beschluss des G-BA *M. Morquio Typ A, Elosulfase alfa, Beschluss des G-BA *Mirabegron, überaktive Blase, Beschluss des B-BA *Mukopolysaccharidose IV A, Elosulfase alfa, Beschluss des G-BA *Multiple Sklerose, Fingolimod, Beschluss des G-BA *Myelofibrose, Ruxolitinib, Beschluss des G-BA *Perampanel, Epilepsie, Beschluss des G-BA *Ruxolitinib, Myelofibrose, Beschluss des G-BA *Siltuximab, Castleman-Krankheit, Beschluss des G-BA *Simeprivir, Hepatitis C, Beschluss de G-BA *Tyrosinkinase-Inhibitoren, Ruxolitinib, Beschluss des G-BA *Überraktive Blase, Mirabegron, Beschluss des G-BA *Umeclidinium, plus Vilanterol, COPD, Beschluss des G-BA *Umeclidinium/Vilanterol, COPD, Beschluss des G-BA *Vedolizumab, Colitis ulcerosa und M. Crohn, Beschluss des G-BA *Vilanterol, plus Umeclidinium, COPD, Beschluss des G-BA

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Schweinegrippe-Impfstoff Pandemrix^® – Hinweis auf Aktivierung entzündlicher Darmerkrankungen

In Stockholm wurden im letzten Jahr über eine Million Einwohner mit dem monovalenten adjuvantierten Schweinegrippe-Impfstoff Pandemrix^® (GlaxoSmithKline, Middlesex, UK) geimpft. Jetzt wurde eine retrospektive Kohortenstudie im BMJ publiziert, in der bestimmte neurologische und autoimmune Ereignisse nach der Impfung (n = 1.024.019) mit der Inzidenz dieser Ereignisse im selben Zeitraum in der nicht-geimpften Bevölkerung (n = 921.005) von Stockholm in multivariater Testung verglichen wurden (1).

Durch die gute Registrierung in Schweden ist es möglich, die Bevölkerung hinsichtlich ihrer Kontakte mit dem Gesundheitssystem lückenlos zu erfassen. Es wurden ICD-Kodierungsnummern mit der Patientenidentitätsnummer zusammengebracht, um bestimmte Ereignisse wie Guillain-Barré-Syndrom, Fazialislähmung, Multiple Sklerose, Polyneuropathie, Gefühlsstörungen, Rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Typ 1-Diabetes zu erfassen. Die Größe der Population erlaubte auch Rückschlüsse auf seltene Ereignisse wie z.B. das Guillain-Barré-Syndrom. Die Nachbeobachtung betrug 8-10 Monate.

In dieser Studie war das Guillain-Barré-Syndrom in der Impfgruppe nicht häufiger. Auch die Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 1, Rheumatoider Arthritis und Multipler Sklerose war in der Impfgruppe nicht höher. Allerdings kam es bei den Zuerst-Geimpften (innerhalb von 46 Tagen nach Beginn der Impfkampagne) vermehrt zu Fazialislähmungen (Hazard ratio = HR: 1,34; 95%-Konfidenzintervall = CI: 1,11-1,64), Parästhesien (HR: 1,25; CI: 1,10-1,41) und entzündlichen Darmerkrankungen (HR: 1,25; CI: 1,04-1,50). Diese UAW traten vermehrt innerhalb der ersten sechs Wochen nach der Impfung auf.

Auffällig sind die entzündlichen Darmerkrankungen, die besonders bei den Zuerst-Geimpften auftraten. In dieser Gruppe befand sich auch der Großteil der Patienten, die wegen spezieller gesundheitlicher Risiken vorrangig vor der Schweinegrippe geschützt werden sollten. Hierunter waren wahrscheinlich auch vermehrt Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Sie haben vermutlich durch die Impfung und die damit verbundene Aktivierung des Immunsystems einen Schub bekommen. Gerade von dieser Gruppe hatte man sich erhofft, dass sie von der Impfung profitiert.

Fazit: Bei retrospektiver Analyse einer großen Kohorte (gesamte Bevölkerung von Stockholm), die zu über der Hälfte mit Pandemrix^® gegen Schweinegrippe geimpft worden war, fand sich das Guillain-Barré-Syndrom, eine der am meisten gefürchteten UAW der Schweinegrippe-Impfung, in der Impfgruppe nicht häufiger, jedoch andere neurologische Erkrankungen. Häufiger waren nach der Impfung auch Aktivierungen entzündlicher Darmerkrankungen.

Literatur

1. Bardage, C., et al.: BMJ 2011, 343, d5956. 

Schlagworte zum Artikel:

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Grippe, H1N1-Influenza, Impfung, Influenza, Kolitis, M. Crohn,Schweinegrippe,

Schweinegrippe-Impfstoff Pandemrix

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*Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Impfung gegen Schweinegrippe in Schweden, Aktivierung entzündlicher Darmerkrankungen *Grippe, Impfung gegen Schweinegrippe in Schweden, Aktivierung entzündlicher Darmerkrankungen Schweinegrippe-Impfstoff Pandemrix*H1N1-Influenza, Impfung gegen Schweinegrippe in Schweden, Aktivierung entzündlicher Darmerkrankungen *Impfung, Impfung gegen Schweinegrippe in Schweden, Aktivierung entzündlicher Darmerkrankungen *Influenza, Impfung gegen Schweinegrippe in Schweden, Aktivierung entzündlicher Darmerkrankungen *Kolitis, Impfung gegen Schweinegrippe in Schweden, Aktivierung entzündlicher Darmerkrankungen *Schweinegrippe-Impfstoff Pandemrix M. Crohn, Impfung gegen Schweinegrippe in Schweden, Aktivierung entzündlicher Darmerkrankungen *Neue Grippe, Impfung gegen Schweinegrippe in Schweden, Aktivierung entzündlicher Darmerkrankungen *Schweinegrippe, Impfung gegen Schweinegrippe in Schweden, Aktivierung entzündlicher Darmerkrankungen,Schweinegrippe-Impfstoff Pandemrix

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Im Jahre 2000 gehörten zu den 200 am häufigsten verordneten Präparaten 15 aus dem Bereich Gastroenterologie (1). Gegenüber 1999 stiegen erneut die Verordnungen von H₂-Rezeptor-Antagonisten, Protonenpumpen-Hemmern und Mitteln gegen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Die Verordnungshäufigkeit entspricht dem hohen Anteil gastroenterologisch kranker Patienten in den Praxen der Allgemeinmediziner und Internisten. Obwohl ein großer Teil dieser Patienten nicht klar einzuordnende bzw. funktionelle Beschwerden hat, werden sie dennoch medikamentös behandelt. Aus dem Bereich Gastroenterologie sollen an drei Beispielen für kostenintensive Behandlungen exemplarisch Mechanismen der Preisgestaltung auf dem Arzneimittelmarkt erläutert und gleichzeitig Möglichkeiten der Kosteneinsparung diskutiert werden.

Protonenpumpen-Hemmer (PPI): Die Verordnungen der PPI haben sich im vergangenen Jahrzehnt nahezu verzehnfacht. Mit 256 Mio. Tagesdosen hat diese Medikamentengruppe im Jahre 2000 erstmalig die Verordnungen der bis dahin ständig ebenfalls weiter angestiegenen H₂-Antagonisten (217 Mio.) deutlich übertroffen. Die PPI machten im Jahre 2000 einen Gesamtumsatz von 1,052 Mrd. DM aus. Sie haben damit einen Anteil von 48% aller Medikamente in der Gastroenterologie erreicht (1).

Bei Betrachtung der Indikationen für PPI (Tab. 1) wird deutlich, daß nur eine sehr geringe Zahl der Verordnungen Patienten mit den klassischen Indikationen dieser Medikamentengruppe, Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni, betrifft. Aufgrund der hohen Inzidenz, aber auch der Prävalenz der gastroösophagealen Refluxkrankheit, die zusammen mit einer beachtlichen Aufklärungskampagne der interessierten Pharmahersteller noch häufiger diagnostiziert wird, ergibt sich ein enormes Verordnungspotenzial für PPI (2, 3; s.a. AMB 1999, 33, 9; 1999, 33, 31; 2000, 34, 36; 2001, 35, 39 und 95). Eine Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten hat geschätzt, daß es in Deutschland 7-10 Mio. behandlungsbedürftige Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit gibt. Bei einer Kostenschätzung von 400 € pro Patient und Jahr ergibt sich ein jährlicher Gesamtaufwand von 3 Mrd. €.

Eine große, jedoch nicht eindeutig zu schätzende Zahl von Verordnungen der PPI betrifft die Prophylaxe und Therapie gastrointestinaler Läsionen unter Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID), obwohl nur ein Präparat (Antra MUPS) für diese Indikation zugelassen ist. Auch Patienten, die mit dyspeptischen, vermutet säurebedingten, funktionellen Beschwerden den Arzt aufsuchen, erhalten häufig einen PPI.

Der Spielraum für die Preisgestaltung wird in Tab. 2 am Beispiel Omeprazol deutlich. Verschiedene Markteinflüsse haben die anfänglichen Tageskosten von 5,28 DM in mehreren Stufen auf zuletzt 3,33 DM reduziert. Wahrscheinlich haben neu eingeführte Wirkstoffe aus der gleichen Gruppe oder – nach Ablaufen des Patentschutzes – preisgünstigere Generika dies begründet.

Interferon und Ribavirin bei Hepatitis C: Die Hepatitis C ist eine häufig chronisch verlaufende Erkrankung, die im Mittel nach 20 Jahren in eine Leberzirrhose, nach 30 Jahren in ein Leberzellkarzinom übergehen kann (s.a. AMB 2001, 35, 41 und 2002, 36, 4b). Die Übertragung erfolgt häufig bei i.v. Drogenkonsum und früher – vor der Möglichkeit des serologischen Nachweises – durch Blutprodukte. Während die Hepatitis B durch aktive Impfung und entsprechende Impfstrategien stark zurückgedrängt werden konnte, ist dies bei der Hepatitis C aufgrund eines fehlenden Impfstoffs bisher nicht möglich. Die Prävalenz der Erkrankung wird in Deutschland auf 600000-800000 geschätzt. Bei Beachtung von Kontraindikationen (fortgesetzter Drogenkonsum, soziale Situation des Patienten, spezielle Kontraindikationen für die Medikamente) kann geschätzt werden, daß eine Gruppe von ca. 400000 Patienten für eine solche Therapie geeignet ist. Die Basis der Therapie mit dem Ziel einer dauerhaften Elimination des Virus besteht in der Gabe von Interferon alfa. Die Therapieerfolge haben sich durch eine Verlängerung der Therapiezeit, die zusätzliche Behandlung mit Ribavirin (Rebetol) und schließlich den Ersatz des konventionellen Interferons durch längerwirkende, pegylierte Interferone (Peginterferon alfa-2b = PegIntron, Peginterferon alfa-2a = Pegasys) von 6% auf etwa 60% steigern lassen (Tab. 3). Die Dosierung der beiden Behandlungskomponenten und die Therapiedauer richten sich nach Körpergewicht und individuellen Risikofaktoren, so daß heute eine angepaßte Therapie möglich ist (4; s.a. AMB 2002, 36, 4).

Im Jahre 2000 belief sich der Umsatz der Verordnungen für Interferon alfa-2a, Interferon alfa-2b und Ribavirin auf 330 Mio. DM, wobei der Umsatz an Peginterferon wegen der Einführung zur Jahresmitte noch nicht genau bekannt war (1), schätzungsweise aber bei 50 Mio. DM lag. Setzt man diese Umsätze in Beziehung zu den Behandlungskosten für einen Patienten, so läßt sich errechnen, daß offenbar nur ein Bruchteil der behandlungsbedürftigen Patienten tatsächlich eine solche Therapie erhalten hat.

Die Therapiekosten bei chronischer Hepatitis C sind in Tab. 4 dargestellt: Bei durchschnittlichen Kosten der Behandlung mit Peginterferon plus Ribavirin von 864 DM pro Woche ergibt sich bei 6 Monaten eine Summe von 21000 DM und bei 12 Monaten von 42000 DM. Würde man alle 400000 Patienten behandeln, bei denen eine Therapieindikation anzunehmen ist, so wäre bei dieser Kostenberechnung und einer mittleren Behandlungszeit von 9 Monaten eine Summe von 13 Mrd. DM (6,65 Mrd. €) aufzuwenden. Allein die geschätzten 10000 Neuerkrankungen pro Jahr würden angesichts der hohen Kosten eine Summe von 315 Mio. DM (161 Mio. €) bedeuten. Aus den o.g. Verordnungsumsätzen läßt sich schließen, daß in Deutschland aber lediglich eine Zahl von etwas mehr als den geschätzten Neuerkrankungen pro Jahr behandelt wird.

Es muß die Frage gestellt werden, ob und weshalb die Hersteller die immens hohen Tageskosten von ca. 120 DM (61 €) für die Kombinationstherapie mit Peginterferon plus Ribavirin verlangen können. Aus folgenden Gründen ist dies möglich:

· Die Therapie ist wirksam.

· Es existiert keine therapeutische Alternative.

· Der (z.B. auch über das Internet) aufgeklärte Patient fordert die Therapie.

· Es gibt keine Preisvereinbarung zwischen Herstellern, gesetzlicher Krankenversicherung und Ärzten.

· Kassenärztliche Bundesvereinigung und gesetzliche Krankenversicherungen unterwerfen sich den Preisen durch Anerkennung der Therapie als Praxisbesonderheit (10.02.1999).

Auch wenn man die Mechanismen für die Preisgestaltung dieser Therapie anerkennt, bleibt die Frage, ob der hohe Preis auch gesellschaftlich zu rechtfertigen ist (5). Denn unabhängig von der Antwort auf diese Frage zeigen die Zahlen, daß einem überwiegenden Teil der Patienten mit gesicherter Therapieindikation die Behandlung vorenthalten bleibt, wofür mit Sicherheit auch der hohe Preis ein verantwortlicher Faktor ist.

Infliximab bei M. Crohn: Infliximab (Remicade) ist ein monoklonaler Antikörper gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha, der zur Behandlung besonderer Formen des M. Crohn zugelassen ist: 1. Schwere Formen des M. Crohn, die trotz adäquater Therapie mit Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressivum nicht angesprochen haben, 2. M. Crohn mit Fistelbildung, die trotz adäquater Therapie auf eine konventionelle Behandlung nicht angesprochen hat (6-8; s.a. AMB 1999, 33, 61; 2000, 34, 61b). Die Therapie ist bei beiden genannten Indikationen wirksam, verursacht jedoch Gesamttherapiekosten bei zweimaliger Injektion von etwa 9000 DM (4600 €), bei dreimaliger Injektion von etwa 14000 DM (7158 €).

Ungeachtet der hohen Kosten wird die Behandlung des M. Crohn mit Infliximab von der ”Fachwelt” bereits stark propagiert, ohne daß Fragen zu zwei wesentlichen Problemen der Therapie hinreichend beantwortet sind: 1. Der Erfolg der Behandlung ist bei beiden Indikationen nicht über ausreichend lange Zeit gesichert. 2. Die langfristigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind schwerwiegend und waren in einigen Fällen fatal. So kommt es unter Infliximab zu einem Zusammenbruch der Immunabwehr, wodurch, insbesondere bei ohnehin abwehrgeschwächten Patienten, tödliche Infektionen (Viren, Pilze, Tuberkulose; s.a. AMB 2002, 36, 6b) auftreten und maligne Lymphome entstehen können. Somit ist die propagierte Therapie spezieller Formen des M. Crohn mit Infliximab mit mehreren Problemen behaftet, die den Einsatz des Medikaments stark einschränken. In dieser speziellen Situation könnten die hohen Therapiekosten tatsächlich eine Barriere sein für eine unkritisch starke Verbreitung dieser Therapie.

Schlußfolgerungen: In Tab. 5 sind die hier besprochenen Beispiele für kostenintensive Therapieformen in der Gastroenterologie gegenübergestellt. In allen Fällen handelt es sich um eine für die zugelassenen Indikationen gesicherte Therapie. Bei den PPI sind die täglichen Therapiekosten zwar moderat, aber die starke Ausweitung der Indikationen ist für gewaltige Kosten verantwortlich. Bei Interferon und Ribavirin geben die fehlenden therapeutischen Alternativen den Herstellern große Freiheiten bei der Preisgestaltung, die auch zu Lasten der Solidargemeinschaft ausgenutzt wird. Bei Infliximab hat die unbefriedigende Therapiesituation beim M. Crohn zunächst für eine hohe Akzeptanz gesorgt. Ob dies angesichts der bekanntgewordenen UAW so bleiben wird, ist fraglich.

Durch die genannten Beispiele soll nicht in Abrede gestellt werden, daß in speziellen Situationen hohe Therapiekosten gerechtfertigt sind, wenn 1. die Herstellung des Wirkstoffs aufwendig und teuer ist, 2. keine therapeutische Alternative besteht und 3. die spezielle Indikation streng eingehalten wird. Diese Kriterien sind bei den o.g. Beispielen aber nur teilweise erfüllt.

Zu den wichtigen Ansätzen, die Kosten der Arzneitherapie zu reduzieren, gehört die gute Information der Ärzte, damit die Grundsätze einer rationalen Arzneimitteltherapie beachtet und gefördert werden. Die Information der Ärzte darf aber nicht auf das Studium beschränkt bleiben, sondern muß durch qualifizierte Weiterbildung, kontinuierliche strukturierte Fortbildung und durch die Beachtung von anerkannten Leitlinien erfolgen. Zum anderen sind Preisvereinbarungen zwischen Herstellern, Krankenkassen und Ärzteschaft denkbar, bei denen sich der Preis kostenintensiver Arzneimittel nicht nur an den Möglichkeiten des Markts, sondern auch an den Leistungsreserven der Solidargemeinschaft orientiert.

Literatur

1. Holtermüller, K.H.: Magen-Darm-Mittel und Laxantien. In: Arzneiverordnungs-Report 2001. Hrsgb.: U. Schwabe und D. Paffrath. Springer, Berlin, Heidelberg 2002. S. 494.
2. Naunton, M., et al.: J. Clin. Pharm. Ther. 2000, 25, 333.
3. Jones, R., und Bytzer, P.: Aliment. Pharmacol. Ther. 2001, 15, 765.
4. Manns, M.P., et al. (IHIT = International Hepatitis Interventional Therapy group): Lancet 2001, 358, 958.
5. Gugler, R., und Haustein, K.O.: Ribavirin. Arzneiverordnungen in der Praxis 2/2000, 6.
6. Cohen, R.D., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 3469.
7. Rutgeerts, P., et al.: Gastroenterology 1999, 117, 761.
8. Ricart, E., und Sandborn, W.J.: Gastroenterology 1999, 117, 1247.

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Von der Arbeitsgruppe um B.G. Feagan wurden jetzt Ergebnisse zur Wirksamkeit von Methotrexat (15 mg i.m. einmal pro Woche) zum Erhalten der Remission vorgelegt (5). In diese plazebokontrollierte Studie wurden 76 Patienten aufgenommen, die sich alle in Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Steroide einnahmen. Für die Bewertung der Ergebnisse ist wichtig, daß alle Patienten durch eine Kombinationsbehandlung von Glukokortikoiden plus MTX (25 mg i.m. einmal pro Woche, 16 Wochen lang) aus einer chronisch-aktiven Krankheitsphase in eine Remission überführt worden waren. 40 Patienten wurden weiter mit MTX behandelt, 36 Patienten erhielten Plazebo. Nach 40 Wochen befanden sich in der MTX-Gruppe 65% der Patienten in Remission, in der Plazebo-Gruppe nur 39% (statistisch signifikanter Unterschied). In der MTX-Gruppe war auch der Anteil der Patienten, die wegen eines Rezidivs erneut Steroide benötigten, mit 28% niedriger als in der Plazebo-Gruppe (58%). Ein Abbruch der MTX-Behandlung wegen schwerer UAW war bei keinem Patienten erforderlich. Ein Patient beendete die Therapie wegen anhaltender Übelkeit, die immerhin bei 40% auftrat.

Wie schon erwähnt, ist die Tatsache, daß die Patienten durch eine Kombinationsbehandlung von MTX plus Steroiden in Remission kamen, von besonderer Bedeutung. Das in dieser Studie untersuchte Kollektiv ist also eine Untergruppe der Patienten mit chronisch-aktivem M. Crohn. Leider fehlen Angaben, wie viele Patienten überhaupt durch diese Behandlung aus dem chronisch-aktiven Stadium in eine Remission überführt werden konnten. In einer von derselben Arbeitsgruppe 1995 publizierten Studie betrug der Anteil nur 39,4% (4). Allerdings war in dieser Studie die Steroid-Medikation, die sicher wesentlich zur Induktion der Remission beiträgt, für die Akutsituation ungewöhnlich niedrig dosiert. Auch bezüglich der UAW ist die Selektion der Patienten von Bedeutung. In der Phase der Akutbehandlung mußte die Therapie bei 17% der Patienten wegen Anstiegs der Transaminasen (n = 7) oder wegen rezidivierender Übelkeit (n = 6) nach relativ kurzer Zeit beendet werden (4).

Leider können aus diesen Ergebnissen keine Rückschlüsse auf solche Patienten gezogen werden, deren Krankheitsaktivität unter Azathioprin nicht ausreichend abnimmt. In diese Studie wurden nämlich insgesamt nur zwei Patienten eingeschlossen, die schon einmal mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin behandelt worden waren.

Fazit: Bei Patienten mit chronisch-aktivem M. Crohn, die durch eine Kombinationsbehandlung mit MTX eine Remission erreichen, sollte die Therapie mit MTX mindestens zwölf Monate lang weitergeführt werden. MTX ist aber aufgrund der Datenlage und wegen möglicher UAW nach Azathioprin ein Medikament der 2. Wahl.

Literatur

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Im Lancet wurden nun die Ergebnisse einer weiteren Studie zu standardisiertem E. coli Nissle bei Colitis ulcerosa von B. Rembacken et al. aus Leeds vorgelegt (Lancet 1999, 354, 635). Eingeschlossen wurden 116 Patienten mit klinisch und koloskopisch aktiver Colitis ulcerosa. Nach Randomisierung in eine E.-coli- und eine Mesalazin-Gruppe erhielten alle Patienten eine einwöchige Antibiose mit 240 mg Gentamicin/d oral, um die native E.-coli-Flora zu supprimieren. Patienten der E.-coli-Gruppe erhielten zusätzlich 2 mal 2 magensaftresistente Kapseln mit 2,5 x 1010 lebenden E. coli Nissle 1917, Patienten der Mesalazin-Gruppe 3 mal 800 mg Mesalazin. Nach Remissionsinduktion erfolgte eine Erhaltungstherapie mit 2 mal 1 Kapsel E. coli Nissle bzw. bei Patienten der Mesalazin-Gruppe mit 3 mal 400 mg Mesalazin. Patienten beider Gruppen erhielten daneben bei milder Proktitis im akuten Schub Hydrocortison-Einläufe und bei schwereren Verläufen 30 bzw. 60 mg Prednisolon/d oral. Hydrocortison-Einläufe wurden maximal 2 Wochen lang appliziert, die Prednisolon-Medikation über maximal 4 Monate ausgeschlichen. Alle 2 Monate erfolgten Nachuntersuchungen und bei Rezidivverdacht eine Bestätigung durch Sigmoidoskopie.

Die Eingangsdaten beider Gruppen waren gleich. Von 59 Patienten in der Mesalazin-Gruppe erreichten 44 (75%) die Remission, in der E.-coli-Gruppe 39 von 57 (68%, n.s.). Hinsichtlich der Zeit bis zur Remission fand sich ebenfalls kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die Nebenwirkungsrate war insgesamt gering und in beiden Gruppen gleich. Während der einjährigen Nachbeobachtung erlitten 32 Patienten (73%) in der Mesalazin-Gruppe und 26 Patienten (67%) in der E.-coli-Gruppe ein Rezidiv (Unterschied ebenfalls nicht signifikant). Die Autoren kommen zum Schluß, daß die Therapie und die Rezidivprophylaxe mit E. coli Nissle nach einwöchiger Vorbehandlung mit Gentamicin gleich wirksam wie Mesalazin ist.

Weiter zu prüfen ist nun, ob sich additive Effekte bei einer Kombinationstherapie von Mesalazin mit E. coli Nissle zeigen. Kritisch anzumerken ist, daß E.-coli-Präparate, Probiotika und „functional food“ durch die vertreibenden Firmen für eine Vielzahl von nicht haltbaren Indikationen beworben werden. Die hier berichteten positiven Ergebnisse können nicht auf andere, nicht geprüfte Indikationen übertragen werden. Eine lesenswerte Übersicht von G.T. Macfarlane und J. Cummings zu den Grundlagen und therapeutischen Möglichkeiten von Probiotika findet sich im British Medical Journal (1999, 318, 999). Die Autoren betonen darin, daß es notwendig ist, solche Behandlungsansprüche mit substantiellen Daten zu unterlegen und entsprechende klinische Prüfungen durchzuführen.

Fazit: Die Änderung der Darmflora mit E. coli Nissle ist eine interessante und gut verträgliche neuartige Behandlung zur Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa. Unklar ist derzeit jedoch, ob durch eine Kombinationstherapie mit Mesalazin auch additive Effekte zu erzielen sind.

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Neben den Indikationen müssen je nach Grunderkrankung und geplanter Dauer auch die adäquaten Zugangswege und Applikationsformen der enteralen Ernährung bedacht werden. Soll die enterale Ernährung länger als 2-4 Wochen durchgeführt werden, ist die Anlage einer nasoduodenalen Sonde oder einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG), besonders bei älteren Patienten und/oder bei Passagebehinderung im oberen Gastrointestinaltrakt, indiziert. In der Regel ist eine standardisierte hochmolekulare Formuladiät mit Ballaststoffen ausreichend. Verschiedene Zustände (Operationen, Traumata, Diabetes meIlitus, Nieren- oder Leberinsuffizienz) führen zu spezifischen Stoffwechselveränderungen. Für diese Situationen wird von verschiedenen Herstellern eine Vielzahl modifizierter Nährlösungen angeboten. Ob die Gabe dieser modifizierten Nährlösungen – im Vergleich zur standardisierten hochmolekularen Diät – klinisch vorteilhaft ist, wird sehr kontrovers beurteilt. Überzeugende klinische Studien liegen nicht vor. Im Einzelfall kann bei Unverträglichkeit der hochmolekularen Formuladiät ein Versuch mit diesen modifizierten Diäten unternommen werden.

Die künstliche Ernährung hat als wesentliches Ziel die Prävention bzw. Behandlung von Schäden durch Fehl- oder Mangelernährung. Sie soll das Wohlbefinden des Patienten steigern und durch Erhalten der funktionellen Körpersubstanz Komplikationen vermeiden. Die enterale Ernährung kann darüber hinaus dazu beitragen, den Aufenthalt im Krankenhaus zu verkürzen und damit die krankheitsbedingten Kosten zu senken. Prinzipiell sollte bei jeder Ernährungstherapie folgende Priorität eingehalten werden: Die normale Ernährung des Patienten bleibt immer das wichtigste Ziel, dem die Gabe von Trinknahrung, die enterale Ernährung über Ernährungssonden, die kombinierte enterale und parenterale Ernährung sowie die totale parenterale Ernährung unterzuordnen ist. Eine parenterale Ernährung sollte somit möglichst rasch durch eine Form der enteralen Ernährung ersetzt werden.

Zur Einschätzung einer Mangelernährung können verschiedene anthropometrische, biochemische und immunologische Parameter herangezogen werden. Für die klinische Praxis hat sich die Bestimmung des Body-Mass-lndex (BMI; Körpergewicht/Körperlänge² [kg/m²]) oder die dokumentierte, ungewollte Substanzabnahme innerhalb einer bestimmten Zeit als brauchbar erwiesen. Ein BMI < 18,5 oder eine Gewichtsabnahme von 5-10% in den vorausgegangenen drei Monaten wird als diagnostisches Kriterium für eine Mangelernährung gewertet. Es ist differentialdiagnostisch zu bedenken, daß bei verschiedenen Erkrankungen ein erhöhter Energie- bzw. Substratbedarf besteht. Auf die Physiologie des Stoffwechsels, speziell auf die pathophysiologischen Besonderheiten des Hunger- bzw. des Postaggressions-Stoffwechsels kann an dieser Stelle nicht eingegangen werden; es wird auf die Übersicht zur parenteralen und enteralen Ernährung entsprechend der Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Anästhesie und lntensivmedizin verwiesen (1). Unter klinischen Gesichtspunkten spielt der Hypermetabolismus im Vergleich zur Malnutrition und zur Nahrungskarenz nur eine untergeordnete Rolle. Jede längerdauernde Nahrungskarenz (z.B. auch durch häufige diagnostische Maßnahmen verursacht!) oder unzureichende Nährstoffzufuhr führt zu einem Abbau körpereigener Reserven. Als Nahrungskarenz wird dabei nicht nur die vollständige Nahrungskarenz, sondern bereits eine Kalorienzufuhr < 500 kcal/d verstanden. Die Dauer der bereits bestehenden und/oder zu erwartenden Nahrungskarenz spielt bei der Indikation zur Ernährungstherapie eine wichtige Rolle.

Generelle Indikationen: Bei medizinischer Indikation ist eine Sondennahrung verordnungsfähig aufgrund der Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen (AMR) über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung. Medizinische lndikationen für eine künstliche Ernährung (Aminosäuremischungen und Eiweißhydrolysate) sind gegeben bei angeborenen Enzymmangel-Erkrankungen sowie enterale Diäten bei M. Crohn, Kurzdarm-Syndrom, stark Untergewichtigen mit Mukoviszidose, bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter eiweißarmer Ernährung und bei Patienten mit konsumierenden Erkrankungen. Konsumierende Erkrankungen sind z.B. Tumorerkrankungen, AIDS, Tuberkulose und anhaltend hochfieberhafte oder chronisch entzündliche Krankheiten mit Abbauvorgängen. Die medizinische Ernährung im Sinne der Nr. 17.1 der AMR fällt somit auch in das Arzneimittelbudget des Vertragsarztes. Für die Verabreichung medizinisch indizierter Sondennahrung werden in der Regel Ernährungssonden, spezielle Überleitungssysteme und teilweise auch Ernährungspumpen benötigt. Diese Produkte sind Hilfsmittel und gehören laut Produkteübersicht der Spitzenverbände der gesetzlichen Krankenkassen zum Bereich ”Applikationshilfen“; sie fallen nicht unter das Arzneimittelbudget.

Kontraindikationen und Komplikationen: Es gibt prinzipielle Kontraindikationen für eine künstliche Ernährung und spezielle personenbezogene bzw. krankheitsspezifische Kontraindikationen. Die künstliche Ernährung von Patienten im Terminalstadium konsumierender Erkrankungen wird diskutiert, aber als Befriedigung eines menschlichen Grundbedürfnisses, das häufig aufgrund der Krankheit nicht selbst vollzogen werden kann, ethisch weitgehend bejaht (17). Die Ernährung von Patienten gegen ihren erklärten Willen ist unter dem Gesichtspunkt der Selbstbestimmung abzulehnen, d.h. es muß eine Einwilligungserklärung unterschrieben werden, speziell wenn die Ernährung über perkutane endoskopische Zugänge geplant ist. (s.u). Klinisch ist die enterale Ernährungstherapie bei schwersten Störungen der Vitalparameter mit katecholaminpflichtiger Kreislaufinsuffizienz, metabolischer Azidose (pH < 7,25), Hyperlaktatämie, schweren Gerinnungsstörungen oder während einer Reanimation kontraindiziert. Auch in den Akutphasen schwerer Stoffwechselentgleisungen (Coma diabeticum, hepaticum oder urämicum) wird eine Kontraindikation für eine enterale Ernährung gesehen. Spezielle Kontraindikationen für die enterale Ernährung sind unstillbares Erbrechen, akute intestinale Obstruktionen, Blutungen, Perforationen oder Peritonitis. Komplikationen treten bei Sondenernährung generell selten auf und sind von geringerer Relevanz (2). Eine besondere Gefahr der Ernährung über Sonden ist die Aspirationspneumonie. In einer kürzlich publizierten Studie wurde bei 80 beatmeten Patienten gefunden, daß Pneumonien bei Duodenalsonden seltener sind als bei Magensonden (27% vs. 42%; s.a. weiter unten: Applikationstechnik). Auch waren die mediane Beatmungsdauer (5 vs. 7 Tage) und der Aufenthalt auf der lntensivstation (5 vs. 9 Tage) bei Patienten mit Duodenalsonden kürzer; die Unterschiede waren aber wegen der kleinen Fallzahl nicht signifikant (3).

Ein häufiges Problem bei enteraler Ernährung ist Diarrhö, die u.a. durch zu rasche Steigerung der Kostmenge, bakterielle Kontamination der Nahrung, zu hohen Laktosegehalt, Fettintoleranz, zu schnelle Applikation, zu große Volumina oder zu kalte Sondenkost, aber auch durch pathologisch veränderte Darmflora verursacht werden kann. Bei einigen Patienten steigen unter hochkalorischer Ernährung die Transaminasen und die alkalische Phosphatase; meist kehren sie jedoch spontan in den Normalbereich zurück. Bei enteraler Ernährung sollten der Allgemeinzustand sowie das Gewicht des Patienten häufig kontrolliert und auf eventuellen Reflux, Darmgeräusche, Stuhlverhalten und Flatulenz geachtet werden.

Ernährungssubstrate: Die Auswahl der enteralen Nährlösung ist schwierig, da der behandelnde Arzt mit einer unüberschaubaren Zahl verschiedener Nährlösungen und Trinknahrungen konfrontiert ist. Der Nutzen dieser Substrate ist häufig unzureichend belegt. Folgende Gesichtspunkte können eine Hilfe bei der Auswahl sein: Enterale Nährlösungen sollten grundsätzlich die gleiche Zusammensetzung wie eine ausgewogene Normalkost haben. Dabei werden 15-22% des Energiebedarfs durch Proteine, 15-35% durch lang- oder mittelkettige Triglyzeride und etwa 45-55% durch Kohlenhydrate gedeckt. Darüber hinaus müssen ausreichend Elektrolyte, Spurenelemente und Vitamine zugeführt werden. Industriell hergestellte Sondennahrung ist standardisiert und ihr Nährstoff-, Mineral- und Vitamingehalt genau definiert Die Präparate sind in der Regel portionsweise abgepackt. Man unterscheidet grundsätzlich die hochmolekulare (Formuladiät) und die niedermolekulare Diät. Die hochmolekulare Formuladiät (s. Tab. 1) ist nährstoffdefiniert. Sie enthält intakte Proteine, Kohlenhydrate und zwischen 9,4 g und 50 g Fett/1000 kcal. Sie ist als ballaststoffhaltige bzw. ballaststofffreie Diät erhältlich. Hochmolekulare Diäten müssen bei alleiniger Gabe bedarfsdeckend sein. Voraussetzung ist eine ungestörte Resorptionskapazität des Darmes. Der Energiegehalt sollte bei 1,0-1,5 kcal/ml Nährlösung liegen, um den Energiebedarf mit einer akzeptablen Flüssigkeitszufuhr zu decken. Der Gehalt an Spurenelementen und Energie muß mindestens dem Bedarf gesunder Normalpersonen entsprechen. Die Eiweißzufuhr sollte 0,8 bis maximal 2 g/kg Körpergewicht betragen. Als Kohlenhydratkomponente empfiehlt sich ein ausgewogenes Gemisch aus Poly-, Oligo- und Disacchariden. Laktose ist wegen der häufigen primären oder sekundären Laktoseintoleranz ungeeignet. Fette sollten zu je einem Drittel als mehrfach ungesättigte Fettsäuren, einfach ungesättigte Fettsäuren und gesättigte Fettsäuren vorhanden sein. Der Elektrolytanteil der verschiedenen Diäten ist sehr unterschiedlich. Der Natriumgehalt beeinflußt nicht nur die Resorption der Nährsubstrate, sondern auch den gesamten Flüssigkeitshaushalt des Patienten. Der Gehalt an Magnesium, Kalzium und Phosphat ist bei den verschiedenen Sondennahrungen ausreichend. Die klinische Erfahrung zeigt, daß bei Langzeitgabe, insbesondere bei Patienten mit Divertikulose, Obstipation oder Diabetes mellitus, die ballaststoffreichen Nahrungen vorteilhaft sind. Klinisch relevante Unterschiede zwischen den verschiedenen industriell hergestellten hochmolekularen Standarddiäten sind nicht belegt. Für die Auswahl des Präparats ist somit der Geschmack (bei oraler Gabe) und der Preis entscheidend. Bei der Applikation über eine Ernährungssonde sollte eine im Geschmack neutrale Diät verwendet werden, da bei eventuellem Reflux ein intensiver Geschmack häufig als unangenehm empfunden wird. Bei den Kosten ist zu beachten, daß es empfohlene Verkaufspreise gibt (s. Tab. 2). Häufig werden aber von den Herstellern Rabatte oder Spezialpreise – insbesondere bei Großapotheken – eingeräumt, so daß auch für den ambulanten Bereich ein Gespräch zwischen Apotheker und Arzt lohnt.

Die zweite Gruppe der enteralen Nährlösungen umfaßt die chemisch definierten Diäten, bei denen es sich um niedermolekulare Diäten handelt. Dazu gehören die eigentlichen Elementardiäten der 1. Generation, die aus einem Gemisch von Glukose, L-Aminosäuren und Ethyllinoleat bestehen. Diese monomeren Substanzen werden im oberen Jejunum vollständig resorbiert. Der Nachweis, daß Oligopeptide im oberen Dünndarm besser resorbiert werden als Aminosäurengemische, führte zur Entwicklung der 2. Generation niedermolekularer Diäten, den sogenannten Oligopeptid-Diäten. Sie haben eine niedrigere Osmolarität (dadurch weniger Diarrhö, Oberbauchschmerzen, Völlegefühl) und werden geschmacklich besser akzeptiert. Dennoch werden die Oligopeptid-Diäten und auch die Elementardiäten der 1. Generation bei langfristiger oraler Einnahme von den meisten Patienten wegen des unangenehmen Geschmacks nicht toleriert.

Applikationstechnik: Die enteralen Ernährungslösungen können getrunken werden oder über verschiedene Sondentypen zugeführt werden. Grundsätzlich kann zwischen gastralen, duodenalen und jejunalen Sonden sowie transnasal, perkutan-endoskopisch bzw. perkutan-chirurgisch angelegten Zugängen (z.B. PEG, perkutane Jejunostomie, Feinnadelkatheterjejunostomie) unterschieden werden. Die naso- oder orogastralen Sonden werden vor allem bei bewußtseinsklaren bzw. bei intubierten Patienten bei enteraler Ernährung über einen begrenzten (kurzen) Zeitraum bevorzugt. Die Lage der Sonde sollte vor Beginn der Ernährung röntgenologisch überprüft werden. Bei gastraler Sondenlage sollte die Ernährungslösung jeweils als Bolus gegeben werden, denn bei kontinuierlicher Applikation oder kurzen Zeitintervallen besteht die Gefahr der Magenatonie. Duodenal-/Jejunalsonden werden z.B. bei Patienten mit Erkrankungen oder nach Operationen im Bereich des oberen lntestinaltrakts oder bei starkem gastroösophagealem Reflux unter gastraler Ernährung eingesetzt. Die Positionierung erfolgt unter röntgenologischer bzw. endoskopischer Kontrolle. Die Zufuhr der Nahrung über eine Duodenalsonde sollte kontinuierlich sein, um ein Dumping-Syndrom zu vermeiden. Die PEG ist bei Langzeiternährung der transnasalen Sonde wegen der Gefahr der Druckulzera oder bei stenosierenden Prozessen des Ösophagus (z.B. bei Tumoren) vorzuziehen. Bei der Anlage ist – zumindest bei Risikopatienten – zum Vermeiden von Infektionen die prophylaktische Gabe eines Antibiotikums (z.B. einmalig 1 g Ceftriaxon i.v.) wirksam (4). 12-24 h nach der Anlage kann mit der Ernährung begonnen werden. Die Zufuhr der Sondennahrung sollte langsam und stufenweise gesteigert werden, wobei sich die Dauer der Adaptationsphase nach der Grundkrankheit, der Lokalisation der Sonde und der Art der Diät richtet. Nach Operationen ist mit der enteralen Ernährung erst nach Einsetzen der Darmmotorik (ca. 2.-4. postoperativer Tag) zu beginnen. Das Volumen der Sondennahrung sollte in täglichen Schritten von 250-500 ml in Abhängigkeit von Grunderkrankung, Lage der Sondenspitze und subjektiver Verträglichkeit gesteigert werden. Treten während des Nahrungsaufbaus Diarrhö, Überblähung oder Erbrechen auf, wird entweder die enterale Ernährung reduziert oder 1-2 Tage lang ausschließlich Tee gegeben. Danach kann die Ernährung vorsichtig wieder aufgebaut werden. Bevor die optimale Energie- und Flüssigkeitsmenge erreicht ist, werden noch fehlende Flüssigkeit, Elektrolyte und Nährstoffe zusätzlich parenteral zugeführt Bei der enteralen Ernährung ist es nach allgemeiner Meinung günstig, wenn entsprechend der normalen zirkadianen Ernährungsrhythmik nächtliche Pausen von 6-8 Stunden eingehalten werden. Bei enteraler Ernährung muß auf eine ausreichende Kalorienzufuhr geachtet werden. In einer Untersuchung an intensivmedizinisch betreuten, enteral mit Sondenkost ernährten Patienten wurde festgestellt, daß die behandelnden Ärzte nur ca. 66% des täglichen Bedarfs verordneten und daß von dieser Menge wiederum nur 78% tatsächlich gegeben wurde (5).

Nach Operationen oder Traumen kann noch vor Einsetzen der Darmmotorik mit einer minimalen enteralen Ernährung (sog. ”Zottenernährung“) begonnen werden, wobei die Menge von 25-30 ml/h nicht überschritten werden sollte. Hierbei steht nicht der Aspekt der systemischen Ernährung im Vordergrund. Die Zufuhr von Nährstoffen in das Darmlumen trägt nämlich außerdem dazu bei, die Integrität des Epithels zu erhalten und vor der Translokation von Bakterien und systemischen Infektionen zu schützen. Experimentelle Untersuchungen zeigen, daß die Zahl lebender Mikroorganismen in mesenterialen Lymphknoten durch eine enterale Substratzufuhr reduziert werden kann (6). In einer klinischen Studie an traumatologischen Patienten traten bei isokalorischer parenteraler Ernährung (TPN) im Vergleich mit enteraler Ernährung mehr Pneumonien (31% vs. 11,8%); Abszesse (17,8% vs. 3,9%) und Katheterkomplikationen (13,3% vs. 1,9%) auf (7). In einer anderen Untersuchung konnte jedoch bei routinemäßiger, additiver enteraler Ernährung in der postoperativen Situation (zuzüglich zum normalen Kostaufbau) kein klinischer Nutzen (einschließlich Verweildauer im Krankenhaus, Zahl der Haupt- und Nebenkomplikationen) nachgewiesen werden (8).

Sondennahrung bei speziellen Indikationen: Neben den standardisierten hochmolekularen Diäten wird von der Industrie eine Vielzahl modifizierter Sondennahrungen angeboten. Diese Modifikationen in der Zusammensetzung der Nährstoffanteile oder der Zusatzstoffe berücksichtigen pathophysiologische Besonderheiten einzelner Krankheiten, aus denen sich – zumindest nach Ansicht der Hersteller – spezielle Indikationen ergeben sollen. Es fehlen aber in der Regel gut kontrollierte, prospektive Studien, die den klinischen Nutzen von Spezialdiäten gegenüber einer standardisierten hochmolekularen Diät bei isokalorischer Ernährung belegen. Allerdings sind solche Studien wegen der notwendigen großen Patientenzahlen auch sehr schwierig durchzuführen. So können z.B. im Einzelfall durchaus Diäten, die mit mittelkettigen Triglyzeriden (MCT) angereichert sind, bei chronischer Pankreatitis oder beim Kurzdarm-Syndrom indiziert sein. Fettreiche Diäten können möglicherweise bei beatmeten Patienten die Entwöhnung vom Respirator erleichtern, denn die Erhöhung des Fettanteils auf Kosten des Kohlenhydratanteils führt zu einer geringeren CO₂-Produktion. Die Begründung für diese Spezialdiät leitet sich aus Untersuchungen an gesunden Probanden ab, die zwei verschiedene Formuladiäten erhielten. Nach Gabe einer fettreichen Diät (50% Fettanteil) über 5 Tage zeigte sich beim Vergleich mit einer Diät mit nur 30% Fettanteil eine hochsignifikante Abnahme der CO₂-Abgabe bzw. des CO₂-Drucks (9, 10). Bei einem kleinen Kollektiv von 19 Patienten konnte tatsächlich nach Gabe der fettreichen Diät die Beatmungszeit verkürzt werden (10). Bei kontrollierter Beatmung oder wiederhergestellter selbständiger Atmung bietet diese Diät jedoch keine wesentlichen Vorteile. Für Diabetiker wurden Diäten entwickelt, bei denen Glukoseersatzstoffe verwendet werden. Durch diese Ersatzstoffe können jedoch gastrointestinale Unverträglichkeitsreaktionen entstehen. Häufig ist eine ballaststoffreiche Standard-Sondennahrung unter Anpassen der antidiabetischen Therapie genauso gut geeignet und besser verträglich. Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, daß eine spezielle Sondenernährung für intensivmedizinisch betreute Diabetiker unnötig ist, da der Glukosestoffwechsel durch entsprechende Insulingaben sicher gesteuert werden kann. Auch für leber- und niereninsuffiziente Patienten wurden spezielle Sondennahrungen entwickelt. In der Praxis werden diese Diäten aber selten benötigt, da diese Patienten in der Regel normal Nahrung zu sich nehmen können. Situationen, in denen einerseits eine ausreichende normale Ernährung nicht möglich, andererseits aber keine parenterale Ernährung erforderlich ist, ergeben sich selten. Des weiteren werden Sondendiäten angeboten, die reich an Omega-3-Fettsäuren, Glutamin, Arginin und antioxidativen Vitaminen sind. Eine Indikation wird bei rheumatischen Erkrankungen, Tumorerkrankungen, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder im Postaggressions-Stoffwechsel propagiert. Allerdings fehlen auch hier geeignete Studien, die den tatsächlichen Nutzen belegen; diese Indikationen sind somit nicht gesichert.

Enterale Ernährung in der präoperativen Situation: In zwei großen Studien wurde die Bedeutung des Ernährungszustands für die postoperative Letalität und Morbidität untersucht. In der ersten Untersuchung an 395 Patienten profitierten nur Patienten mit einer ausgeprägten Mangelernährung von einer präoperativ begonnenen (parenteralen!) Ernährungstherapie im Hinblick auf Komplikationen, einschließlich postoperativer Infektionen (11). In einer zweiten Studie mit 87078 Patienten korrelierte der präoperative Serumalbuminspiegel (als Indikator des Ernährungszustands) am besten mit der Letalität im Krankenhaus (12). Beide Studien zeigen somit, daß bei schlechtem Ernährungszustand das Risiko postoperativer Komplikationen höher ist. Der direkte Nachweis aber, ob eine präoperative enterale Ernährungstherapie postoperative Komplikationen verhindert, wird jedoch durch die notwendigen großen Patientenzahlen im Rahmen kontrollierter Studien und durch die per se niedrige Komplikationsrate bei Elektiveingriffen fast unmöglich. Deshalb bleibt es eine Einzelfall-Entscheidung, einem mangelernährten Patienten eine hochmolekulare Diät zur präoperativen Besserung des Ernährungszustandes enteral über eine Sonde zu verabreichen. Voraussetzung ist jedoch, daß das Intervall zwischen dem Beginn der Ernährungstherapie und dem Elektiveingriff lang (genug) ist.

Enterale Ernährung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen: Die enterale Ernährung wird bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen als alleinige Therapiemaßnahme, aber auch in Verbindung mit einer medikamentösen Standardtherapie eingesetzt. Folgende Wirkmechanismen werden angenommen: ”Ruhigstellung“ erkrankter Darmabschnitte durch Resorption der gegebenen Nahrung im oberen Intestinaltrakt und Reduktion immunogener Substanzen. Insbesondere beim M. Crohn sind zahlreiche Studien zur Wirksamkeit der enteralen Ernährung durchgeführt worden (Übersicht bei 13). Die Ergebnisse sind jedoch wegen kleiner Fallzahlen einiger Studien, unterschiedlichen Remissions-definierenden Kriterien und unterschiedlichen Applikationsformen (oral bzw. über Duodenalsonden) schlecht vergleichbar. Zusammenfassend gilt, daß im akuten Schub des M. Crohn die medikamentöse Behandlung (Kombinationsbehandlung Steroide/Sulfasalazin bzw. 5-ASA) effektiver ist, die Remission schneller eintritt und in ihrer Wirksamkeit nicht von der initialen Krankheitsaktivität und dem Befallsmuster abhängig ist. Bei Patienten mit Dünndarmbefall und/oder niedriger Krankheitsaktivität ist die Effektivität einer enteralen Ernährungstherapie etwa gleich der von Steroiden; die Compliance ist bei Gabe über Duodenalsonden akzeptabel (14). Rezidive scheinen aber nach Beendigung der enteralen Ernährung und Umstellung auf orale Kost relativ häufig (15). Gesichert ist die Indikation für eine enterale Ernährung bei Kindern mit M. Crohn und Wachstumsrückstand.

Welche Diät sollte nun Patienten mit M. Crohn gegeben werden? Nur in einer der bisher zu diesem Thema vorliegenden Studien war die Elementardiät der hochmolekularen Diät überlegen; in allen anderen Studien bestand zwischen den Elementar-, Oligopeptid- oder hochmolekularen Diäten kein Unterschied. Gegenwärtig ist also für keine der drei Diätformen ein therapeutischer Vorteil nachgewiesen. Beim akuten Schub einer Colitis ulcerosa ist die Behandlung mit enteralen Diäten nicht gesichert.

Enterale Ernährung bei Tumorpatienten: Auf die ethischen Gesichtspunkte bei der künstlichen Ernährung von Tumorpatienten kann an dieser Stelle nicht eingegangen werden, jedoch gilt auch hier, daß Flüssigkeits- und Nahrungszufuhr als ein menschliches Grundbedürfnis anzusehen sind. Es gibt aus ethischen Gründen keine kontrollierten Studien, die den Nutzen einer über Sonden gegebenen enteralen Ernährung bei Tumorpatienten mit Schluckstörungen (Tumoren im HNO-Bereich, des Ösophagus bzw. des Magens) geprüft haben. Allgemein wird aber akzeptiert, daß Malnutrition ein wichtiger Risikofaktor für Komplikationen und für eine ungünstige Prognose ist. Deshalb sollte auch bei therapeutischen Interventionen (Radiatio, Chemotherapie, chirurgische Eingriffe) darauf geachtet werden, daß der Patient ausreichend kalorisch ernährt wird. Aus klinischer Erfahrung muß die prophylaktische Anlage einer PEG bei geplanter Radiochemotherapie von Tumoren im HNO-Bereich oder des Ösophagus wegen der drohenden Mukositis mit Dysphagie empfohlen werden. Weiterhin konnte eine Studie nachweisen, daß eine additive postoperative enterale Ernährung über eine Jejunostomie bei Patienten mit Ösophagus-, Magen- oder Pankreastumoren die Komplikationen und die postoperative Verweildauer im Krankenhaus signifikant senkt (16).

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Literatur

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Mycophenolat Mofetil (MMF) ist der Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA), welche die pharmakodynamisch eigentlich wirksame Substanz ist. MPA wirkt als nicht-kompetitiver, reversibler Hemmstoff der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase. Die Hemmung dieses Enzyms in Lymphozyten führt zu einer intrazellulären Verminderung der Guanosine, die für die Proliferation der Zellen essentiell sind. Aufgrund der Datenlage aus den klinischen Studien bei Organtransplantierten kann eine stärkere immunsuppressive Wirkung von MMF im Vergleich zu Azathioprin angenommen werden (2, 3). Vor diesem Hintergrund wurde von Neurath et al. die remissionsinduzierende und -erhaltende Wirkung der Kombinationstherapien Azathioprin/Prednisolon versus MMF/Prednisolon bei Patienten mit chronisch aktivem M. Crohn verglichen (4). In diese Studie konnten 70 Patienten (je 35 Patienten in beiden Armen) randomisiert werden. Alle Patienten hatten über mindestens ein Jahr eine chronische Krankheitsaktivität sowie drei oder mehr akute Krankheitsschübe in den letzten drei Jahren. Bei allen Patienten wurde zum Studienbeginn ein Krankheitsaktivitätsindex (CDAI) größer als 150 Punkte dokumentiert. In Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität wurden die Patienten in zwei Subgruppen randomisiert: Patienten mit einem CDAI > 300 Punkte (n = 35) und Patienten mit einem CDAI zwischen 150 und 300 Punkten (n = 35). Die Behandlung erfolgte mit 2,5 mg/kg KG Azathioprin plus 50 mg Prednisolon/d bzw. 15 mg/kg KG MMF plus 50 Prednisolon/d. Die Glukokortikoid-Dosis wurde wöchentlich nach folgendem Schema reduziert: 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg/d und anschließend 5 mg/d als Erhaltungsdosis insgesamt sechs Monate lang. Bei Zunahme der Krankheitsaktivität wurde die Prednisolondosis wieder auf 40 mg erhöht und anschließend reduziert.

Es zeigte sich in beiden Gruppen – wohl als Folge des Prednisolons – ein rascher Abfall des Krankheitsaktivitätsindexes um 75 bis 100 Punkte während des ersten Monats (bei 74% der Patienten in der Azathioprin-Gruppe und bei 85% der Patienten in der MMF-Gruppe). In der Subgruppe der Patienten mit einem CDAI zwischen 150 und 300 Punkten fand sich während der gesamten Studiendauer (sechs Monate) kein Unterschied zwischen der Azathioprin- und der MMF-Gruppe.

Im Gegensatz dazu sprachen die Patienten mit hochaktivem M. Crohn (CDAI > 300 Punkte) auf MMF rascher an als auf Azathioprin (s. Tab. 1). Nach sechs Monaten bestand zwischen diesen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied. Die Therapie wurde insgesamt gut vertragen. Relevante Nebenwirkungen traten bei sieben Patienten in der Azathioprin-Gruppe (Übelkeit: n = 4; transiente Cholestase: n = 2; Anämie: n = 1) sowie bei zwei Patienten in der MMF-Gruppe (Exanthem, Erbrechen) auf. Aus dieser Studie können folgende Schlüsse gezogen werden, die für die klinische Praxis wichtig sind:

1. Bei Patienten mit moderater Krankheitsaktivität ergibt sich aus der zusätzlichen Gabe von Immunsuppressiva kein therapeutischer Gewinn, wenn eine Akuttherapie mit Glukokortikoiden durchgeführt wird.

2. Azathioprin wirkt erst nach relativ langer Latenz; die Wirkung von MMF setzt deutlich früher ein.

3. Ob die positiven Wirkungen von MMF auch langfristig anhalten, kann durch diese Studie nicht beantwortet werden. Gerade der langfristige Remissionserhalt durch Azathioprin ist von großer klinischer Bedeutung.

4. Die Studie beantwortet nicht die Frage, ob Patienten, die auf Azathioprin nicht ansprechen, von MMF profitieren.

Fazit: Mycophenolat Mofetil ist zur Zeit ein Reservemedikament beim hochakuten, chronischen M. Crohn.

Literatur

1. Present, D.H., et al.: Ann. Intern. Med. 1989, 111, 641.
2. Sollinger, H.W.: Transplantation 1995, 60, 225.
3. The Tricontinental Mycophenolat Mofetil Transplantation Study Group: Transplantation 1996, 61, 1029.
4. Neurath, M.F., et al.: Gut 1999, 44, 625.

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