Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz

Zusammenfassung:  Eine schwere primäre oder sekundäre Nebennierenrinden-Insuffizienz (NNRI) verläuft unbehandelt letal. Durch Glukokortikoid-Substitution mit Hydrokortison (= Kortisol) oder Prednisolon sowie die zusätzliche Einnahme von Fludrokortison (9-alpha-Fluor-Kortisol) als Aldosteronersatz bei primärer NNRI haben solche Patienten grundsätzlich eine normale Lebenserwartung und eine gute Lebensqualität. Bei einem Teil der Frauen mit zusätzlicher … 

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Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz 2014, 48, 33

Nebenniereninsuffizienz und Kortikosteroid-Therapie bei Schwerkranken und Intensiv-Patienten 2003, 37, 57

 AMB 2003, 37, 57  

Hypoglykämien infolge Nebenniereninsuffizienz bei Fluticason inhalierenden Kindern mit Asthma 2002, 36, 87b

Leserbrief: Substitution von Dehydroepiandrosteron bei Nebennierenrindeninsuffizienz 2002, 36, 16b

Günstige Wirkungen der Substitution von DHEA auch bei Männern mit Addison-Krankheit 2001, 35, 61a

Dehydroepiandrosteron-Substitution bei Frauen mit Nebennierenrinden-Insuffizienz 1999, 33, 87

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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In Deutschland gibt es einige vernünftige und selbstkritische Ärzte, die sich mit der Medizin des Alterns beschäftigen. Die Mehrzahl der „Anti-Aging”-Ärzte reitet jedoch leider auf einer unerfreulichen Modewelle, die mit unseriöser Werbung und Methodik viel Geld verdienen will. Typisch hierfür ist der Hinweis darauf, daß mit zunehmendem Alter die Konzentration bestimmter Hormone im Blut systematisch abnimmt oder der Bedarf an Spurenelementen und Vitaminen als Bestandteile antioxidativer Systeme zunimmt. Ohne daß saubere Studienergebnisse über den Erfolg der Substitution solcher Hormone oder der Supplementierung der angeblich defizitären Spurenelemente oder Vitamine vorgelegt werden, wird den an „Anti-Aging” interessierten Menschen mit Defizit-Berichten Angst gemacht, um das Geschäft anzukurbeln. Tatsache ist, daß die Blutkonzentration mancher Hormone, z.B. Wachstumshormon und Dehydroepiandrosteron (DHEA), im höheren Alter – beginnend aber schon im 4. Lebensdezennium – deutlich abnimmt (1). Die „Substitution” mit dem Ziel der Wiederherstellung jugendlicher Werte hat aber keinen positiven körperlichen Effekt. Alte Menschen reagieren z.B. auf die Gabe sehr kleiner Dosen von Wachstumshormon sogar mit unangenehmen Nebenwirkungen (s.a. 2). Auch kann das Wachstum latenter Tumore gesteigert werden.

In den auch für Laien bestimmten Zeitschriften, z.B. „Anti-Aging News” (Graz) werden in die meist unausgewogenen Darstellungen durch bekannte „Anti-Aging”-Spezialisten geschickt (oder auch plump) Reklamen für abenteuerliche „Anti-Aging”-Mittel ohne jede bewiesene positive Wirkung eingebaut. Bestell-Listen liegen der Zeitschrift bei. Oft erkennt man auch nicht, was wissenschaftliche Berichterstattung und was Werbung ist. In Berlin kassiert z.B. ein besonders rühriger „Anti-Aging”-Spezialist für einen Basis-Checkup von mehreren Tagen Dauer zwischen 1800 und 2000 EUR und wirbt hierfür in den „Anti-Aging News”. Die Werbung findet in Form eines Gesprächs mit einem 51-jährigen Schlagersänger statt, der seine „Anti-Aging-Bilanz” folgendermaßen zusammenfaßt: „Spaß-Schub, lockerer und Leistung auf hohem Niveau”. Das erreicht er mit täglich 50 Minuten Sport (wogegen nichts einzuwenden ist), DHEA 50 mg, einem hochdosierten Multivitaminpräparat und Testosteron 250 mg (dies hoffentlich nicht täglich, denn 250 mg retardiertes Testosteron alle 2-3 Wochen i.m. ist die Substitutionsdosis beim kompletten Hypogonadismus des Mannes).

Über die möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen der unkritisch und über viele Jahre angewandten „Hormonersatz-Therapie” bei Frauen nach der Menopause haben wir uns mehrfach und umfassend geäußert (3-5).

Wer einmal in den USA einen „Anti-Aging”-Store besucht hat, der kann nur wünschen, daß es bei uns nicht ganz so schlimm kommt. Inzwischen sind in Deutschland erfreulicherweise auch die Medizin-Journalisten sehr kritisch geworden. Es ist zu hoffen, daß die an sich vernünftige Idee der Gesundheitsvorsorge im Alter (z.B. durch mehr körperliche Aktivität, gesunde und vitaminreiche Ernährung, Früherkennung echter Hormondefizite oder anderer erfolgreich behandelbarer Erkrankungen) nicht weiter durch unseriöse Mediziner und durch die absatzorientierte Industrie desavouiert wird. Für die seriöse Prävention von Krankheiten, Beschwerden und Leistungsabfall im höheren Alter sollte nach einem anderen als dem ins Zwielicht geratenen Begriff „Anti-Aging” gesucht werden.

Literatur

1. AMB 1997, 31, 44.
2. AMB 2003, 37, 55.
3. AMB 2001, 35, 17 und 71b.
4. AMB 2002, 36, 7b; 67 und 68.
5. AMB 2003, 37, 77a.

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Antwort: >> In der Tat wird hier ein grober Mißstand angesprochen. DHEA ist ein Hormon wie Kortisol oder Testosteron, die beide nur auf Rezept erhältlich sind. Die späte Entdeckung von DHEA als zu substituierendes Hormon hat dazu geführt, daß selbstverständlich seit langem kein Patentschutz mehr besteht, so daß es jedermann vermarkten könnte. In einem i.m. zu injizierenden Depotpräparat für die postmenopausale ”Hormonsubstitution” der Schering AG (Gynodian depot) ist DHEA unter dem generischen Namen Prasteron auf dem Markt. Die vor 2 Jahren publizierte Studie aus Deutschland über die DHEA-Substitution bei Frauen mit primärer und sekundärer Nebenniereninsuffizienz (2) wurde mit DHEA der Firma Jenapharm, einer Tochter von Schering, durchgeführt. Offenbar wurde die weitere Entwicklung des Präparats aus Kostengründen gestoppt oder unterbrochen. Das ist sehr zu bedauern. Deutsche Endokrinologen verschreiben zur Zeit DHEA-Tabletten oder -Kapseln à 25 mg zum Import aus dem Ausland; jedoch kann man sich der Qualität des Produkts nicht sicher sein. Der Verfasser dieser Antwort hat gute Erfahrung mit dem Präparat der Firma Natrol (USA). Zumindest hatten bisher alle Patienten, die mit 25 mg oder 50 mg DHEA/d behandelt wurden, unter der Substitution DHEA-Sulfat-Konzentrationen im Normbereich, bei zuvor stark erniedrigten Werten.

Die letzte Ausgabe der Zeitschrift Glandula (3), die Mitgliederzeitschrift der Selbsthilfe-Organisation ”Netzwerk Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen e.V.” (4), enthält einen wertvollen Hinweis: Unsere Apothekerkollegen erlernen ja immer noch die eigenhändige Herstellung von Pillen und Kapseln. Die Firma Synopharm GmbH, Pharmazeutische Feinchemikalien, liefert mit allgemeiner Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG und mit Prüfungszertifikat auf Anforderung die Reinsubstanz Prasteron. Das Rezept sollte dann etwa folgendermaßen aussehen: DHEA (Prasteron)-Kapseln 25 mg Nr. 100, Füllstoff nach Bedarf, z.B. 0,5 Teile Siliziumdioxid und 99,5 Teile Mannit. Verwendet werden können Hartgelatine-Steckkapseln der Größe I. Nähere Auskünfte sind von Prof. Dr. J. Hensen, Hannover, Herausgeber der ”Glandula” (E-mail: Netzwerk-Hannover@gmx.de; Fax: 0511-970-1738), zu erhalten. Diese Rezeptur ist aber teurer als der Import aus den USA. <<

Literatur

1. AMB 2001, 35, 61a.
2. Arlt, W., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1013; Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1073; s.a. AMB 1999, 33, 87.
3. Glandula 2001, 14, 52.
4. www.uni-erlangen.de/glandula)

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Fazit: Auch bei Männern mit primärer Nebennierenrinden-Insuffizienz (M. Addison) hat eine Substitution von DHEA, zusätzlich zu Kortisol und zu 9a-Fluor-Kortisol, günstige Wirkungen und sollte bei eingeschränktem Befinden der Patienten versucht werden.

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Die Einnahme von DHEA normalisierte die DHEA- und DHEAS-Plasma-Konzentrationen bezogen auf den Normalbereich bei Menschen im dritten Lebensdezennium. Plasmaandrostendion, Testosteron und Dihydrotestosteron stiegen signifikant an, und zwar in den Bereich jüngerer Frauen während der ersten Hälfte des Menstruationszyklus. Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Östrogene wurde nicht gefunden, vermutlich weil die meisten Frauen (mit sekundärer Nebennieren-Insuffizienz oder postmenopausaje Frauen mit primärer Nebennieren-Insuffizienz) ihre Östrogen- oder Östrogen/Gestagen-Substitutions-Präparate weiter einnehmen durften. Im Vergleich mit Plazebo fand sich in dieser sorgfältig geblindeten Studie ein signifikant positiver Effekt von DHEA auf die Merkmale Depression, Angst, allgemeines Wohlbefinden sowie auf psychische und physische Aspekte der Sexualität. 5 Patienten registrierten leichte Akne, fettige Haut oder verstärktes Haarwachstum. Bei einer Patientin wurde die DHEA-Dosis auf 25 mg/d reduziert.

In einem begleitenden Editorial (3) wird festgestellt, daß aufgrund dieser Studie eine DHEA-Substitution bei Patienten mit Nebennierenrinden-Insuffizienz, die trotz optimaler Substitution mit Hydrokortison/Kortison und eventuell einem Mineralokortikoid nicht in den Vollbesitz ihrer Kräfte und ihres Wohlbefindens zu bringen sind, in einer Dosis von 25-50 mg/d indiziert ist, bei gutem Erfolg auch über 4 Monate hinaus. Auch bei Männern mit verbleibenden Beschwerden bei Nebennieren-lnsuffizienz kann eine solche Therapie versucht werden, da der positive psychotrope Effekt möglicherweise unabhängig ist von der Umwandlung von DHEA oder DHEAS in aktive Östrogene und Androgene. DHEA bindet im Gehirn an Gamma-Amino-Buttersäure-Rezeptoren und kann auf diesem Wege psychotrope Effekte auslösen. Aufgrund von Publikationen der letzten Jahre könnten folgende weitere Erkrankungen nach Abschluß laufender Studien Indikationen für die Behandlung mit DHEA werden: Osteoporose oder Osteoporose-Prophylaxe bei Patienten, die einer Pharmakotherapie mit Glukokortikoiden bedürfen (besonders Rheumatoide Arthritis; 4), Osteoporose in der Menopause (5) sowie Patienten mit Depressionen (6). Die Einnahme von DHEA durch ältere Menschen, nur weil im höheren Alter die Plasma-DHEA- und -DHEAS-Konzentrationen niedrig sind, muß jedoch strikt abgelehnt werden.

Fazit: Bei Patienten mit primärer und sekundärer Nebennierenrinden-Insuffizienz, die trotz optimaler konventioneller Substitution weiterhin über Müdigkeit, Schwäche und Depressionen klagen, ist ein Behandlungsversuch mit DHEA gerechtfertigt und indiziert. Eine Zulassung von DHEA des BfArM liegt noch nicht vor. Die Studie von ArIt, W., et al. (2) wurde von der Firma Jenapharm gesponsert.

Literatur

1. AMB1997, 31, 44.
2. ArIt, W., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1013.
3. Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1073.
4. Robinzon, B., und Cutolo, M.; Rheumatology (Oxf.) 1999, 38, 488.
5. Labrie, F., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, 3498.
6. Wolkowitz, O.M., et al.: Am. J. Psychiatry 1999, 156, 646.

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Die fetale Nebenniere sezerniert große Mengen DHEA, das durch die Plazenta überwiegend in Östriol umgewandelt wird und dann im Kreislauf der Mutter zirkuliert. Nach der Geburt hört die kindliche Nebenniere sehr bald auf, größere Mengen DHEA und DHEAS zu bilden. Zwischen dem 5. und 8. Lebensjahr – mit Ausbildung der Zona reticularis der Nebenniere – steigt die Sekretion von DHEAS aber wieder an und erreicht zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr ihr Maximum. Danach fallen Sekretion und Plasmakonzentration von DHEAS progredient ab und erreichen im 8. und 9. Lebensjahrzehnt sehr niedrige Werte (10 bis 20% des jugendlichen Maximums). Im 3. Lebensjahrzehnt ist DHEAS das von der Nebennierenrinde in absolut größter Menge sezernierte Steroid (ca. 25 mg/d, verglichen mit Cortisol: 10 bis 20 mg/d). Während das freie DHEA eine Halbwertzeit von 20 bis 30 Minuten hat, ist die des Sulfats wesentlich länger mit 7 bis 10 Stunden. Infolge des sehr geringen Metabolismus von DHEAS ist seine Plasmakonzentration extrem hoch: ca. 10 µmol/l, im Vergleich DHEA ca. 10 nmol/l; Cortisol: ca. 400 nmol/l (E.E. Baulieu: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 3147).

Worin besteht nun die physiologische Bedeutung von DHEA und seinem Sulfat? Beide Steroide gelten als Präandrogene, haben aber selbst keine Affinität zum Androgen- oder Östrogen-Rezeptor. Auf dem Umweg über Androstendion kann DHEA (oder DHEAS nach Abspaltung der Sulfatgruppe) in Testosteron und Dihydrotestosteron umgewandelt werden. Testosteron wiederum kann zu Östrogenen aromatisiert werden. Diese Umwandlung in Androgene und Östrogene kann in der Leber, im Fettgewebe, in der Muskulatur und vermutlich auch im Gehirn erfolgen. Der relative Schutz etwas adipöser postmenopausaler Frauen vor Osteoporose wird u.a. auf die Umwandlung von DHEA in Östron im Fettgewebe zurückgeführt. Es ist nun vermutet worden, daß der physiologische Kräfteabbau mit fortschreitendem Alter auch mit der Abnahme der Plasmakonzentration von DHEA und seinem Sulfat zusammenhängt. Hierfür gibt es jedoch keine Beweise. Zwar wurden in Tierversuchen alle möglichen Effekte von DHEA in pharmakologischer Dosis nachgewiesen, jedoch handelt es sich hierbei um unphysiologische Effekte, da alle Versuchstiere, inklusive Affen, DHEA und sein Sulfat nur in sehr geringen Mengen sezernieren. Günstig erscheinende Effekte von DHEA bei Kaninchen waren die Verhinderung von Arteriosklerose bei Fütterung einer atherogenen Diät, der protektive Effekt gegenüber viralen und bakteriellen Infektionen sowie die Verminderung der Involution der Thymusdrüse nach Applikation von Glukokortikoiden. DHEA kann offenbar im Gehirn der Ratte metabolisiert werden und gehört deshalb zur Klasse der Neurosteroide. Es hat eine stimulatorische Wirkung auf GABA-Rezeptoren und vermindert die Aggressivität kastrierter Männchen gegenüber Weibchen. Auch die Lernfähigkeit des Rattengehirns soll durch DHEA verbessert werden. In dieser Hinsicht sind Effekte beim Menschen nicht bekannt.

Als Medikament ist DHEAS potentiell von Interesse bei Patienten mit zugrundegegangenen Nebennieren (M. Addison) oder mit Zustand nach bilateraler Adrenalektomie. Bei diesen Patienten sind die Plasmakonzentrationen von DHEA und seinem Sulfat extrem niedrig. Zwar ist die Lebenserwartung von Patienten mit M. Addison bei kunstgerechter (und krisengerechter) Substitution mit Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden annähernd normal. Postmenopausale Frauen mit M. Addison tendieren jedoch zu einer stärkeren Osteoporose als Frauen mit gesunden Nebennieren. Auch gewinnen nicht alle Patienten mit M. Addison unter kunstgerechter Substitution mit Gluko- und Mineralokortikoiden ihre prämorbide Körperkraft zurück. Es wäre durchaus logisch, DHEA oral dauerhaft in Dosen zu applizieren, die den Blutspiegel von DHEA und DHEAS bei diesen Patienten in den Normalbereich (jugendliches Maximum oder in altersgemäße Höhe) anheben. Entsprechende Studien sind kürzlich begonnen worden.

Angesichts der referierten Daten über die Abnahme der DHEA-Konzentration im Blut älterer Menschen war es eine unwiderstehliche Idee, den Effekt einer „Substitution“ von DHEA bei alternden Menschen auf verschiedene Körperfunktionen zu untersuchen. Die Ergebnisse einer solchen Studie, allerdings nur von dreimonatiger Dauer, wurden 1994 von A.J. Morales et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 78, 1360) veröffentlicht. Dreißig Männer und Frauen im Alter zwischen 40 und 70 Jahren nahmen an einer randomisierten, plazebokontrollierten Crossover-Studie teil, in der drei Monate lang 50 mg DHEA einmal tgl. oder eine Plazebo-Tbl. eingenommen wurde. Untersucht wurden die Blutspiegel von DHEA, DHEAS, verschiedene Androgene und Östrogene, Blutlipide, Blutzucker, lnsulinresistenz, Körpergewicht, Körperfettmasse und, mittels einer anzukreuzenden graduierten Skala, das körperliche und psychische Wohlbefinden.

Ergebnisse: Die Dosis von 50 mg DHEA/d war ausreichend, bei Männern und Frauen den Blutspiegel von DHEA und DHEAS auf denjenigen junger Erwachsener anzuheben. Bei den Frauen verdoppelte bis verdreifachte sich die Plasmakonzentration von Androstendion, Testosteron und Dihydrotestosteron, während bei Männern nur der Androstendion-Spiegel etwas anstieg (Männer haben viel höhere endogene Testosteron- und Dihydrotestosteron-Konzentrationen als Frauen). Das Körpergewicht, der Blutzucker und die Insulinempfindlichkeit änderten sich nicht. Die Blutfette änderten sich bei Männern nicht, bei Frauen kam es zu einem leichten signifikanten Abfall der als „protektiv“ geltenden Cholesterinfraktion HDL. Das ebenfalls untersuchte Wachstumshormon änderte sich nicht. Jedoch kam es zu einem deutlichen Anstieg des unter der Wirkung von Wachstumshormon in der Leber gebildeten Hormons Insulin-Like-Growth-Faktor I (IGF-l) und zu einer Abnahme des IGF-I-bindenden Proteins IGFBP-1. Der Quotient IGF-l : IGFBP-1 nahm um 50% bei beiden Geschlechtern zu. Somit nahm auch die freie Konzentration von IGF-I zu. Dieses Protein, das die anabole Wirkung von Wachstumshormon auf den Körper vermittelt, nimmt im Alter ebenfalls deutlich ab. Auf dieser Beobachtung beruht der im AMB früher bereits besprochene (AMB 1995, 29, 21) mehrfache Versuch, durch Substitution von Wachstumshormon die Abnahme des Kräftezustandes und des Wohlbefindens bei manchen alten Menschen wieder rückgängig zu machen; rekombinant hergestelltes Wachstumshormon ist allerdings so teuer, daß eine solche auf Dauer angelegte Therapie kaum jemand bezahlen kann. DHEA scheint also auf bisher noch unbekannte Weise und unabhängig vom Wachstumshormon die Plasmakonzentration des anabolen Proteins IGF-I zu erhöhen. Ein weiteres Ergebnis dieser Studie war die Angabe einer Zunahme des physischen und psychischen Wohlbefindens durch 84% der Frauen und 67% der Männer ohne Veränderung der Libido. Unter Plazebo änderte sich das Wohlbefinden angeblich nicht. Dieser erstaunlich positive psychotrope Effekt von DHEA konnte allerdings in einer kürzlich auf dem deutschen Endokrinologenkongreß vorgestellten Studie des Max-Planck-lnstituts für Psychiatrie in München nicht bestätigt werden.

DHEA wird zur Zeit in vielen Zentren bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz und bei älteren Menschen mit niedrigen DHEA-Plasmaspiegeln im Hinblick auf günstig erscheinende Wirkungen geprüft. In Deutschland ist es selbstverständlich noch nicht als Medikament erhältlich, jedoch werden die bisher recht dürftigen Daten der Publikation von Morales et al. bereits von profitsüchtigen Unternehmen ausgebeutet, die die Substanz über Internet anpreisen und vermarkten (s.AMB 1997, 31, 47a).

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