Prophylaxe des Kontrastmittel-induzierten akuten Nierenversagens

Fazit: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und erhöhtem Risiko für ein Kontrastmittel-bedingtes Nierenversagen ergab sich in der PRESERVE-Studie kein Vorteil von einer prophylaktischen Infusion von Natriumbikarbonat- (1,26%) gegenüber NaCl-Lösung (0,9%). Auch zweimal 1.200 mg/d Acetylcystein oral über insgesamt 5 Tage waren nicht besser als Plazebo. Daher kann diese vielerorts geübte Praxis mit Acetylcystein bzw. Natriumbikarbonat beendet werden. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Prophylaxe des Kontrastmittel-induzierten akuten Nierenversagens 2018, 52, 29
Salmonellenausbruch durch Erdnussprodukte in den USA 2011, 45, 85
EHEC – Therapieversuche beim Toxin-assoziierten hämolytisch-urämischen Syndrom 2011, 45, 43
Prophylaxe der Röntgenkontrastmittel-Nephropathie 2004, 38, 02
Dopamin in „Nierendosis“ ist nicht nephroprotektiv 2001, 35, 30b

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Effekte von Liraglutid und SGLT2-Inhibitoren auf kardiovaskuläre und renale Folgeerkrankungen bei Typ-2-Diabetikern

Fazit: Das GLP1-Analogon Liraglutid und die SGLT2-Inhibitoren Empagliflozin und Canagliflozin reduzierten in mehrjährigen RCT bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko signifikant kardiovaskuläre Komplikationen um absolut 0,5% bis 1,6%. Liraglutid und – etwas deutlicher – Empagliflozin reduzierten zusätzlich das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz um absolut 1,5% bis 6,1% in denselben Studien im Vergleich mit Standardtherapie-Kohorten. Diesen positiven Langzeitergebnissen stehen zahlreiche Nebenwirkungen ab Therapiebeginn gegenüber. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die zunächst geringen günstigen renalen Effekte zu bestätigen, denn das Wissen um die Klasseneffekte der GLP1-Analoga ist noch unzureichend. Außerdem wurden bisher nur Diabetiker mit hohem Risiko für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie untersucht, und es ist nicht klar, ob die Wirkungen auch bei Patienten mit geringerem Risiko ähnlich sind. Zudem sind die Kosten eine Hürde für eine breitere Anwendung. Wir stimmen angesichts der Datenlage der abwartenden Haltung von I.H. de Boer in seinem begleitenden Editorial zur LEADER-Studie zu (15). Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Effekte von Liraglutid und SGLT2-Inhibitoren auf kardiovaskuläre und renale Folgeerkrankungen bei Typ-2-Diabetikern 2017, 51, 75

Liraglutid: ein weiteres Antidiabetikum, das die kardiovaskuläre Prognose bei Typ-2-Diabetikern verbessert? 2016, 50, 66

Plazeboeffekte in der Therapie des Typ-2-Diabetes 2016, 50, 65

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2016, 50, 31b

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 96

Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Kein erhöhtes Risiko für Pankreas-Neoplasien durch Inkretinmimetika 2013, 47, 72

Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien 2013, 47, 40

Neue Arzneimittel 2009 2011, 45, 01

Inkretinmimetika und DPP-IV-Antagonisten in der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 2007, 41, 50

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SGLT-2-Hemmer: Bereits über 2000 gemeldete „Fälle“ mit Azidosen

Da die Natrium-Glukose-Cotransporter-2(SGLT2)-Inhibitoren (Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin) stark beworben und zunehmend zur Behandlung von Typ-2-Diabetikern angewendet werden, sei erneut auf das erhöhte Risiko von Ketoazidosen hingewiesen. Neben zunehmenden Fallberichten (1-3) und Warnhinweisen bzw. Informationsbriefen von Institutionen (4-6) ergab eine Abfrage der EudraVigilance-Datenbank der europäischen Arzneimittel-Agentur EMA (7), dass international über 2.000 Fälle mit Azidosen unter einer Therapie mit SGLT2-Inhibitoren gemeldet wurden, davon 19 mit tödlichem Ausgang (s. Tab. 1). … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin, SGLT-2, Diabetes mellitus, Natrium-Glukose-Cotransporter-2, Azidose, Ketoazidose,

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Plazeboeffekte in der Therapie des Typ-2-Diabetes 2016, 50, 65

Neues zu Nebenwirkungen von SGLT-2-Hemmern bei Diabetes mellitus Typ 2 2016, 50, 52

Empagliflozin: Erstes neues orales Antidiabetikum mit Verbesserung der kardiovaskulären Prognose bei Typ-2-Diabetikern? 2015, 49, 82

Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2014, 48, 96

Dapagliflozin – ein Glukosurikum zur Behandlung des Diabetes mellitus 2013, 47, 52

Diabetes mellitus Typ 2. Epidemiologie und neue Therapiestrategien 2010, 44, 65

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Eine weitere Metaanalyse zum optimalen Ausmaß der Blutdrucksenkung bei Hypertonikern (mit Diabetes mellitus)

Fazit: Diese Metaanalyse aus Schweden spricht dafür, dass bei Diabetikern die Senkung des Blutdrucks unter einen bereits erreichten oder einen Ausgangsblutdruck von 140 mm Hg systolisch die Letalität und kardiovaskuläre Ereignisse nicht weiter reduziert, sondern tendenziell sogar erhöht. Dies ist ein anderes Ergebnis als bei Hypertonikern ohne Diabetes mellitus (SPRINT-Studie). Selbst bei hypertensiven Patienten ohne Diabetes mellitus dürfte es schwierig sein, den geringen Vorteil einer weiteren Blutdrucksenkung unter Alltagsbedingungen zu realisieren – bei „Number Needed to Treat“ von > 100/Jahr, um kardiovaskuläre Ereignisse weiter zu senken (1). Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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SPRINT-Studie, Hypertonie, Hypertonie, Akutes Koronarsyndrom, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Angina pectoris, Arteriosklerose, Arteriosklerose, Koronare Herzkrankheit, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Myokardinfarkt, Herzinfarkt, Herzinfarkt, Apoplektischer Insult, Apoplektischer Insult, Schlaganfall, Schlaganfall, Hirninfarkt, Hirninfarkt, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus Typ 2,

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Eine weitere Metaanalyse zum optimalen Ausmaß der Blutdrucksenkung bei Hypertonikern (mit Diabetes mellitus) 2016, 50, 27

Haben RAAS-Hemmer bei hypertensiven Diabetikern Vorteile gegenüber anderen Antihypertensiva in der Prävention von Gefäßkomplikationen? 2016, 50, 19

Änderungen der Leitlinien zur Therapie der Hypertonie sind zu erwarten 2016, 50, 04

Intensive Blutdrucksenkung bei älteren hypertensiven Risikopatienten ohne Diabetes – die SPRINT-Studie 2015, 49, 89

„Therapieresistente“ Hypertonie: Spironolacton als Zusatztherapie gut wirksam 2015, 49, 73

Niedriger Blutdruck unter antihypertensiver Therapie fördert weiteren kognitiven Verlust bei dementen Senior(inn)en 2015, 49, 39

Risikofaktor Polypharmazie: Vorsicht mit Antihypertensiva bei sehr alten und gebrechlichen Patienten 2015, 49, 20

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

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Haben RAAS-Hemmer bei hypertensiven Diabetikern Vorteile gegenüber anderen Antihypertensiva in der Prävention von Gefäßkomplikationen?

Fazit: Eine Cochrane-Database-Analyse aus dem Jahr 2015 (4) kommt bei Beurteilung der antihypertensiven Therapie allgemein zu dem Schluss, dass Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS-H) als Erstlinientherapie anderen Antihypertensiva hinsichtlich Verhinderung harter klinischer Endpunkte nicht generell überlegen seien. Eine Metaanalyse zum gleichen Thema – speziell von Vergleichsstudien bei hypertensiven Diabetikern (5) – kommt zu ähnlichen Ergebnissen. Aus unserer Sicht sind jedoch aufgrund dieser Ergebnisse RAAS-H bei Diabetikern mit Koronarer Herzkrankheit, Risiko für Herzinsuffizienz und möglicherweise auch mit diabetischer Nephropathie tendenziell anderen Antihypertensiva in der Erstlinientherapie vorzuziehen… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Hypertonie, Diabetes mellitus, ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Betablocker, Beta-Blocker, Betarezeptoren-Blocker, AT-II-Blocker, Angiotensin-II-Blocker, AT-II-Rezeptor-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Antagonisten, Angiotensin-II-Antagonisten, AT-II-Rezeptor-Antagonisten Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, AT-II-Inhibitoren, Angiotensin-II-Inhibitoren, AT-II-Rezeptor-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren, Sartane, Apoplektischer Insult, Schlaganfall, Hirninfarkt, Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, Antihypertensiva,

Alle Artikel zum Schlagwort: Antihypertensiva,

Änderungen der Leitlinien zur Therapie der Hypertonie sind zu erwarten 2016, 50, 04

Intensive Blutdrucksenkung bei älteren hypertensiven Risikopatienten ohne Diabetes – die SPRINT-Studie 2015, 49, 89

„Therapieresistente“ Hypertonie: Spironolacton als Zusatztherapie gut wirksam 2015, 49, 73

Niedriger Blutdruck unter antihypertensiver Therapie fördert weiteren kognitiven Verlust bei dementen Senior(inn)en 2015, 49, 39

Risikofaktor Polypharmazie: Vorsicht mit Antihypertensiva bei sehr alten und gebrechlichen Patienten 2015, 49, 20

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan 2014, 48, 64DB01

Renale Sympathikusdenervierung: teures Plazebo? 2014, 48, 16

Blutdrucksenkung bei Patienten mit akuter intrazerebraler Blutung und Hypertonie 2013, 47, 50

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie 2012, 46, 52a

Renale Sympathikusdenervierung bei refraktärer arterieller Hypertonie 2012, 46, 33

Wann und wie sollte ein hoch betagter Patient antihypertensiv behandelt werden? 2012, 46, 13

Aliskiren: Vorsicht bei Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern! 2012, 46, 12

Fetales Fehlbildungsrisiko bei Einnahme von ACE-Hemmern in der Schwangerschaft 2012, 46, 11b

Fetales Fehlbildungsrisiko bei Einnahme von ACE-Hemmern in der Schwangerschaft 2012, 46, 11b

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Autoren von Diabetesstudien – und täglich grüßt das Murmeltier

Fazit: Eine Analyse der publizierten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zur medikamentösen Diabetestherapie belegt, dass ein großer Teil der gegenwärtigen Evidenz von immer wieder denselben Autoren stammt. Einige dieser Autoren waren an ≥ 40 RCT zu Antidiabetika beteiligt. Die „TOP-110“-Autoren sind in hohem Maße mit pharmazeutischen Unternehmern (pU) verstrickt: Etwa die Hälfte sind Angestellte der pU und die andere Hälfte sind Ärzte mit intensiven ökonomischen Verbindungen zu den pU… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Diabetes mellitus, Publication bias, Publikationen, Publikationsbias, Interessenkonflikte, Autoren,

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Diabetes-Folgestudien VADT und ACCORD: Unterschiedlich strenge Blutzuckereinstellung und Folgeerkrankungen 2015, 49, 51

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Vom Leid mit den Leitlinien 2013, 47, 24DB01

Zum Blutungsrisiko unter Azetylsalizylsäure 2012, 46, 52b

Leserbrief Linezolid beim Diabetischen Fußsyndrom (DFS) 2011, 45, 96b

Leserbrief Diabetisches Fußsyndrom 2011, 45, 79b

Mediterrane Diät und Diabetes-Prävention 2008, 42, 90b

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Zum Blutungsrisiko unter Azetylsalizylsäure

Azetylsalizylsäure (ASS) scheint zu einer Wunderpille geworden zu sein. Nicht nur für die Prophylaxe verschiedener kardiovaskulärer Ereignisse, sondern auch für das Kolonkarzinom (1, 2) und andere Malignome (3) wurde die prophylaktische Wirksamkeit bei Dauereinnahme in niedriger Dosis beschrieben. Dabei wird manchmal nicht bedacht, dass ASS nicht harmlos ist. Im Vergleich zu Plazebo ist sie mit einem zwar geringen, aber deutlich höheren Blutungsrisiko verbunden. Daher wird die Indikation im Bereich der Primärprävention kontrovers beurteilt (4, 5), auch in Leitlinien: Amerikanische Fachgesellschaften (American Diabetes Association, American Heart Association, American College of Cardiology) empfehlen eine Primärprävention mit niedrig dosierter ASS für Diabetiker mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko (10-Jahres-Risiko vaskulärer Ereignisse > 10%) und ohne Blutungsrisiko (Blutungsanamnese, Ulkusanamnese, NSAID, orale Antikoagulation). Die (aktuelleren) Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie empfehlen hingegen auch für Diabetiker keine ASS-Primärprophylaxe.

Eine aktuell im JAMA publizierte italienische bevölkerungsbasierte Kohortenstudie nahm sich vor, das Blutungsrisiko unter niedrig dosierter Dauergabe von ASS bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern zu untersuchen (6). Es wurden administrative Daten (Krankenhaus-Entlassungen, Verschreibungs-Datenbanken, Bürgerverzeichnisse von 12 lokalen Gesundheitsbehörden in Apulien) von Personen untersucht, die in sechs Jahren (2003-2008) erstmals niedrig dosiert ASS (≤ 300 mg/d) erhalten hatten. Aus einer ersten Kohorte von 241.844 Personen wurden mittels „1:1-Propensity-Score-Matching” 186.425 ausgewählt und mit einer gleichen Zahl von Personen ohne ASS-Einnahme verglichen. Eine mediane Nachbeobachtungszeit von 5,7 Jahren summierte sich zu 1,6 Millionen analysierten Personenjahren. Insgesamt wurden 6.907 Erstepisoden schwerer Blutungen (Hospitalisierung erforderlich) erfasst, davon 4.487 gastrointestinale und 2.464 intrakranielle Blutungen. Für Personen unter ASS lag die Gesamt-Blutungsrate bei 5,58/1000 Personenjahre (95%-Konfidenzintervall = CI: 5,39-5,77), für Personen ohne ASS-Einnahme bei 3,6/1000 Personenjahre (CI: 3,48-3,72). Die Raten von Gesamtblutungen sowie gastrointestinalen und intrakraniellen Blutungen unter ASS waren alle im selben Ausmaß erhöht (Inzidenzverhältnis 1,55; 1,55 bzw. 1,54).

Diabetiker hatten per se ein signifikant höheres Blutungsrisiko als Nicht-Diabetiker (Inzidenzverhältnis: 1,36). Trotz dieser höheren Blutungsrate steigerte ASS aber die Blutungsrate bei Diabetikern nicht zusätzlich: 5,35/1000 Personenjahre (CI: 4,97-5,76) ohne ASS-Einnahme vs. 5,83/1000 Personenjahre unter ASS (CI: 5,36-6,33). Der erwünschte Effekt von ASS scheint bei Diabetikern ebenfalls moderat zu sein. In einer älteren Metaanalyse derselben Autorengruppe ergab sich durch ASS in der Primärprävention bei Diabetikern nur eine nicht-signifikante Reduktion des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts (relative Risikoreduktion 10%; absolute Risikoreduktion 1,2%; 8). Die Autoren interpretieren den Befund, dass bei Diabetikern sowohl die erwünschten als auch die unerwünschten ASS-Wirkungen schwächer sind, als Hinweis auf eine geringere Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Diabetikern, möglicherweise die Folge eines höheren Thrombozytenumsatzes.

Als weitere Faktoren, die mit einem höheren Blutungsrisiko assoziiert waren, identifizierten die Autoren in der aktuellen Studie:

·         Hospitalisierung wegen kardiovaskulärer Probleme in der Vorgeschichte (Inzidenzverhältnis 1,29),

·         Hospitalisierung wegen gastrointestinaler Probleme in der Vorgeschichte (Inzidenzverhältnis 2,87),

·         Einnahme anderer Thrombozytenaggregationshemmer (Inzidenzverhältnis 1,42),

·         Einnahme oraler Antikoagulanzien (Inzidenzverhältnis 1,31),

·         Hypertonie (Inzidenzverhältnis 1,14),

·         männliches Geschlecht und Alter (Inzidenzverhältnis 1,69).

Hier zeigt sich das von anderen Gerinnungshemmern bekannte Problem der Überlappung kardiovaskulärer und blutungsrelevanter Risikofaktoren, d.h. je höher das kardiovaskuläre Risiko eines Patienten, desto höher ist auch sein Blutungsrisiko einzuschätzen – insbesondere in unselektierten Patientenpopulationen. Die Einnahme von Statinen oder Protonenpumpeninhibitoren war hingegen mit einem niedrigeren Blutungsrisiko assoziiert (Inzidenzverhältnis 0,67 bzw. 0,84).

Als weiteres Resultat der Studie stellte sich heraus, dass die Gesamtrate ASS-assoziierter Blutungen etwa fünfmal höher war, als aus Daten randomisierter Studien (vgl. 7) zu erwarten gewesen wäre. Auch das Blutungsrisiko ohne ASS-Einnahme war viel höher als zuvor angenommen. Die Autoren interpretieren dies als möglichen Hinweis darauf, dass in einer unselektierten „Real-World”-Population andere Grundvoraussetzungen und Risiken vorherrschen als in den hochselektierten Populationen randomisierter Studien. Gleichzeitig liegt in der bevölkerungbasierten Methodik der Studie aber auch eine Einschränkung, nämlich dass weitere mögliche Einflussgrößen auf die Blutungsraten nicht erfasst sind, z.B. Adipositas, Nikotin- und Alkoholabusus sowie Over-the-counter NSAID oder ASS. Es konnte auch nicht zwischen Primär- und Sekundärprävention unterschieden werden, da lediglich hospitalisierungspflichtige ASS-assoziierte Blutungen erfasst wurden. Auch muss bedacht werden, dass die Reduktion der Kohorte von 241.844 Personen auf 186.425 mittels „Propensity-Score-Matching” durchaus eine (andere) Art der Selektion ist und somit keineswegs von einer völlig „unselektierten” Population gesprochen werden kann.

Fazit: Eine große bevölkerungsbasierte Kohortenstudie zeigt, dass unter Dauereinnahme niedrig dosierter ASS ein wesentlich höheres gastrointestinales und intrakranielles Blutungsrisiko bestehen dürfte, als Daten aus randomisierten Studien ergeben haben. Damit wird die derzeitige Einschätzung der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie gestützt, dass das Risiko-Nutzen-Verhältnis gegen ASS in der Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse spricht. Ob Subgruppen ein günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis haben, ist nicht klar. So hatten Diabetiker in dieser Studie per se ein erhöhtes Blutungsrisiko, das unter niedrig dosierter ASS nur sehr geringfügig weiter anstieg. Dagegen ist niedrig dosierte ASS ein Grundpfeiler der sekundären Prävention.

Literatur

1. AMB 2011, 45, 92b.
2. AMB 2010, 44, 94a.
3. AMB 2012, 46, 36.
4. AMB 2005, 39, 36.
5. AMB 2001, 35, 22a.
6. De Berardis,G., et al.: JAMA 2012, 307, 2286.
7. Baigent, C., et al.(ATT = AntiThrombotic Trialists’ collaboration): Lancet 2009,373, 1849.
8. De Berardis,G., et al.: BMJ 2009, 339, b4531. Erratum: BMJ 2010, 340, c374.

Schlagworte zum Artikel:

Acetylsalicylsäure, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Azetylsalizylsäure, Blutungen, Blutungsrisiko, Diabetes mellitus, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Schlaganfall,

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Leserbrief: Vorhofflimmern: ASS ist keine Alternative zu oralen Antikoagulanzien bei hochbetagten Menschen mit Sturzgefahr 2015, 49, 23

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Neues zu Dauer und Intensität der dualen Plättchenhemmung nach Implantation koronarer Stents 2014, 48, 61b

Perioperative Prophylaxe ischämischer Komplikationen mit Clonidin und ASS bei nicht-kardialen Operationen 2014, 48, 45

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Vom Leid mit den Leitlinien

Kommt ein neues Arzneimittel auf den Markt, bemühen sich die Hersteller, es möglichst rasch in die Leitlinien hineinzubekommen. Ein Arzneimittel, das in einer Leitlinie empfohlen wird, ist so etwas wie ein Joker. Wenn der „Kunde” noch zögert, weil ihm vielleicht eine einzelne randomisierte kontrollierte Studie (RCT) noch nicht genügt oder ihm die Langzeit-Sicherheit des Wirkstoffs noch nicht klar ist, dann kommt dieser Joker ins Spiel: „Wollen Sie wirklich von den Leitlinien Ihrer Fachgesellschaft abweichen?” Auf vielen wissenschaftlichen Tagungen werden heute nur noch die Leitlinien heruntergebetet, um die Ärzte auf diese Empfehlungen einzuschwören. Das ist zurzeit sehr häufig bei den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) zu beobachten. Die unabhängigen Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) zum Einsatz von Dabigatran und Rivaroxaban bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern wurden dagegen kritisiert – in einer gemeinsamen Pressemitteilung von Vertretern der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Schlaganfallgesellschaft, die vielfältige Interessenkonflikte angeben (1).

DER ARZEIMITTELBRIEF sieht die zunehmende Propagierung von neuen Arzneimitteln in Leitlinien kritisch, denn schließlich können sich deren Verfasser auch irren. Vor wenigen Jahren z.B. wurde Dronedaron in den Vorhofflimmern-Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) 2010 mit dem höchsten Grad (I, A) und als First-line-Behandlung zur Rhythmuskontrolle bei paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern empfohlen (2). Wie bekannt sind in der Folgezeit erhebliche Sicherheitsbedenken zu dieser Substanz aufgekommen (Hepatotoxizität), so dass die ESC 2012 in einem Update dieser Leitlinien (die sich nun ausführlich den Vorzügen der NOAK widmen) Dronedaron nur noch als „moderat effektiv” bezeichnet und den bemerkenswerten Satz hinzufügt: „the choice of an antiarrhythmic drug should be driven by the perceived safety of the drug. This is more important than perceived efficacy” (3).

Leitlinien werden von Experten erstellt. Auch Experten können sich irren oder z.B. durch Publikations-Bias getäuscht werden (4). Sie können auch dem Zeitgeist unterliegen oder von außen beeinflusst sein. Deshalb ist es wichtig, dass von anderen auf die formalen Kriterien von Leitlinien geachtet wird. Das Deutsche Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiQ) hat vor zwei Jahren die seinerzeit gültigen Leitlinien zum Management des Typ-2-Diabetes in den westlichen Industrienationen untersucht (5). Es fanden sich 35 Publikationen, die die Einschlusskriterien erfüllten. Von diesen Leitlinien stammten 6 aus Deutschland, 3 aus anderen europäischen Ländern, 24 aus Übersee und 2 von internationalen Institutionen. Die formale Bewertung dieser Leitlinien erfolgte mithilfe des „Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation” (AGREE)-Instruments (6). Hierin werden Leitlinien in sechs Domänen bewertet. Diese Domänen und die Bewertungsergebnisse durch das IQWiQ sind in Abb. 1 wiedergegeben. Man sieht, wie unterschiedlich die formale Qualität ist. Die beiden Domänen, bei denen die größten Defizite bestanden, waren Domäne 2 (Beteiligung von Interessengruppen wie Patienten, Hausärzte u.a.) und Domäne 1 (klar definierter Geltungsbereich sowie Zweck der Leitlinie).

Wir haben einmal die aktuellen Leitlinien „Antihyperglykämische Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2” der Österreichischen Diabetes Gesellschaft (ÖDG, 5) unter die Lupe genommen. Dabei fiel auf, dass alle 16 Autoren Internisten sind, die an Institutionen wie z.B. Krankenhäusern arbeiten. Allgemeinmediziner, niedergelassene Ärzte, Patientenorganisationen oder die Sozialversicherung wurden bei der Erarbeitung der Leitlinien nicht beteiligt (Domäne 2). Interessenkonflikte gaben 15 der 16 Autoren an, vor allem „Forschungsunterstützungen und/oder Honorare” mit „Unternehmen, die teils auch fördernde Mitglieder der ÖDG sind”. Die Autoren geben im Mittel Verbindungen zu 11 Firmen an, einer sogar zu 20. Eine detaillierte Aufzählung dieser Verbindungen fehlt – eine Grundlage der Überprüfbarkeit und Transparenz. Somit ist auch die redaktionelle Unabhängigkeit (Domäne 6) der ÖDG-Leitlinie niedrig zu bewerten. Zu Gültigkeit und Zweck der Leitlinie liest man nur sehr allgemein, dass sie eine „fundierte Anleitung zur Verbesserung der Diabetesbetreuungsqualität auf Basis aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisse ermöglichen soll” und zur Methodik, dass „man versucht habe, alle brauchbare und verfügbare Evidenz aktueller Studien einfließen zu lassen”. Somit wären auch die Domänen 1 und 3 niedrig zu bewerten.

Alles in allem erscheint uns diese sicher sehr engagierte Leitlinie der ÖDG nur eine weitere, nach altem Muster erstellte Fleißarbeit industrienaher Experten: Eminenzbasierte Empfehlungen im Deckmantel der Evidenz-basierten Medizin. Nach den AGREE-Kriterien ist diese Leitlinie aus formalen Gründen kritisch zu sehen, wenn nicht sogar aus formalen Gründen abzulehnen.

Auch bei der Erstellung US-amerikanischer Leitlinien arbeiten noch immer viele Experten mit Interessenkonflikten mit. Nach einer aktuellen Erhebung gaben mehr als zwei Drittel der Vorsitzenden von Leitliniengruppen und mehr als 90% der stellvertretenden Vorsitzenden Interessenkonflikte an, wobei in weniger als der Hälfte der Leitlinien überhaupt Angaben zu Interessenkonflikten gemacht wurde (7). Dies ist besonders beunruhigend, weil Empfehlungen in Leitlinien häufig nicht auf einer guten Datenlage aus klinischen Studien beruhen, wie auch eine Untersuchung von 16 kardiologischen Leitlinien zeigte. Im Median basierten fast die Hälfte der Empfehlungen auf Expertenmeinungen, Fallstudien oder „Standards auf care” (vgl. 16).

Generell besteht offenbar bei vielen Ärzten das Missverständnis, Leitlinien besäßen eine Rechtsverbindlichkeit. Das ist nicht der Fall. Bindend sind allein Gesetze und institutionelle Richtlinien (z.B. von der Bundesärztekammer). Diese nicht zu beachten, kann tatsächlich eine Sanktionierung nach sich ziehen. Haftungsrechtlich relevant sind auch Verstöße gegen einen allgemein gültigen medizinischen Standard. Leitlinien – verstanden als Regeln guten ärztlichen Handelns – werden von ärztlichen Fachvertretern bzw. Fachgesellschaften systematisch entwickelt. Diese Leitlinien sollen beachtet werden, wobei die Verbindlichkeit einer Leitlinie umso größer ist, je höher die Qualität ist (8). Medizinische Standards und Leitlinien dürfen aber keinesfalls miteinander verwechselt werden. Leitlinien sind definitionsgemäß nur Entscheidungshilfen in speziellen Situationen. Sie sind „für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung” (9).

DER ARZNEIMITTELBRIEF ist für die Verwendung von Leitlinien, denn sie beruhen im Idealfall auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und berücksichtigen auch ökonomische Aspekte (10). Gute Leitlinien sind ein sehr wichtiges Hilfsmittel zur rationalen Therapie und Diagnostik. Wir sind jedoch gegen das blinde Umsetzen von Leitlinien, zumal diese ebenso kritisch beleuchtet werden müssen wie jede andere Publikation. Im Grunde genommen kann ja jeder eine Leitlinie verfassen, der sich hierzu berufen fühlt. Es wäre z.B. denkbar, dass – in einem fernen Land – ein pharmazeutisches Unternehmen (pU) eine Fachgesellschaft, eine Konsensus- oder Expertengruppe initiiert und finanziert, deren Aufgabe exklusiv darin besteht, eine Leitlinie zu entwickeln, die das Arzneimittel des pU bevorzugt (11). Es sei an dieser Stelle an die äußerst positive Bewertung von Dronedaron der sog. „Austrian Atrial Fibrillation Expert Group” aus dem Jahre 2010 erinnert (12). Diese Experten vertraten seinerzeit die Meinung, dass Dronedaron „auf Grund der Datenlage ein sehr breites Indikationsspektrum” besitzt, dass es „kardioprotektiv” wirkt und dass es ein „günstiges Nebenwirkungsprofil” hat (13).

Leitlinien müssen besonderen Qualitätsstandards genügen. Das AGREE-Instrument erscheint uns durchaus geeignet zu sein, die Qualität einer Leitlinie abzuschätzen. Aber auch andere Arbeitsgruppen wie das „Guidelines International Network” (GIN) bemühen sich, entsprechenden Qualitätsstandards zu erstellen (14).

Aus Sicht des ARZNEIMTTELBRIEFES hat die multidisziplinäre Zusammensetzung der Leitlinienkommission zentrale Bedeutung. Neben Klinikern gehören auch Methodiker und Hausärzte in solche Leitlinienkomitees. Zum Umgang mit Interessenkonflikten bei der Leitlinienerstellung hat das Institute of Medicine (IOM) der National Academies in den USA Empfehlungen herausgegeben (15). Generell wird empfohlen, Personen mit Interessenkonflikten aus Leitliniengruppen auszuschließen. Für Ausnahmesituationen, in denen die Beteiligung von Fachleuten mit Interessenkonflikten unumgänglich ist, wurden detaillierte Handlungsempfehlungen gegeben. So sollte z.B. als Vorsitzender der Leitliniengruppe ein Experte ohne Interessenkonflikte benannt und die Anzahl der Personen mit Interessenkonflikten auf eine Minderheit der Gruppe begrenzt werden. Außerdem sollten Experten mit Interessenkonflikten von den Entscheidungsprozessen ausgeschlossen werden.

Literatur

1. http://www.akdae.de/Service/Newsletter/Archiv/News/Archiv/2013-07.html
2. Camm, A.J., etal.: Eur. Heart J. 2010, 31, 2369. Erratum: Eur. Heart J. 2011, 32, 1172.
3. Camm, A.J., etal.: Eur. Heart J. 2012, 33, 2719.
4. McGauran, N., etal.: Trials 2010, 11, 37.
5. https://www.iqwig.de/… Abschlussbericht_Leitlinienrecherche_und-bewertung_fuer_das_DMP_Diabetes_mellitus_Typ_2.pdf
6. http://www.agreetrust.org/
7. Kung, J., etal.: Arch. Intern.Med.2012, doi:10.1001/2013.jamainternmed.56..
8. Buchner, B.: GesR 2010, 9, 169.
9. Clodi, M., et al.: Wien.Klin.Wochenschr. 2012, 124 (Suppl. 2), 10.
10. www.awmf.org/leitlinien.html
11. Eichacker, P.Q.: N.Engl. J. Med. 2006, 355, 1640.
12. AMB 2010, 44, Österreich-Beiblatt Juni.
13. Gwechenberger, M., etal.: J. Kardiol. 2010, 17, 242. ‚
14. Qaseem, A., et al.: Ann.Intern.Med. 2012, 156, 525.
15. Lo, B., und Field, M.J.(Hrsg.): Conflict of interest in medical research, education, and practice. The National AcademiesPress, Washington, 2009.
16. AMB 2011, 45, 34.

Schlagworte zum Artikel:

AGREE, Antiarrhythmika, Arzneimittel, Diabetes mellitus, Dronedaron, Leitlinien, Medikamente,

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Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Fördert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum?

Zusammenfassung: Die Befürchtung, dass Insulinanaloga, speziell das sehr häufig verordnete, lang wirkende Insulin glargin (Lantus^®), das Wachstum von Tumoren fördern können, geht auf tierexperimentelle und in-vitro-Untersuchungen – auch an humanen Tumorzelllinien – zurück (1-6). Vergleichende epidemiologische Untersuchungen von Humaninsulinen und Insulinanaloga bei Diabetikern mit eindeutigen Ergebnissen und Entscheidungshilfen für das praktische Vorgehen gibt es – auch acht Jahre nach der Einführung von Insulin glargin – nicht. Jetzt wurden vier retrospektive Beobachtungsstudien publiziert, die etwas mehr Klarheit bringen sollten. Sie haben verschiedene methodische Schwächen (7) und sind in ihren Ergebnissen, die wir im Folgenden eingehender darstellen und kommentieren, leider inkonsistent. Sie beantworten also die Frage immer noch nicht, geben aber ein ernst zu nehmendes Warnsignal, das dazu führen muss, rasch die bisherigen retrospektiven Daten besser auszuwerten und sofort prospektive Studien mit aussagekräftiger Methodik auf den Weg zu bringen (8). Neu eingeführte Arzneimittel müssen hinsichtlich unerwünschter Wirkungen von Anfang an durch Pharmakovigilanzstudien begleitet werden (vgl. 9).

Angesicht der unsicheren Datenlage zu den potenziellen Risiken von Insulinanaloga ist es derzeit unmöglich, Evidenz-basierte Empfehlungen zu geben. Vorerst sehen wir, wie auch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (10), keinen Grund, bei gut eingestellten Patienten nach entsprechender Aufklärung und gegebenenfalls Anpassen der Begleittherapie (Metformin!) die Therapie mit Insulin glargin zu beenden, zumal eine Umstellung auch mit Risiken verbunden sein kann. Bei Patienten, die neu mit Insulin eingestellt werden müssen, sollte sorgfältig abgewogen werden, ob ein Insulinanalogon individuell wirklich Vorteile gegenüber Humaninsulin hat, die den Einsatz rechtfertigen.

Das lang wirkende Insulinanalogon Glargin, dessen Primärstruktur nur geringfügig von der des humanen Insulins abweicht, hat nach s.c. Injektion bei den meisten Patienten eine ca. 24-stündige Wirkdauer und ermöglicht bei Diabetikern mit höhergradigem Insulinmangel mit einer Injektion pro Tag die Imitation einer basalen Insulin-Sekretionsrate. Es kann bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (DM 2) in Kombination mit oralen Antidiabetika (OAD) oder bei DM 1 sowie DM 2 kombiniert mit Mehrfach-Injektionen kurz wirkender Insuline oder Insulinanaloga (Intensivierte Insulin-Therapie bzw. Basis-Bolus-Therapie) eingesetzt werden (vgl. 11, 12). Eine aktuelle Metaanalyse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Insulinanaloga, die auch 49 randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zu lang wirkenden Insulinanaloga ausgewertet hat, ergab allerdings nur geringfügige klinische Vorteile der kurz oder lang wirkenden Analoga gegenüber konventionellen Insulinen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1, Typ 2 oder Schwangerschaftsdiabetes (12).

Alle Insuline und Insulinanaloga wirken über den Insulin-Rezeptor. Sie stimulieren aber auch den Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)-Rezeptor, dessen Hauptligand das in der Leber und anderen Organen unter dem Einfluss von Wachstumshormon gebildete IGF-1 ist. IGF-1 kann das Wachstum verschiedener Tumore (Mamma, Dickdarm, Pankreas, Prostata) stimulieren, ist aber selbst nicht mutagen, also nicht Krebs-auslösend. Manche Insulinanaloga, so auch Glargin, stimulieren den IGF-1-Rezeptor deutlich stärker als natürliches oder rekombinant synthetisiertes humanes Insulin (Übersicht bei 3). Bei Patienten mit DM 2 ist das Risiko, an Mamma- bzw. Dickdarm- bzw. Bauchspeicheldrüsen-Krebs zu erkranken um ca. 20% bzw. 30% bzw. 50% erhöht. Bei DM 1 ist das Krebsrisiko um ca. 20% erhöht, mit einer anderen Organverteilung (3). Das erhöhte Krebsrisiko kann bei DM 2 mit Insulinresistenz und zeitweiser Hyperinsulinämie, aber auch mit der Insulintherapie ursächlich zusammenhängen. Da manche Insulinanaloga den IGF-1-Rezeptor stärker stimulieren als humanes Insulin, wurde nach Einführung der Analoga die Möglichkeit eines erhöhten Risikos, an Malignomen zu erkranken, intensiv diskutiert und in präklinischen Untersuchungen analysiert (1-3).

Mitarbeiter des deutschen Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) führten nun, acht Jahre nach der Zulassung von Glargin, zusammen mit drei Mitarbeitern des Wissenschaftlichen Instituts der Ortskrankenkassen (WIdO) eine umfangreiche retrospektive Kohortenstudie durch, die Hinweise darauf zu ergeben scheint, dass die Anwendung von Glargin in Dosierungen bis zu ca. 50 IE/d dosisabhängig mit einer etwas höheren Inzidenz von Malignomen assoziiert ist als die von Humaninsulin im gleichen Dosisbereich (13). Diese der Zeitschrift Diabetologia (Organ der European Association for the Study of Diabetes) zur Veröffentlichung eingereichte Arbeit wurde zunächst nicht angenommen. Drei weitere Arbeitsgruppen mit Zugriff auf umfangreiche diabetologische Datenbanken in Schweden (14), Schottland (15) und Großbritannien (16) wurden aufgefordert, den Verdacht auf eine Malignom-fördernde Wirkung von Glargin zu überprüfen. Kürzlich erschienen die deutsche Studie (13) und die in Auftrag gegebenen Studien (14-16) mit einem ausführlichen Editorial (3) in der Zeitschrift Diabetologia.

Die deutsche Studie (13): Aus verschiedenen pseudonymisierten Datenbanken der AOK wurden von 1998 bis 2005 folgende Aspekte von Patienten mit DM 1 bzw. DM 2 miteinander verknüpft: Insulinverschreibung umgerechnet auf IE/d, Diagnose eines Malignoms laut ICD-10 oder ICD-9 und Todesfälle. Patienten mit einer Malignomdiagnose in den drei Jahren vor Beginn der Beobachtung wurden ausgeschlossen. Die Patienten durften nur eine Spezies Insulin erhalten haben. Kombinationen mit OAD und anderen Medikamenten wurden auch erfasst. Die Daten von 95 804 Patienten, die nur Humaninsulin (Depot oder kurz wirkend oder Mischinsuline) erhalten hatten, wurden mit denen von 23 855 Patienten, die nur Glargin, 4 103, die nur Aspart sowie 3 269, die nur Lispro erhalten hatten, verglichen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit zwischen erfasster Verschreibung von Humaninsulin bzw. Analoga und Feststellung eines Malignoms oder von Tod war 1,63 Jahre (für Humaninsulin 1,70 Jahre, für Glargin 1,31 Jahre!).

Ergebnisse: Die für Kovariate nicht adjustierte Inzidenz von Malignomen (Lokalisation nicht möglich) war 2,5/100 Patientenjahre bei Patienten, die Humaninsulin erhalten hatten. Die Inzidenz unter Glargin war 2,14, unter Aspart 2,16, unter Lispro 2,13/100 Patientenjahre. Für die „unbereinigte” Letalität waren die Zahlen (die Patienten waren bei Beobachtungsbeginn im Mittel etwa 69 Jahre alt): 9,24, 6,30, 5,75, bzw. 6,91 Todesfälle/100 Patientenjahre. Wird die Dosis in eine adjustierte Auswertung einbezogen, kehrt sich das Verhältnis um, da Glargin in der Studienpopulation mit niedrigeren Dosen verordnet wurde. Es wird ein statistisches Modell vorgestellt, in der die Dosierungen in drei Klassen eingeteilt wurden, < 20 IE, 20-40 IE, > 40 IE. In dieser Analyse wird sichtbar, dass eine erhöhte Hazard Ratio (= HR, Inzidenzrate Glargin/Humaninsulin) nur auf Dosierungen über 40 IE beschränkt ist: HR bei 20 IE: 1,13 (0,98-1,3); HR bei 20-40 IE: 1,01 (0,88-1,16); HR bei > 40 IE: 1,59 (1,30-1,94). Das Risiko steigt also – anders als in Abb. 2 der Arbeit dargestellt – nicht linear mit der Glargin-Dosis an.

Kommentar: Die Autoren hatten sich zum Ziel gesetzt, mögliche Risiken jeweils einzelnen Präparaten zuschreiben zu können und deswegen alle Patienten mit Mischverordnungen ausgeschlossen. Im Effekt bedeutet das, dass Glargin-Patienten mit zusätzlicher Injektion von kurz wirkendem Humaninsulin oder Analoga ausgeschlossen wurden, während Patienten mit lang wirkendem Humaninsulin und zusätzlichen Injektionen von kurz wirkendem Humaninsulin in der Studie verbleiben konnten. Aus einer Tabelle mit Basisdaten geht auch hervor, dass fast alle Glargin-Patienten zusätzlich OAD einnahmen (92%), aber nur 77% der Humaninsulin-Patienten. Da Patienten, die hohe Dosierungen benötigen, eher selten ausschließlich mit lang wirkenden Präparaten versorgt werden, sind hohe Dosierungen in der Glargin-Gruppe kaum vertreten. Wohl hauptsächlich dadurch sind die Dosierungen in der Glargin-Gruppe niedriger ausgefallen. Man muss sich nun fragen: sind Patienten mit relativ hoher (ausschließlich) Glargin-Dosis tatsächlich direkt vergleichbar mit Patienten mit hohen Dosen lang plus kurz wirkender Humaninsuline? Oder ist es vielmehr so, dass Patienten mit hohen Dosierungen ausschließlich lang wirkender Insuline eine spezielle klinische Untergruppe darstellen, z.B. Übergewichtige (für BMI wurde leider wegen Datenmangels nicht adjustiert) oder weniger leistungsfähige Patienten, die zu mehreren Insulininjektionen nicht in der Lage sind?

Eine Analyse ist dringend erforderlich, in der die Glargin-Gruppe, so wie sie ist, mit Patienten verglichen wird, denen ausschließlich lang wirkendes Humaninsulin verordnet wurde, d.h. ohne zweifelhafte Linearitätsannahme. Bei der Auswahl der biometrischen Methodik (17, 18) muss gegebenenfalls eine Nichtlinearität des Risikoanstiegs berücksichtigt werden. Hinsichtlich der berechneten dosisabhängigen Zunahme von Malignomen und Todesfällen unter Glargin ist auch die sehr unterschiedliche Größe der Gruppen kritisch zu sehen. Den Zweifeln hinsichtlich der statistischen Relevanz von Risiko-Kalkulationen bei so unterschiedlich großen Gruppen müssen noch medizinische Überlegungen hinzugefügt werden. Die Tabelle mit Basaldaten der verschiedenen Insulin- bzw. Analoga-Gruppen lässt erkennen, dass 92,1% der Glargin-Patienten OAD erhielten, aber nur 77,2% der Humaninsulin-Patienten. Das heißt, die große Mehrheit der Glargin-Patienten erhielt vermutlich abends eine Glargin-Injektion und tagsüber OAD. Die Humaninsulin-Patienten hingegen injizierten entweder 1-2 mal NPH-Insulin und nahmen OAD oder sie wurden nach dem Basis-Bolus-Prinzip oder mit zwei Tagesdosen Mischinsulin oder mit einer Insulinpumpe therapiert. Die Patientencharakteristika könnten in beiden Gruppen also sehr unterschiedlich gewesen sein, was eine Dosis-Risiko-Kalkulation weiterhin erschwert. Zudem ist es fraglich, ob eine Therapie mit einem stärker mitogenen Insulinanalogon innerhalb von im Mittel 1,31 Jahren zu einer erhöhten Inzidenz von Malignomen und vor allem zu Todesfällen führt. In einer rechtzeitig prospektiv geplanten, wenn auch nicht randomisierten Untersuchung hätten leicht zusätzliche Daten erhoben werden können, z.B. Body Mass Index, Lokalisation der Neoplasien und spezifische Todesursachen (1). Es ist sehr zu begrüßen, dass endlich Daten von Krankenkassen systematisch ausgewertet werden, um zusätzliche Informationen zu Arzneimitteln zu gewinnen. In Methodik und Präsentation angreifbare Ergebnisse gefährden jedoch wichtige Ziele der Versorgungsforschung.

Die schwedische Studie (14): In Schweden haben alle Einwohner eine Identitätsnummer, über die Daten aus sieben verschiedenen Gesundheits-relevanten Registern zusammengeführt werden können. Bei 114 841 Diabetikern, die vom 1. Juli bis 31. Dezember 2005 Insulin- bzw. Analoga-Verschreibungen erhalten hatten, wurde vom 1. Januar 2006 bis 31. Dezember 2007 die Inzidenz von Malignomen registriert. Außer der Gesamtzahl von Malignomen wurde die von Mamma- und Prostatakarzinomen sowie von gastrointestinalen Tumoren ermittelt. Auch hier war die Expositionszeit der Patienten mit den unterschiedlichen Insulinen sehr kurz (ca. 2 Jahre).

Für 10 323 Personenjahre bei Injektion von Glargin im Vergleich mit 148 804 Personenjahren bei Injektion aller Insuline außer Glargin ergab sich eine adjustierte HR für alle Malignome von 1,06 (KI: 0,9-1,25). Für Prostatakrebs und Magen-Darm-Tumore war das Risiko ebenfalls nicht unterschiedlich. 25 Frauen mit Glargin in 4 974 Patientenjahren erkrankten jedoch an Brustkrebs im Vergleich mit 181 Humaninsulin-Patientinnen in 69 358 Patientenjahren. Die adjustierte HR war mit 1,99 (KI: 1,31-3,03) signifikant erhöht zu Ungunsten von Glargin. Wurden jedoch Patientinnen, die Glargin in Kombination mit anderen Insulinen erhalten hatten (41 Patientinnen mit Brustkrebs in 16 882 Frauenjahren) mit Frauen verglichen, die andere Insuline außer Glargin erhalten hatten (183 Patientinnen mit Brustkrebs in 69 358 Frauenjahren), dann war das Risiko unter Glargin nicht signifikant erhöht (HR: 1,1; KI: 0,77-1,56). Da die Autoren es für unwahrscheinlich halten, dass andere Insuline, die zusammen mit Glargin injiziert wurden, eine stimulierende Wirkung von Glargin auf das Tumorwachstum verhindern, halten sie es am ehesten für wahrscheinlich, dass die erhöhte HR für Brustkrebs unter Glargin allein auf „random fluctuations” bei relativ kleiner Fallzahl in der Glargin-Gruppe bedingt sein könnte. Es ist möglich, dass die Frauen der Glargin-allein-Gruppe höhere Dosen als die in der Kombinationsgruppe erhielten. Die Insulin- bzw. Analoga-Dosen konnten in dieser Studie aber nicht ermittelt werden.

Die schottische Studie (15): In Schottland gibt es ein Diabetiker-Register (database), in dem die meisten Patienten der Region erfasst werden. Die Beziehung zwischen dem Insulin- bzw. -Analogon-Typ und der Inzidenz von Karzinomen wurde an zwei Kohorten ermittelt. Kohorte 1 waren 36 254 Patienten mit 715 späteren Krebsfällen, denen innerhalb eines Vier-Monats-Zeitraums im Jahr 2003 Insuline bzw. Analoga verschrieben worden waren. Die Basisdaten der verschiedenen Gruppen in Kohorte 1 (besonders das mittlere Alter) waren sehr unterschiedlich. Kohorte 2 erhielt von Januar 2002 bis zum Ende der Erfassung von Krebsfällen (31. Dezember 2005) entsprechende Verschreibungen (12 852 Patienten mit 381 Krebsfällen). Glargin wurde erst 2003 in Schottland eingeführt.

Ergebnisse: Patienten, die Glargin (allein oder in Kombination mit anderen Insulinen bzw. Analoga) injizierten (n = 3 959), hatten die gleiche Inzidenz von Tumoren wie Nicht-Glargin-Patienten (HR: 1,02; KI: 0,77-1,36). Bei den wenigen Patienten mit Glargin allein (n = 447) war die HR für Tumore im Vergleich mit der viel größeren Zahl von Nicht-Glargin-Patienten (32 295) marginal signifikant erhöht (HR: 1,55; KI: 1,01-2,37; p = 0,045). Die Expositionszeit zwischen den verschiedenen Insulinen und der Erfassung der Endpunkte war sehr kurz. Die Inzidenz von Mammakarzinomen war unter Glargin – bei sehr niedriger Fallzahl dieses Tumors – erhöht. Bei Patienten, die Glargin in Kombination mit anderen Insulinen bzw. Analoga erhalten hatten, war die Krebs-Inzidenz aber niedriger als bei Nicht-Glargin-Patienten (HR: 0,81; KI: 0,55-1,18; p = 0,26).

In Schottland war den Ärzten empfohlen worden, Glargin in erster Linie bei Insulin-pflichtigen älteren Menschen anzuwenden, die zum Teil fremde Hilfe für die Injektionen benötigen. Dementsprechend war das mittlere Alter der Glargin-allein-Patienten in der größeren Kohorte 1 mit 68 Jahren viel höher als das der Nicht-Glargin-Patienten (55 Jahre), während die Patienten, die Glargin plus andere Insuline bzw. Analoga erhalten hatten, noch jünger waren (41 Jahre). In letzterer Gruppe waren vermutlich viele Patienten mit Basis-Bolus-Therapie vertreten. Die Inzidenz früherer Malignome war bei den Glargin-Patienten der Kohorte 1 mit 8,7% entsprechend der Altersdifferenz etwa dreimal so hoch wie in der Glargin-Plus-Gruppe (2,6%) und etwa doppelt so hoch wie in der Nicht-Glargin-Gruppe (4,7%). Unter Berücksichtigung dieser Differenzen führen die Autoren die erhöhte Inzidenz von Tumoren bei den älteren Nur-Glargin-Patienten auf „allocation bias” zurück. In der Kohorte 2, deren Basaldaten (Alter etc.) den Tabellen nicht zu entnehmen sind, fanden sich keine Unterschiede zwischen Glargin und Humaninsulin hinsichtlich des Malignomrisikos.

Die britische Studie (16): Diese Studie, die Daten aus dem 2002 gegründeten „The Health Information Network” (THIN, angeschlossen an 300 Praxen im UK) auswerten konnte, berichtet über die Beziehung zwischen der Art der DM-Medikation und der Inzidenz von Malignomen bei Patienten, deren DM nach dem 40. Lebensjahr diagnostiziert wurde. Es ist unklar, ob auch Daten aus Schottland, das auch zum UK gehört, in der Studie verwendet wurden. Die hier besonders interessierenden, mit Insulin oder Analoga therapierten Patienten waren nach Gründung von THIN auf Glargin allein (n = 2 286), humanes Depot-Insulin (1 262), humanes biphasisches Insulin (2003) oder auf ein biphasisches Analogon (2 483) ein- oder umgestellt worden. Parallel hierzu wurden aber auch DM-2-Patienten unter Metformin-, Sulfonylharnstoff (SH)- und kombinierter Metformin-SH-Therapie in die Studie einbezogen.

Ergebnisse: Das niedrigste Malignomrisiko hatten 31 421 Patienten unter Metformin. Verglichen mit Metformin war das Risiko von 7 439 SH-Patienten signifikant erhöht (HR: 1,36; KI: 1,19-1,54; p < 0,001). Bei 13 882 Patienten mit SH plus Metformin war das Risiko nicht erhöht (HR: 1,08; KI: 0,96-1,21). Bei allen mit Insulinen bzw. Analoga behandelten Patienten war es im Vergleich mit Metformin deutlich erhöht (HR: 1,47; KI: 1,42; p < 0,001). Bei Therapie mit Insulin plus Metformin war die HR jedoch kleiner als 1 verglichen mit Metformin allein.

Im Vergleich mit Glargin allein war die HR für Patienten mit humanem Basal-Insulin nicht signifikant erhöht (HR: 1,24; KI: 0,9-1,7). Zu beachten ist, dass in dieser Studie die Glargin-Gruppe der Bezugspunkt war und dass hier das Risiko unter Humaninsulin (nicht signifikant) höher war als unter Glargin. Die HR für humanes biphasisches Insulin war 0,88 (KI: 0,66-1,19) und für biphasische Analoga 1,02 (KI: 0,76-1,37).

In dieser Studie wurde Glargin korrekterweise nur mit humanem Depot-Insulin verglichen. Überraschend und unerwartet war das deutlich niedrigere errechnete Malignomrisiko bei Patienten, die Metformin zusätzlich zu SH oder Insulin einnahmen (deutlich niedriger nach SH oder Insulin bzw. Analoga allein). Da Patienten unter Metformin allein das niedrigste Tumorrisiko hatten, scheint dieser Substanz auch bei Kombinationstherapie, ein protektiver Effekt zuzukommen, sofern ein solcher Schluss aus einer Assoziationsstudie erlaubt ist.

Zusammenfassende Beurteilung der Studien: In der deutschen und in der britischen Studie war das Gesamtrisiko (ohne Adjustierung für Alter, Dosis und Komedikation) für Malignome unter Glargin etwas niedriger als unter Humaninsulin. In der schwedischen Studie war es etwas erhöht. Alle Daten sind nicht signifikant. In der deutschen Studie war auch das Gesamt-Letalitätsrisiko unter Glargin etwas niedriger als unter Humaninsulin. In der deutschen Studie ergab sich der Verdacht auf ein erhöhtes Malignom- und Letalitätsrisiko für Glargin im Vergleich mit Humaninsulin im höheren Dosisbereich. Wie oben ausgeführt, ist dieser Befund vermutlich das Ergebnis des Vergleichs nicht vergleichbarer Patientengruppen.

In der schwedischen Studie ergaben sich speziell Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Mammakarzinomen bei mit Glargin behandelten Frauen. Bei deutlich weniger Patientinnen „at risk” nach Glargin als in der Humaninsulin-Gruppe und gleichem Risiko bei Frauen unter Humaninsulin, verglichen mit Glargin plus anderen Insulinen, halten die Autoren, trotz Signifikanz des Befundes, „random fluctuations” der Mammakarzinom-Inzidenz nach Glargin bei kurzer Expositionszeit für wahrscheinlich. Schließlich sei noch einmal bemerkt, dass eine dosisabhängig gesteigerte Letalität unter Glargin im niedrigen Dosisbereich und nach im Mittel 1,31 Jahren Exposition unwahrscheinlich ist.

Es sei daran erinnert, dass die Analysen aller Studien auf den Verschreibungen von Insulin in einem begrenzten Zeitraum (4-6 Monate minimal) und der Erfassung der Inzidenz von Malignomen wenige Jahre danach beruht. Ob die verschriebenen Insuline bzw. Analoga auch in den geschätzten Tagesdosen appliziert wurden, ist nicht bekannt.

Alle Autoren der referierten Studien, die Verfasser eines ausführlichen Editorials in Diabetologia (3), aber auch die Europäische Arzneimittelagentur (8) fordern randomisierte kontrollierte Studien zur Klärung, ob konventionelle Insuline bzw. Insulinanaloga das Tumorwachstum fördern. Es würde aber lange dauern, bis solche Studien aussagekräftige Ergebnisse bringen können. Die Patienten sollten über die nicht geklärte Sicherheitslage informiert werden, aber auch darüber, dass auch die Behandlung mit Humaninsulin das Malignomrisiko erhöhen kann. Die Verfasser des Editorials (3) sind der Meinung, dass die hier vorgelegten Studien und daraus hervorgehende Unsicherheiten in erster Linie Patienten mit DM 2 betreffen und dass sich Patienten mit DM 1 in dieser Hinsicht keine Sorgen zu machen brauchen. Da Patienten mit DM 1 jedoch jünger sind und Insulin bzw. Analoga potenziell länger injizieren, ist diese Aussage nicht logisch.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 09.
2. AMB 2005, 39, 31b.
3. Smith, U., und Gale, E.A.M.: Diabetologia 2009.
4. Mayer, D., et al.: Arch. Physiol. Biochem. 2008, 114, 38.
5. Weinstein, D., et al.: Diabetes Metab. Res. Rev. 2009, 25, 41.
6. Shukla, A., et al.: Endocr. Relat. Cancer 2009, 16, 429.
7. Pocock, S.J., und Smeeth, L.: Lancet 2009, published Online July 20.
8. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Lantus/47063209en.pdf
9. AMB 2007, 41, 92.
10. AkdÄ: Newsletter 2009-140 vom 01.07.2009. http://www.akdae.de/49/10/2009-140.html
11. Horvath, K. et al.: http://www.cochrane.org/reviews/en/ab005613.html
12. Singh, S.R., et al.: CMAJ 2009, 180, 385.
13. Hemkens, L.G., et al.: Diabetologia 2009.
14. Jonasson, J.M., et al.: Diabetologia 2009.
15. Colhoun, H.M. (SDRN = Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group): Diabetologia 2009.
16. Currie, C.J., et al.: Diabetologia 2009.
17. Tuffs, A.: BMJ 2009, 339, b2774.
18. Garg, S.K, et al.: Diabetes Technol. Ther. 2009, 11, July 10 [Epub ahead of print].

Schlagworte zum Artikel:

Brustkrebs, Diabetes mellitus, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, Insulin aspart, Insulin glargin, Insulin lispro, Insulinanaloga, Insuline, IQWiG, Karzinome, Mammakarzinom, Metformin, Orale Antidiabetika, WIdO,

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Fördert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum? 2009, 43, 57

Leserbrief: Haben Insulinanaloga mitogene bzw. kanzerogene Wirkungen? 2005, 39, 31b

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Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln

Vom 17. Juli bis 16. Oktober 2014 hat der G-BA Beschlüsse zu folgenden Arzneimitteln gefasst:

Macitentan (Opsumit^®) ist ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist…

Über Sofosbuvir (Sovaldi^®) zur Behandlung der chronischen Hepatitis C …

Dolutegravir (Tivicay^®) ist ein neuer Integrasehemmer …

Dapagliflozin ist ein Glukosurikum zur Behandlung des Diabetes mellitus…

Canagliflozin (Invokana^®) ist ebenfalls ein Glukosurikum…

Cobicistat (Tybost^®) wird als pharmakokinetische Verstärkung von Atazanavir…

Riociguat (Adempas^®) ist zugelassen zur Behandlung der chronisch thromboembolischen …

… remittierender Multipler Sklerose ist Dimethylfumarat (Tecfidera^®) zugelassen …

Insulin degludec (Tresiba^®), ein Basalinsulin mit ca. 24-stündiger Wirkdauer …

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Aktuelle Artikel zum Schlagwort: Hepatitis C

Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2014, 48, 96

Hepatitis C: Ledipasvir plus Sofosbuvir in einer Tablette täglich – eine Phase-III-Studie 2014, 48, 61a

Hepatitis C: Behandlung von erfolglos vortherapierten sowie unbehandelten Patienten mit ABT-450/r-Ombistavir und Dasabuvir in Kombination mit Ribavirin 2014, 48, 53a

Der Anfang vom Ende der chronischen Hepatitis C? 2014, 48, 25

Bessere Behandlung HIV-infizierter Patienten mit chronischer Hepatitis C 2013, 47, 59b

Sofosbuvir kombiniert mit pegyliertem Interferon-2a und Ribavirin zur Behandlung der chronischen Hepatitis C 2013, 47, 59a

Mikro-RNS – eine neue Zielstruktur zur Behandlung der chronischen Hepatitis C 2013, 47, 38a

Sofosbuvir – ein neuer direkt antiviraler Wirkstoff zur Behandlung der chronischen Hepatitis C 2013, 47, 28b

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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