Cochrane-Review zur Therapie von Übelkeit und Erbrechen in der Notaufnahme

Fazit: In einem Cochrane-Review zur Behandlung von Erwachsenen mit Übelkeit und Erbrechen in der Notaufnahme zeigte sich für keines der untersuchten Antiemetika eine überzeugende Überlegenheit im Vergleich zu Plazebo oder einer aktiven Kontrolle. Allerdings war die Qualität der Evidenz niedrig, weil nur wenige Studien vorlagen. Dass sich in den Studien Übelkeit und Erbrechen auch unter Plazebo besserte, zeigt, wie wichtig supportive Maßnahmen sind, wie z.B. ausreichender Flüssigkeitsersatz. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Metoclopramid, Übelkeit, Erbrechen, Nausea, Emesis, Antiemetika,

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Cochrane-Review zur Therapie von Übelkeit und Erbrechen in der Notaufnahme 2016, 50, 30

Cannabinoide als Arzneimittel 2015, 49, 41

Ondansetron bei Hyperemesis gravidarum 2013, 47, 29

Antiemetische Therapie bei Tumorpatienten 2007, 41, 09

Antiemetische Therapie bei Tumorpatienten 2007, 41, 09

Neu eingeführte Arzneimittel 2005 2007, 41, 01

Neue Arzneimittel 2005, 39, 09

Wirksamkeit und Sicherheit von Cannabinoiden in der Behandlung von Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen 2001, 35, 77a

Verminderte antiemetische Wirksamkeit von Serotonin-Antagonisten bei gleichzeitiger Gabe von Morphin 1999, 33, 88a

Selektiver Neurokinin-1-Rezeptorantagonist zur Prävention von akutem und verzögertem Erbrechen nach hochdosiertem Cisplatin 1999, 33, 71a

Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika 1999, 33, 52

Granisetron plus Dexamethason nicht wirksamer als Dexamethason alleine in der Behandlung des verzögert auftretenden Erbrechens nach stark emetogener Chemotherapie 1998, 32, 38b

Emetogenes Potential von Zytostatika 1997, 31, 93b

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Cannabinoide als Arzneimittel

Zusammenfassung: Für die meisten potenziellen medizinischen Anwendungsgebiete von Cannabinoiden gibt es derzeit nur wenig Evidenz, so dass eindeutige Empfehlungen kaum möglich sind. Ihre Wirksamkeit ist nur in wenigen Indikationen belegt. Auch wegen ihrer Nebenwirkungen sind sie keine Mittel der ersten Wahl. Ein gewisser therapeutischer Stellenwert von Cannabinoiden könnte vor allem bei palliativmedizinischen Indikationen gesehen werden. Sowohl die Heterogenität der untersuchten Präparate (pflanzlich, extrahiert, teil- bzw. vollsynthetisiert) als auch die unterschiedlichen nationalen Rechtslagen erschweren die dringend erforderlichen Bestrebungen, die Datenlage zu verbessern. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Wirksamkeit und Sicherheit von Cannabinoiden in der Behandlung von Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen 2001, 35, 77a

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Ondansetron bei Hyperemesis gravidarum

Übelkeit und Erbrechen sind in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, häufig (ca. 50% der Schwangeren), quälend und können zu Gewichtsverlust führen. Die Ursachen sind nach wie vor nicht geklärt. Diätetische Maßnahmen, z.B. mehrere kleine Mahlzeiten täglich oder Ingwer, und Vermeiden unangenehmer Gerüche können helfen. Bei etwa 10-15% der Schwangeren sind Übelkeit und Erbrechen aber so stark, dass eine medikamentöse Therapie erforderlich wird. Meist werden Antiemetika aus der Antihistaminika-Gruppe verordnet. Die Datenbank „Embryotox” (1) empfiehlt in erster Linie Meclozin, ein älteres Antihistaminikum, das in Deutschland nicht mehr im Handel ist, aber über die Apotheke importiert werden kann. Andere Antihistaminika, die bei dieser Indikation verordnet werden, aber nicht explizit für Hyperemesis gravidarum zugelassen sind, sind Doxylamin (Sedaplus^®, DDD-Preis 1,34 €), Dimenhydrinat (Vomacur^®, DDD-Preis 1,44 €) und Diphenhydramin (Emesan^®, DDD-Preis 1,10 €). Sie werden offenbar häufig off label verordnet und gelten auf Grund vorliegender Daten als relativ sicher in der Frühschwangerschaft (2).

Zu den stark wirksamen Antiemetika zählen die zentral wirkenden kompetitiven 5-HT₃-Rezeptor-Antagonisten (5-HT = Serotonin). Sie sind bei uns nur für die Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie zugelassen (vgl. 3), werden aber offenbar weltweit auch bei Hyperemesis gravidarum (HG) verordnet (4, 5). Die Datenbank Embryotox berichtet über mehrere kleinere Beobachtungsstudien, aus denen hervorgeht, dass der am häufigsten verordnete Vertreter der 5-HT₃-Rezeptor-Antagonisten, Ondansetron (DDD-Preis 19,64 €!), in der Schwangerschaft bisher nicht mit ungünstigem Schwangerschaftsausgang und fetalen Fehlbildungen im Vergleich mit Kontroll-Gruppen in Zusammenhang gebracht wurde.

Bestätigt wird dieses Ergebnis durch eine Publikation von B. Pasternak et al. (6), die auf der Auswertung umfangreicher nationaler Datenbanken in Dänemark beruht. In einer historischen Kohorte von 608.385 Schwangerschaften wurden 1.849 Frauen identifiziert, die in der Schwangerschaft mit Ondansetron (ON) behandelt worden waren. Die Ergebnisse der Schwangerschaften dieser Frauen wurden mit der vierfachen Zahl „gematchter” Schwangerer verglichen, die kein ON eingenommen hatten („Propensity-score-matched analyses”; Kontrollen). Insgesamt war die Einnahme von ON während der Schwangerschaft nicht mit einem signifikant erhöhten Risiko für einen ungünstigen Schwangerschaftsausgang assoziiert. Spontanaborte waren bei ON-Exposition in den Schwangerschaftswochen (SSW) 7-12 mit 1,1% vs. 3,7% und bei Exposition in den SSW 13-22 mit 1% vs. 2,1% etwas seltener als bei den Schwangeren, die als Kontrollen dienten. Auch hinsichtlich der Inzidenz von Totgeburten, fetalen Fehlbildungen, Frühgeburten und zu geringem Gewicht der Kinder bezogen auf den Entbindungstermin ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.

Fazit: Die Behandlung mit Ondansetron bei Hyperemesis gravidarum ist nach den Ergebnissen umfangreicher nationaler dänischer Datenbanken nicht mit einem ungünstigeren Ausgang von Schwangerschaften assoziiert. Es ist in Deutschland für diese Indikation nicht zugelassen.

Literatur

1. http://www.embryotox.de/meclozin.html 
2. http://www.embryotox.de/fileadmin/files/offlabeluse.pdf 
3. AMB 2007, 41,09.
4. Niebyl, J.R.: N.Engl. J. Med. 2010, 363, 1544.  Erratum: N.Engl. J. Med. 2010, 363, 2078.
5. Mitchell,A.A., et al.: Am. J. Obstet. Gynecol. 2011, 205, 51.
6. Pasternak,B. et al.: N. Engl. J. Med. 2013, 368, 814.

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5-Hydroxytryptamin-Rezeptor-Antagonisten, Antiemetika, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Doxylamin, Embryotox, Emesis, Erbrechen, Gravidität, Hyperemesis gravidarum, Ondansetron, Schwangerschaft, Serotonin-Antagonisten,

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Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Ondansetron bei Hyperemesis gravidarum 2013, 47, 29

Antiemetische Therapie bei Tumorpatienten 2007, 41, 09

Verminderte antiemetische Wirksamkeit von Serotonin-Antagonisten bei gleichzeitiger Gabe von Morphin 1999, 33, 88a

Das BfArM gibt bekannt: Änderungen des Zulassungsstatus auf der Basis von einzelnen Spontanberichten (Juli bis Dezember 1996) 1997, 31, 55a

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Ondansetron bei Hyperemesis gravidarum

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Ondansetron bei Hyperemesis gravidarum

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Im Oktober ist der Arzneiverordnungs-Report 2004 erschienen (1), der den Arzneimittelmarkt und das Verordnungsverhalten der Vertragsärzte der gesetzlichen Krankenversicherungen im Jahr 2003 zeigt und analysiert. Mit 749 Mio. Verordnungen wurde ein Arzneimittelumsatz von 24,1 Mrd. EUR erzeugt. Das ist erneut ein Anstieg gegenüber dem Vorjahr von etwa 6%, obwohl mehr Generika verordnet wurden und umstrittene Arzneimittel eine immer geringere Rolle spielen. Der Zuwachs kommt durch ein Umsatzplus von 14,2% bei den Spezialpräparaten und von etwa 20% bei den Analogpräparaten zu Stande. Spezialpräparate sind meist teuer und werden für besondere Therapieverfahren zunächst in Kliniken eingesetzt und von dort in die Ambulanz empfohlen (Transplantationsmedizin, Onkologie, AIDS-Therapie, Reproduktionsmedizin). Analogpräparate sind patentfähige Molekülvarianten meist ohne zusätzlichen Nutzen, die am Ende des Patentschutzes der Muttersubstanz auf den Markt gebracht werden. Im Folgenden wollen wir kurz die Arzneimittel vorstellen bzw. ins Gedächtnis rufen, die 2003 neu auf den Markt gekommen sind und werden sehen, dass es sich dabei meist um Spezial- oder Analogpräparate handelt.

Neue Medikamente 2003 (Tab. 1): Adalimumab (Humira^®) ist ein neuartiger Antagonist des Tumor-Nekrose-Faktors alpha (TNF), der dem humanen Immunglobulin (IgG1) völlig entspricht und der in speziellen Situationen zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis zugelassen ist. Er hat eine im Vergleich zu Etanercept (Enbrel^®) und Infliximab (Remicade^®) deutlich verlängerte Halbwertszeit von 15-19 Tagen und muss daher nur alle 14 Tage injiziert werden. Trotzdem sind die Tagestherapiekosten höher als bei den beiden Vergleichssubstanzen. Einen Wirksamkeitsunterschied scheint es nicht zu geben. Die Substanzen sind aber nicht vergleichend getestet worden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind bei allen: Aktivierung von Tuberkulose, Sepsis, Lymphome. Deswegen gilt für die ganze Gruppe der TNF-Antagonisten, was wir schon für Etanercept gesagt haben (2): Sie sollten als Basistherapeutikum nur bei unzureichender Wirkung von Methotrexat eingesetzt werden und nur im Rahmen von prospektiven Studien oder Registern.

Adefovirdipivoxil (Hepsera^®) steht seit 2003 als drittes Medikament neben Interferon alfa und Lamivudin (Epivir^®, Zeffix^®; 3) zur Behandlung der Hepatitis B zur Verfügung. Es ist als Nukleosidanalogon nephrotoxisch und wurde daher – in höherer Dosierung – als HIV-Therapeutikum nicht weiter getestet. Zur Behandlung der Hepatitis B kommt es bei Lamivudin-Resistenz in Frage, denn Adefovir-Resistenz gibt es (noch) nicht. Die Kosten sind fünfmal höher als die von Lamivudin. Langzeitergebnisse zu Viruseradikation sowie Zirrhose- und Karzinomhäufigkeit fehlen. Das Präparat ist aber für einen kleinen Patientenkreis in der Hand des Spezialisten eine Bereicherung.

Aprepitant (Emend^®) ist ein Arzneimittel mit neuartigem Wirkprinzip (Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist). Es ist zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen, akut oder verzögert eintretend, bei hoch-emetogener Chemotherapie mit Cisplatin zugelassen. Aprepitant blockiert nach Bindung an Neurokinin-1-Rezeptoren die Wirkung des Neuropeptids (Neurotransmitters) Substanz P, die an der neuronalen Steuerung zahlreicher physiologischer Vorgänge, u.a. in Nerven und im Gehirn, beteiligt ist. Ihr wird in der Pathophysiologie des verzögert einsetzenden Erbrechens eine große Rolle zugeschrieben. In randomisierten klinischen Studien (meistens Vergleich 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist plus Dexamethason mit/ohne Aprepitant) konnte die antiemetische Wirksamkeit von Aprepitant vor allem beim verzögert einsetzenden Erbrechen nachgewiesen werden (5). Alleine oder in Kombination mit Dexamethason ist Aprepitant bei akutem Erbrechen deutlich weniger wirksam als die 5-HT₃-Rezeptor-Antagonisten. Randomisierte klinische Studien, in denen die Wirksamkeit von Aprepitant mit der Standardtherapie des verzögerten Erbrechens (Dexamethason plus Metoclopramid oder Dexamethason plus 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist) verglichen wurden, liegen bisher nicht vor. Die Kombinationstherapie des Cisplatin-induzierten Erbrechens mit 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist (Tag 1), Dexamethason (Tage 1-4) und Aprepitant (Tage 1-3) wird durch Aprepitant um etwa 86 EUR/Chemotherapie-Zyklus verteuert. Die Indikation der neuen Substanz Aprepitant muss deshalb vor Verordnung streng geprüft werden. Aus der hepatischen Metabolisierung von Aprepitant (vorwiegend über CYP3A4) resultiert eine Vielzahl klinisch bedeutsamer Wechselwirkungen (siehe Fachinformation). Insgesamt ist Aprepitant eine interessante, wenn auch teure Bereicherung in der supportiven Therapie bei hoch-emetogenen, Cisplatin-haltigen Chemotherapie-Schemata.

Dutasterid (Avodart^®) ist als Analogpräparat zu Finasterid (Propecia^®, Proscar^®) anzusehen. Finasterid hemmt die 5-alpha-Reduktase Typ 2, während Dutasterid zusätzlich das Isoenzym Typ 1 hemmt. Dadurch wird die Reduktion von Testosteron zu Dihydrotestosteron in der Prostata und in anderen Organen stark reduziert. Das Prostata-Volumen nimmt ab. Über Finasterid haben wir mehrfach berichtet (6). Dutasterid wurde nicht gegen Finasterid getestet, sondern gegen Plazebo. Die Ergebnisse mit 0,5 mg Dutasterid sind offenbar ganz ähnlich wie mit Finasterid. Dutasterid ist allerdings etwas billiger und hat sich daher zur Behandlung der stark hypertrophierten Prostata rasch durchgesetzt.

Emtricitabin (Emtriva^®) ist ein Analogpräparat aus der Gruppe der Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren für die HIV-Therapie. Es unterscheidet sich von den gängigen Substanzen Lamivudin, Tenofovir (Viread^®) und Didanosin (Videx^®) nur wenig, auch nicht im Preis.

Über die einführungsrelevanten Studien von Enfuvirtid (Fuzeon^®) haben wir eingehend berichtet (7). Es handelt sich um einen sogenannten Fusionsinhibitor, der bei HIV-infizierten Patienten mit „Multidrug resistance” eingesetzt werden kann. Die Häufigkeit resistenter Viren nimmt zu. Enfuvirtid ist daher eine sehr erwünschte Innovation, deren Preis vom Hersteller allerdings so hoch kalkuliert ist, dass sie nicht überall eingesetzt werden kann, wo sie gebraucht wird.

Escitalopram (Cipralex^®) ist das aktive, linksdrehende Enantiomer des seit Jahren verkauften Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers und Antidepressivums Citalopram (z.B. Cipramil^®). Hier wird ein häufig erfolgreicher Trick erneut angewandt, nämlich das aktive Enantiomer auf den Markt zu bringen, wenn der Patentschutz der razemischen Muttersubstanz ausläuft, z.B. Nexium^® für Antra^® (vgl. 8). Beide Substanzen sind nach der Meinung sorgfältiger Analysten therapeutisch gleichwertig (9). Die Tagesdosis von Citalopram als Generikum kostet etwa 0,90 EUR, die Tagesdosis von Cipralex^® 1,28 EUR. Wir wundern uns, dass Cipralex^® trotzdem in Deutschland 27000mal zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet worden ist.

Laronidase (Aldurazyme^®) ist ein Enzymersatz zur Therapie der Mukopolysaccharid-Speicherkrankheit (Hurler-Syndrom, Ullrich-Scheie-Syndrom). Jahrestherapiekosten 185000-600000 EUR. Miglustat (Zavesca^®) hemmt ein Enzym, das den Substratanfall beim M. Gaucher vermindert. Jahrestherapiekosten 117000 EUR. Die Preise dieser Substanzen werfen spezielle ethische Probleme auf, deren Betrachtung den Rahmen dieser Übersicht sprengt.

Norelgestromin ist ein neuartiges Gestagen, das zusammen mit Ethinylestradiol erstmals eine hormonale Kontrazeption mit Hilfe eines Pflasters möglich macht (Evra^®). Diese Methode ist zwar sicher, aber nicht sicherer als die Kontrazeption durch Tabletteneinnahme. Auch die UAW dürften ähnlich sein. Norelgestromin ist der aktive Metabolit von Norgestimat, das als Gestagenkomponente z.B. in dem hormonalen Kontrazeptivum Cilest^® enthalten ist. Langzeitbeobachtungen fehlen. Ein vermindertes Thromboembolie-Risiko ist unwahrscheinlich (15). Ethinylestradiol ist chemisch sehr stabil, wird kaum abgebaut und führt daher zu Umweltbelastungen. Die Kosten von Evra^® sind fast doppelt so hoch wie die einer niedrig dosierten oralen Kontrazeption, z.B. Leios^®.

Pegfilgrastim (Neulasta^®) ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktors (G-CSF) mit hochmolekularem Polyethylenglykol (PEG). Durch die „Pegylierung” wird die Halbwertszeit verzehnfacht im Vergleich zum Filgrastim (Neupogen^®). Pegfilgrastim wird daher bei Chemotherapie-Schemata mit zeitlich begrenzter Dauer der Neutropenie nur einmal als s.c. Injektion ca. 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie angewendet. In einer randomisierten, doppeltblinden kontrollierten klinischen Studie bei Patientinnen mit Hochrisiko-Mammakarzinom, die zum Teil mit Zytostatika vorbehandelt waren, war eine einmalige Injektion von Pegfilgrastim 100 µg/kg pro Chemotherapiezyklus bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil ebenso wirksam (primärer Endpunkt: Dauer der schweren Neutropenie Grad 4) wie Filgrastim (tägliche Injektionen von 5 µg/kg/d). Überzeugende Ergebnisse, dass Pegfilgrastim signifikant seltener mit febriler Neutropenie assoziiert ist als Filgastrim, liegen bisher nicht vor. Auch ein Vergleich der Therapiekosten von Pegfilgrastim und Filgrastim ist anhand der bisher durchgeführten klinischen Studien nicht sicher möglich, da Filgrastim in diesen Studien länger als klinisch notwendig (für 12-14 Tage oder bis zu einem Anstieg der absoluten Neutrophilenzahlen ≥ 10 x 10⁹/l) verabreicht wurde. Die Kosten der einmaligen Gabe von Pegfilgrastim (1524 EUR) entsprechen etwa den Kosten für zehn Dosen Filgrastim 300 µg. Ob durch Pegfilgrastim eine Kostenreduktion erreicht werden kann, hängt somit von dem Ausmaß der Myelosuppression der Chemotherapie und den benötigten Filgrastim-Dosen ab. Aufgrund der vereinfachten Therapie und dem weitgehenden Ausschluss von Dosierungsfehlern ist das langwirkende Pegfilgrastim als Fortschritt in der Behandlung Zytostatika-bedingter Neutropenien bei bestimmten Chemotherapie-Schemata anzusehen. Zur Indikationsproblematik vgl. (10). Aufgrund unzureichender Daten wird Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Pegvisomant (Somavert^®), ein neuer Wachstumshormon-Rezeptor-Antagonist, korrigiert die erhöhten Plasmakonzentrationen von IGF I (dem eigentlichen Wachstumsfaktor) bei Akromegalie mit großer Zuverlässigkeit. In der Therapie ist Somavert aber zunächst, z.B. wegen des ungeklärten Einflusses auf die Größe des Hypophysentumors, nur ein Reservemedikament hinter Operation, Bestrahlung der Hypophyse und Somatostatin-Analoga (11).

Tadalafil (Cialis^®) und Vardenafil (Levitra^®) wurden zu Sildenafil (Viagra^®) als zwei weitere Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion eingeführt. Sie unterscheiden sich nicht im Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil und in auffälliger Weise auch nicht im Preis pro Dosis. Sie unterscheiden sich im Wirkungsablauf. Die Wirkung von Tadalafil tritt erst nach vier Stunden ein, hält aber 36 Stunden an. Das ist kein Vorteil, wenn man die möglichen Nebenwirkungen bedenkt (z.B. Blutdruckabfall, Priapismus u.s.w.). Vardenafil entspricht dem Sildenafil.

Teriparatid (Forsteo^®) ist ein synthetisches Fragment des humanen Parathormons (PTH) mit den N-terminalen Aminosäuren 1-34. PTH hat bei intermittierender s.c. Gabe – als intaktes PTH (1-84) oder als PTH-Fragment (1-34) – osteoanabole Effekte, besonders am trabekulären Knochen. In einer Studie fand sich im Vergleich zu Plazebo eine deutliche Reduktion neuer WK-Frakturen. Hinsichtlich nicht-vertebraler Frakturen war der Effekt von PTH geringer. In zwei kürzlich veröffentlichten Studien zeigte sich, dass die Kombination von PTH mit dem Bisphosphonat und Knochenresorptions-Hemmer Alendronat keinen zusätzlichen Effekt auf die Knochendichte gegenüber PTH alleine hat. In der Tier-Toxikologie sind bei Ratten Osteosarkome aufgefallen. Die Herstellerfirma hat die klinischen Studien abgebrochen. Die Anwendungsdauer ist auf 18 Monate begrenzt. Ein weiterer Nachteil ist der sehr hohe Preis. Als ultima ratio kann aber PTH bei einigen Patienten angezeigt sein (12).

Auch bei Valdecoxib (Bextra^®), dem vierten Vertreter der selektiven COX-2-Inhibitoren, stehen wie bei Rofecoxib den Wirkungen ernste UAW gegenüber. In zwei randomisierten plazebokontrollierten Studien wurden nach koronaren Bypass-Operationen unter Valdecoxib dreimal mehr kardiovaskuläre Komplikationen beobachtet (16). Darüberhinaus fielen in Post-marketing-Beobachtungen andere schwere UAW auf (Angioödem, anaphylaktischer Schock), die ebenso wie die kardiovaskulären jetzt in der Fachinformation aufgeführt sind. Die EMEA will nach der Marktrücknahme von Vioxx^® jetzt alle Coxibe erneut auf ihre kardiovaskuläre Sicherheit überprüfen. Bis dahin sollten sie bei Patienten mit Arteriosklerose nicht verordnet werden, sondern nur bei jüngeren Menschen mit Unverträglichkeit für andere nicht-steroidale Antiphlogistika. Über die auch im Jahr 2003 anhaltend häufigen Verordnungen kann man sich allein angesichts des vergleichsweise hohen Preises auch im Nachhinein nur wundern.

Dibotermin alfa (Inductos^®) ist ein Knochen-Wachstumsfaktor, der nach Bindung an Oberflächenrezeptoren von Mesenchymzellen die Neubildung von Knochen induziert. Er wurde zur Unterstützung der Heilung offener Tibiafrakturen zugelassen. Er wird während der Operation in einer Matrix direkt auf die Frakturlinie aufgebracht. In einer Einfachblindstudie an 450 Patienten fanden sich eine verkürzte Heilungsdauer der Frakturen und seltener Sekundärinfektionen. Bei geblindeter, radiographischer Beurteilung der Heilungsdauer ergab sich aber kein überzeugender Unterschied. Vor dem Einsatz von Dibotermin alfa in der traumatologischen Routine müssen wohl weitere Studien abgewartet werden.

Verordnung neuer Medikamente im Jahr 2003: Valdecoxib ist das im Jahre 2003 zugelassenene Medikament, das mit 430000 Verordnungen und einem Umsatz von 18,2 Mio. EUR wirtschaftlich am erfolgreichsten war. Cipralex (273000 Verordnungen) und Avodart (232000 Verordnungen) machten ebenfalls schon im ersten Jahr hohe Umsätze, nämlich 2,3 bzw. 2,9 Mio. EUR. Bei allen dreien handelt es sich um Analogpräparate, für die es preiswerte Alternativen gegeben hätte. Auch auf der Liste der umsatzstärksten Neuzulassungen der letzten zehn Jahre finden sich überwiegend Analogpräparate (s. Tab. 2), die ganz überwiegend ohne therapeutischen Nachteil hätten ausgetauscht werden könnten. So wurde im Jahre 2003 Simvastatin als Generikum verfügbar. Das hätte sich wie ein Erdrutsch auf die Verordnungshäufigkeit der übrigen Statine auswirken können. Er ist jedoch ausgeblieben. Atorvastatin hatte dagegen 2003 weltweit einen Umsatzzuwachs von 14% auf 10,3 Mrd. US $.

Die neu auf den Markt gekommenen und „erfolgreichen” Arzneimittel sind überwiegend Analogpräparate (Tab. 2). Sie entwickelten sich mit einer Steigerung des Umsatzes von 21,5% stärker als der übrige Markt (plus 6%; 1). Würden Ärzte (und Partienten) nicht pharmakoökonomisch unsinnige Neueinführungen einsetzen, sondern die in Wissenschaft und Erfahrung bewährten „Muttersubstanzen”, hätten 2 Mrd. EUR eingespart werden können. Das Marketing der Firmen ist offenbar erfolgreich und darf daher auch teuer sein. Wichtige Informationsträger sind die Pharmareferenten, die Information, Werbung und anderes in die Praxen bringen, um das Verordnungsverhalten zu beeinflussen. Allein die Referenten von Pfizer, MSD und AstraZeneca machten während des Jahres 2003 insgesamt 25 Mio. Besuche. Dabei wurde sicher nicht nur über die Analogpräparate gesprochen. Die Besuche kosteten 2 Mrd. EUR (13) und dürften sich gelohnt haben. Vielleicht würde dem Aberglauben an neue Substanzen entgegengewirkt, wäre auf den Packungen – wie von vielen oft gefordert und in Großbritannien üblich – ein Warnhinweis gedruckt, der daran erinnert, dass über die UAW und damit das Preis/Leistungs-Verhältnis neuer Substanzen noch wenig bekannt ist.

Folgende Substanzen sind im Jahre 2003 als Generika neu auf den Markt gekommen: Lovastatin, Simvastatin, Cefixim, Gabapentin, Fluconazol, Moxonidin und Opipramol. 54% aller Verordnungen im Jahre 2003 betrafen Generika; das sind 2% mehr als im Vorjahr. Der Umsatz auf dem Generikamarkt ist allerdings seit 1993 nicht gewachsen, sondern hat von 32% auf 30% abgenommen. Die Teuerung fand bei den neuen Arzneimitteln statt. Durch die Verordnung von Generika sind im Jahre 2003 3,4 Mrd. EUR eingespart worden. Das Einsparvolumen hätte noch wesentlich größer sein können, wäre das jeweils preiswerteste Generikum verordnet worden. In manchen Praxen wird Software eingesetzt, die von Herstellern der Generika kostenlos zu Verfügung gestellt wird. Die Programme sind manipuliert: Für den Ausdruck der Rezepte wird das Präparat der eigenen Firma als erstes empfohlen. Die Kassenärztliche Bundesvereinigung will sich nach den Worten des 2. Vorsitzenden, Dr. L.R. Hansen, mit Priorität diesem Übel widmen (13).

Entwicklungen im Jahre 2004: Verschiedene Krankenkassen haben über die Auswirkungen des GKV -Modernisierungsgesetzes (GMG) auf die Verordnungen von Arzneimitteln berichtet. Die Barmer Ersatzkasse veranstaltete im Dezember 2004 ein Symposion zu diesem Thema (13). Folgende Punkte wurden herausgestellt: Die Verordnung nicht-rezeptpflichtiger Arzneimittel ist um 67% zurückgegangen (Packungen und Tagesdosierungen) seitdem sie – bis auf Ausnahmen – nicht mehr erstattungsfähig sind. Die Verordnung rezeptpflichtiger Packungen ist um 3,5% zurückgegangen, die der Tagesdosierungen hat um 3,6% zugenommen. Es werden also größere Packungen verordnet. Eine Substitution rezeptfreier Arzneimittel durch verordnungspflichtige und damit erstattungsfähige hat es nicht in nennenswertem Ausmaß gegeben. So hat sich z.B. zwar Dutasterid, wie oben gezeigt, stark entwickelt, aber nicht in demselben Ausmaß wie pflanzliche Prostatamittel nicht mehr verordnet werden können. Das Verordnungsverhalten ist also rationaler gewesen als manche Auguren befürchtet hatten. Eine Ausnahme sind die Antiallergika. Für die Molekülvarianten Desloratadin und Levocetirizin wurden 2,8 Mio. EUR ausgegeben, obwohl Loratadin und Cetirizin als Generika für die Hälfte des Preises zur Verfügung stehen (14). Auch die Coxibe hatten im Jahre 2004 bis zur Marktrücknahme von Vioxx noch einen erheblichen Umsatzzuwachs, der der Effektivität des Marketings und der kritiklosen Gutgläubigkeit vieler Ärzte zuzuschreiben ist. Denn zumindest die unabhängigen Arzneimittelzeitungen in aller Welt hatten seit der Einführung dieser Präparate darauf hingewiesen, dass diese sich von anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika insgesamt und im Wesentlichen durch einen viel höheren Preis unterschieden, und dass daher der kometenhafte Aufstieg nicht nachvollziehbar sei. Auch bei Protonenpumpen-Hemmern und bei Statinen hat sich im Jahre 2004 trotz aller Information die Werbung durchgesetzt und den endgültigen Übergang von den Originalpräparaten zu Generika verhindert. Die Millionenbeträge könnten an anderer Stelle sinnvoller ausgegeben werden. Vor diesem Hintergrund ist es nicht verwunderlich, dass z.B. auf dem schon genannten Symposion der Barmer Ersatzkasse (13) die Wirksamkeit von Steuerungsinstrumenten diskutiert wurde, nämlich:

· Festbetragsregelungen,

· Preiskorrekturen, die an vergleichende Bewertung des Nutzens gebunden sind,

· wirtschaftliche Arzneimittelversorgung bei Hausarztmodellen und anderen integrierten Versorgungen,

· intensivere Wirtschaftlichkeitsprüfungen in den Praxen,

· Verbot manipulierender Praxissoftware.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2004. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. AMB 2004, 38, 51.
3. AMB 2001, 35, 41.
4. AMB 1999, 33, 71a.
5. de Witt, R., et al.: J. Clin. Oncol. 2003, 21, 4105.
6. AMB 1998, 32, 23a; 1999, 33, 72b; 2003, 37, 66.
7. AMB 2004, 38, 9.
8. AMB 2003, 37, 1.
9. Dyer, O.: Brit. Med. J. 2003, 326, 1004.
10. AMB 1999, 33, 46.
11. AMB 2002, 36, 13a.
12. AMB 2004, 38, 33.
13. Glaeske, G.: Evidenz und Effizienz in der Arzneimitteltherapie. Barmer Ersatzkasse, Symposion 2004.
14. AMB 2004, 38, 63b.
15. AMB 2003, 37, 84.
16. Ray, W.A., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 2767.

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Die wichtigsten Wirkstoffe im Indischen Hanf (Cannabis sativa variatio indica) sind Tetrahydrocannabinol (THC) und 11-Hydroxy-THC. Die Pflanze enthält aber 60 weitere chemisch verwandte Substanzen. Die neuro- und psychotropen Effekte werden durch vor einiger Zeit identifizierte spezifische Rezeptoren in den Basalganglien, im Hippocampus und im Zerebellum vermittelt. Wahrscheinlich gibt es auch endogene natürliche Liganden, z. B. Äthanolamine ungesättigter Fettsäuren, wie das Anandamid.

In einem Review von M. R. Tramèr et al. aus Genf und Oxford (1) wurden alle statistisch akzeptablen Publikationen über den Einsatz von oralem THC oder i.m. verabreichtem Levonantradol ausgewertet. Therapiestudien mit gerauchtem Haschisch wurden nicht gefunden oder nicht ausgewertet. In dieser Studie ging es um den Effekt der Präparate (oder entsprechender Plazebos) auf Übelkeit und Erbrechen im Rahmen einer Chemotherapie maligner Erkrankungen. In 30 verwertbaren Studien wurden 1366 Patienten plazebokontrolliert mit angemessenen Dosen behandelt. Es zeigte sich, daß Cannabinoide als Antiemetika effektiver waren als Prochlorperazin, Metoclopramid, Chlorpromazin, Haloperidol und Domperidon. Die Überlegenheit gegenüber diesen Substanzen läßt sich mit einem relativen Risikowert (RR) von 1,38 (Konfidenzintervall: 1,18-1,62) ausdrücken. Bei starker Übelkeit und Erbrechen waren Cannabinoide aber kaum wirksam. Einige Nebenwirkungen der Cannabinoide wie Sedation, Schläfrigkeit und Euphorie können im Rahmen einer Chemotherapie möglicherweise als „hilfreich“ angesehen werden. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Schwindel, Dysphorie, Depressionen, Halluzinationen und paranoide Reaktionen sowie arterielle Hypotonie waren jedoch viel häufiger in den Cannabinoid-Gruppen als unter Plazebo und führten zu vier- bis fünfmal häufigerem Abbruch der Therapie mit Verum als mit Plazebo. In diesen Studien mit nur geringen oder mäßiggradig emetogenen Chemotherapieformen wurden Cannabinoide nicht mit den sehr wirksamen Antiemetika aus der Gruppe der Serotonin-Rezeptor-Antagonisten verglichen.

Eine weitere Übersichtsarbeit im Br. Med. J. (2) von F.A. Campbell et al. aus England und der Schweiz berichtet über die Effektivität von Cannabinoiden als Schmerzmittel im Vergleich mit anderen Analgetika oder Plazebo bei Patienten mit akuten Schmerzen, chronischen, nicht durch Malignome bedingten Schmerzen oder Schmerzen bei Krebserkrankungen. Von 20 publizierten Studien waren 9 mit insgesamt 222 Patienten methodisch akzeptabel. Fünf dieser Studien bezogen sich auf Schmerzen bei Krebserkrankungen, 2 auf chronische, nicht durch Malignome bedingte und 2 auf akute postoperative Schmerzen. Die ausgewerteten Studien wurden mit Einzeldosen von 5-20 mg oralem THC, 1 mg eines oral verabreichbaren synthetischen Stickstoff-Analogs von THC oder mit 1,5-3 mg i.m. verabreichtem Levonantradol durchgeführt. Die erwähnten Dosen erwiesen sich als ähnlich effektiv wie 50-120 mg Codein, während unerwünschte psychotrope Nebenwirkungen in den THC-Gruppen häufig waren. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß Cannabinoide nicht effektiver sind als Codein in der Kontrolle von Schmerzen, und daß sie wegen vielfältiger und sehr unterschiedlicher psychotroper Nebenwirkungen für die allgemeine klinische Anwendung nicht geeignet sind. Weitere Studien für die Behandlung von neuropathischem Schmerz und Muskelspastizität werden empfohlen.

In einem Kommentar von E. Kalso aus Helsinki (3) wird darauf hingewiesen, daß die von Tramèr et al. referierten Studien überwiegend in den 80er Jahren durchgeführt wurden, bevor die sehr wirksamen Serotonin-Rezeptor-Antagonisten in die antiemetische Therapie bei Chemotherapie-Patienten eingeführt wurden. Es wird darauf hingewiesen, daß diese Substanzen zusammen mit Kortikosteroiden hochwirksam sind, und daß bei hochgradig emetogenen Chemotherapien Cannabinoide heute keine therapeutische Alternative sind. Auch die von Campbell et al. referierten Schmerzstudien sind überwiegend 15-25 Jahre alt. Da Codein, mit dem in mittlerer Dosierung die Cannabinoide etwa äquipotent waren, ein schwaches Analgetikum ist, können diese Präparate vermutlich weder mit nicht-steroidalen antiinflammatorischen Analgetika allein noch mit diesen in Kombination mit Opioiden konkurrieren. Für beide Anwendungsgebiete sind die häufigen unerwünschten psychotropen Nebenwirkungen ein weiterer Grund, sie zunächst nicht in die Klinik einzuführen.

Fazit: Die referierten Übersichtsartikel zum Vergleich von Cannabinoiden mit Standard-Analgetika in der Schmerztherapie sowie von Cannabinoiden mit schwach wirksamen Antiemetika in der Krebs-Chemotherapie lassen nicht erkennen, daß Cannabinoide gegenüber den für diese beiden Indikationsbereiche eingeführten Standardmedikamenten im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit gleichwertig oder gar überlegen sind.

Literatur

1. Tramèr, M.R., et al.: Br. Med. J. 2001, 323, 16.
2. Campbell, F.A., et al.: Br. Med. J. 2000, 323, 13.
3. Kalso, E.: Br. Med. J. 2001, 323, 2.

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Fazit: Morphin kann die antiemetische Wirksamkeit von Serotonin-Antagonisten bei Gabe einer Cisplatin enthaltenden Polychemotherapie abschwächen. Diese lnteraktion sollte bei gleichzeitiger Gabe von Morphin und stark emetogenen Zytostatika berücksichtigt werden. Prospektive Untersuchungen sind jedoch notwendig, um die Häufigkeit bzw. klinische Bedeutung dieser Interaktion und die hierfür verantwortlichen Mechanismen genauer zu analysieren.

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In tierexperimentellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß die Verabreichung von Substanz P, einem zur Tachykinin-Familie gehörenden Neuropeptid mit 11 Aminosäuren, im Hirnstamm Erbrechen auslöst. Die biologischen Wirkungen dieses Neurotransmitters werden durch Neurokinin-1-(NK₁ )-Rezeptoren vermittelt und können durch NK-1-Rezeptor-Antagonisten (NK₁-RA) verhindert werden. Mit der Frage, ob die Gabe eines selektiven NK₁-RA (L-754,030; in Deutschland nicht zugelassen) zusätzlich zur Standardtherapie (5-HT₃-RA plus Dexamethason) die Prävention von akutem sowie verzögertem Erbrechen nach hochdosierter einmaliger Gabe von Cisplatin (≥ 70 mg/m²) verbessert, beschäftigt sich eine Anfang dieses Jahres publizierte, plazebokontrollierte, multizentrische Doppeltblindstudie aus den USA (Navari, R.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 340, 190). Eingeschlossen wurden insgesamt 159, vorher nicht mit Cisplatin behandelte Patienten (vorwiegend mit Bronchialkarzinom), von denen 155 auswertbar waren. Nach Randomisierung in 3 Gruppen wurden die Patienten wie folgt antiemetisch behandelt:

Gruppe 1: Tag 1: Standardtherapie mit 5-HT₃-RA plus Dexamethason plus 400 mg L-754,030 p.o.; Tag 2 bis 5: 300 mg L-754,030 p.o.; Gruppe 2: Tag 1: wie Gruppe 1; Tag 2 bis 5: keine antiemetische Prophylaxe: Gruppe 3: Tag 1: nur Standardtherapie: Tag 2 bis 5: keine antiemetische Prophylaxe. Bei Auftreten von Übelkeit/Erbrechen war eine zusätzliche hochdosierte Gabe von Metoclopramid (Tag 1) oder Gabe von Dexamethason ± Metoclopramid (Tag 2-5) erlaubt. Die wesentlichen Ergebnisse dieser randomisierten Prüfung sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Sowohl akutes als auch verzögertes Erbrechen traten in den Gruppen 1 und 2, die zusätzlich mit dem NK₁-RA behandelt wurden, signifikant seltener auf als in Gruppe 3. Diese positiven Ergebnisse werden durch eine weitere randomisierte Phase-ll-Studie aus den USA (Hesketh, P.J., et al.: J. Clin. Oncol. 1999, 17, 338) bestätigt, in der ein anderer NK₁-RA (CJ-11,974) nach hochdosierter Cisplatin-Therapie besser als Plazebo verzögertes Erbrechen und besser als die Standardtherapie (s.o.) akutes Erbrechen verhinderten. Die Gabe der NK₁-RA wurde in beiden Studien gut vertragen; ernste unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten nicht auf.

Fazit: Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten sind eine interessante neue Substanzgruppe mit guter antiemetischer Wirksamkeit. Weitere klinische Studien sind jedoch erforderlich, um den Stellenwert dieser Substanzgruppe für die Prävention bzw. Behandlung von akutem Erbrechen (im Vergleich zur Standardtherapie mit 5-HT₃-RA plus Glukokortikoid) bzw. verzögertem Erbrechen (z.B. im Vergleich zu Glukokortikoid plus Metoclopramid) nach mäßig bis stark emetogener Chemotherapie zu bestätigen und die minimale effektive Dosis sowie Zeitpunkt(e) der Verabreichung zu definieren.

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Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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Fazit: Eine routinemäßige Verabreichung von 5-HT₃-Antagonisten zur Behandlung des verzögert auftretenden Erbrechens nach stark emetogener Chemotherapie ist nicht gerechtfertigt. Unklar ist weiterhin die optimale antiemetische Therapie für diese Patienten, wobei die bisher vorliegenden Studien für eine Kombination von Dexamethason und Metoclopramid sprechen.

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