Essentielle Thrombozythämie (ET): Leukämogenes Risiko nach Behandlung mit Hydroxycarbamid

Dennis Hoppe — Fri, 01 May 1998 10:06:00 +0000

Hydroxycarbamid (= Hydroxyurea; Litalir, Syrea) ist ein Antimetabolit, der vorwiegend die DNS-Synthese durch spezifische Hemmung der Ribonukleosiddiphosphat-Reduktase inhibiert, aber auch DNS-Reparaturvorgänge beeinflußt. Diese Substanz wird heute aufgrund der gut steuerbaren und nach Absetzen rasch reversiblen Myelosuppression häufig als primäre medikamentöse Therapie bei chronischen myeloproliferativen Syndromen eingesetzt (s. AMB 1994, 28, 9; 1997, 31, 7). Zur Frage der leukämogenen Potenz von Hydroxycarbamid ist kürzlich eine wichtige Publikation erschienen, in der die lnzidenz akuter myeloischer Leukämien (AML) und myelodysplastischer Syndrome (MDS) bei insgesamt 357 Patienten mit ET nach myelosuppressiver Behandlung analysiert wurde (Sterkers, Y., et al.: Blood 1998, 91, 616). Die Behandlung dieser Patienten erfolgte zwischen 1970 und 1991 in zwei französischen Kliniken, wobei als primäre Therapie bis 1980 Busulfan oder radioaktiver Phosphor (₃₂P) und nach 1980 vorwiegend Hydroxycarbamid verabreicht wurde. Bei Patienten, die auf Hydroxycarbamid nicht ausreichend ansprachen (Thrombozyten = 500/nl), wurde Hydroxycarbamid durch Pipobroman (in Deutschland nicht zugelassen) ersetzt. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 98 Monaten war bei 17 Patienten eine Transformation der ET in eine AML oder ein MDS aufgetreten. Von diesen 17 Patienten waren 14 mit Hydroxycarbamid (Hydroxycarbamid alleine: n =7, Hydroxycarbamid und andere myelosuppressive Behandlungsstrategien: n = 7) behandelt worden, und 3 Patienten hatten ₃₂P oder Busulfan erhalten. Das mediane Intervall zwischen der Diagnose der ET und dem Auftreten der AML oder des MDS betrug 84 Monate. Bei 7 von 13 zytogenetisch auswertbaren Patienten mit Transformation der ET in AML oder MDS fand sich eine Deletion am kurzen Arm des Chromosoms 17 (17p) sowie typische morphologische Veränderungen (Dysgranulopoese) und eine p53-Mutation. Diese Veränderungen, heute als 17p–Syndrom bezeichnet, werden bei MDS und AML beobachtet, und etwa 30% der Patienten mit 17p–Syndrom hatten zuvor wegen einer anderen Neoplasie eine Chemotherapie erhalten. Die lnzidenz der Progression in eine AML oder ein MDS in Abhängigkeit von der myelosuppressiven Behandlung ist in Tab. 1 zusammengefaßt. Die leukämogene Potenz einer alleinigen Gabe von ₃₂P, Busulfan, Hydroxycarbamid oder Pipobroman unterschied sich in dieser Studie nicht signifikant. Eine Progression wurde jedoch nach Gabe von Hydroxycarbamid in Kombination mit anderen Substanzen (14%) signifikant häufiger (p = 0,01) als nach alleiniger Gabe von Hydroxycarbamid (3,5%) beobachtet. Bei 31 der 357 erfolgte keine myelosuppressive Therapie, und in dieser Gruppe traten keine AML oder MDS auf. Die Ergebnisse dieser Studie unterscheiden sich von den Auswertungen einer italienischen Untersuchung zur Wirksamkeit von Hydroxycarbamid hinsichtlich der Prophylaxe thrombotischer Komplikationen bei Patienten mit ET (s. AMB 1996, 86, 86). In dieser Studie war bei keinem der 56 mit Hydroxycarbamid behandelten Patienten während des Beobachtungszeitraumes (maximal 42 Monate) eine maligne Transformation in eine akute Leukämie aufgetreten.

Fazit: Auch Hydroxycarbamid wirkt bei der Behandlung von Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ET) leukämogen, und die im Rahmen der Progression der ET beobachteten AML und MDS sind häufig mit einem 17p–Syndrom assoziiert. Die Gabe von Hydroxycarbamid erhöht vermutlich die leukämogene Potenz anderer myelosuppresiver Therapien bei ET. Die Ergebnisse dieser Studie müssen in weiteren Untersuchungen bestätigt werden, mahnen jedoch bereits heute zur Vorsicht bei der Verabreichung von Hydroxycarbamid bei Patienten mit asymptomatischer ET.

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Behandlung von Thrombozytosen bei chronischen myeloproliferativen Syndromen mit Anagrelid

Dennis Hoppe — Wed, 01 Apr 1998 10:04:00 +0000

Anagrelid ist eine interessante neue Substanz aus der Gruppe der Imidazol (2,1-b) chinazolin-2-Verbindungen, die im März 1997 von der FDA in den USA zur Behandlung der essentiellen Thrombozythämie (ET) zugelassen und deren Zulassung in Europa beantragt wurde. In-vitro- und tierexperimentelle Untersuchungen hatten ursprünglich eine antiaggregierende Wirkung von Anagrelid auf Thrombozyten ergeben. Bei der anschließenden Verabreichung von Anagrelid an gesunde Versuchspersonen wurde neben der antiaggregierenden Wirkung eine schwere Thrombozytopenie beobachtet, wobei die für die Auslösung der Thrombozytopenie benötigten Konzentrationen zehnfach niedriger lagen als für die antiaggregierende Wirkung. Daraufhin wurden Mitte der 80er Jahre klinische Studien zur Behandlung der Thrombozytose bei chronischen myeloproliferativen Syndromen (MPS) mit Anagrelid begonnen und weltweit inzwischen mehr als 2500 Patienten behandelt. Über ihre Erfahrungen mit dieser Substanz berichteten kürzlich M.N. Silverstein et al. aus der Mayo-Klinik in den USA. Diese Autoren hatten 1985 die ersten Phase-Il-Studien initiiert und inzwischen 942 Patienten mit chronischen MPS behandelt (1, 2). Die meisten dieser Patienten erhielten Anagrelid zur Behandlung der ET (58%) bzw. zur Verminderung von Thrombozytosen bei chronischen myeloischen Leukämien (19%) oder bei Polycythaemia vera (12%). Die Mehrzahl der Patienten (86%) waren mit anderen Myelosuppressiva vorbehandelt, und die Umstellung auf Anagrelid erfolgte wegen ungenügendem Ansprechen auf diese Substanzen, Nebenwirkungen bzw. zur Vermeidung des Leukämierisikos bei jungen Patienten. Kriterien für die Behandlung mit Anagrelid waren eine Thrombozytenzahl = 900/nl oder = 650/nl und Vorliegen von Symptomen, die auf die Thrombozytose zurückgeführt werden konnten. Die Ansprechraten auf die Therapie mit Anagrelid innerhalb der verschiedenen Untergruppen der MPS sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Bei den meisten asymptomatischen Patienten war die Therapie in einer Tagesdosierung von 2 mg (verteilt auf 4 Einzeldosen zu 0,5 mg) begonnen und eine deutliche Reduktion der Thrombozytenzahlen innerhalb von 1 bis 2 Wochen beobachtet worden. Die durchschnittliche Dosis von Anagrelid, die zur Kontrolle der Thrombozytose benötigt wurde, betrug für Patienten mit Polycythaemia vera 2,4 mg/d, für die anderen MPS 2,0 mg/d. Häufigste dosisabhängige Nebenwirkung waren Kopfschmerzen bei 27% der Patienten, die vermutlich auf die vasodilatatorischen Eigenschaften von Anagrelid zurückzuführen sind, selten länger als 2 Wochen andauerten und durch Paracetamol gut behandelt werden konnten. Weitere dosisabhängige Nebenwirkungen waren Palpitationen (26%), Diarrhö (25%) und Flüssigkeitsretention (22%). Die Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend, wobei jedoch 125 Patienten (13%) die Einnahme von Anagrelid deswegen vorzeitig beendeten. Aufgrund der kardialen Nebenwirkungen sollte diese Substanz bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder koronarer Herzerkrankung initial vorrsichtig dosiert und nur unter engmaschiger klinischer Überwachung eingesetzt werden. Eine leukämische Transformation trat bei 32 der 942 Patienten auf, von denen 29 wegen einer chronischen myeloischen Leukämie mit Anagrelid behandelt wurden.

Die Ergebnisse dieser klinischen Studien werden durch die deutsche Anagrelid-Studie bestätigt, in der zwischen 1992 und 1997 75 Patienten mit vorwiegend ET (76%) behandelt wurden (3). Die Ansprechraten lagen bei einer mittleren Tagesdosis von 2,8 mg bei 88%. Die Nebenwirkungen entsprachen im wesentlichen denen der amerikanischen Studien.

Der Wirkungsmechanismus und der für die Auslösung der Thrombozytopenie verantwortliche aktive Metabolit von Anagrelid sind bisher nicht bekannt. Basierend auf Untersuchungen in Zellkulturen wird diskutiert, daß die Substanz über eine Verlangsamung der Megakaryozytenreifung bzw. eine Abnahme der Größe und Ploidie der Megakaryozyten zu einer Abnahme der Thrombozyten führt (2, 3).

Fazit: Anagrelid ist eine wirksame Substanz zur Behandlung von Thrombozytosen bei chronischen MPS. Die bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen sprechen für eine geringe, möglicherweise sogar fehlende leukämogene Potenz dieser Substanz. Der genaue Stellenwert von Anagrelid im Behandlungskonzept chronischer MPS muß in zukünftigen randomisierten Studien im Vergleich mit den etablierten myelosuppressiven Substanzen untersucht werden.

Literatur

1. Silverstein, M.N., et al.: N. Eng. J. Med. 1988, 318, 1292.
2. Petitt, R.M., et al.: Semin. Hematol. 1997, 34, 51.
3. Petrides, P.E., et al.: Onkologe 1997, 3, 298.

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