Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Infektionsrisiken bei Therapie mit Antagonisten des Tumor-Nekrose-Faktors alpha

Fazit: Die Behandlung von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit einem Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-Antagonisten ist in den ersten 90 Tagen mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert. Danach nimmt es wieder ab. Während der ersten Monate einer solchen Therapie ist also besonders auf Infektionen zu achten. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Zweitlinientherapie bei MTX-refraktärer früher Rheumatoider Arthritis – Biologika oder konventionelle Basistherapie? 2012, 46, 41

ANCA-assoziierte Vaskulitiden: Pathogenetische Konzepte und neue Therapieoptionen 2007, 41, 91

Leserbrief: Impfrisiko unter TNF-alpha-Antagonisten? 2006, 40, 39b

Infliximab: Tödliche Exazerbation von Fibrosierender Alveolitis bei Rheumatoider Arthritis: Drei Fälle 2005, 39, 47b

Herzinsuffizienz auch nach Etanercept 2003, 37, 94b

Wirksamkeit von Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörpern beim M. Bechterew 2002, 36, 52

Therapie der Fisteln bei Patienten mit M. Crohn durch die Gabe des Anti-TNF-alpha-Antikörpers Infliximab 1999, 33, 61b

Therapie des M. Crohn durch eine einmalige Gabe von neutralisierenden Antikörpern gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha 1998, 32, 06a

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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*TNF-alpha-Antagonisten, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *TNF-alpha-Antikörper, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *TNF-alpha-Blocker, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *TNF-alpha-Hemmer, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *Tumor-Nekrose-Faktor-Antagonisten, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörper, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *Tumor-Nekrose-Faktor-Blocker, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *Tumor-Nekrose-Faktor-Hemmer, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen *Biopharmazeutika, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Biologika, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Adalimumab, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Certolizumab, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Etanercept, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Golimumab, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Infliximab, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *M. Crohn, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagonisten *Colitis ulcerosa, erhöhtes Infektionsrisiko bei Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit TNF-alpha-Antagoniste

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Dosisabhängige Zunahme schwerwiegender Infektionen bei Rheumapatienten und Therapie mit Biologika

Fazit: Verglichen mit einem klassischen DMARD (z.B. Methotrexat) erhöht die Basistherapie bei Rheumatoider Arthritis mit einem Biologikum dosisabhängig das Risiko für schwerwiegende Infektionen. Dies ist bei der gemeinsamen Therapieentscheidung zu berücksichtigen, und die Patienten sind hierüber entsprechend aufzuklären. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Rheumatoide Arthritis, Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab, Anakinra, Tocilizumab, Ustekinumab, Secukinumab, Rituximab, Abatacept, Spondyloarthritis, Spondylarthritis, Spondylarthropathien, Biopharmazeutika, Biologika,

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Dosisabhängige Zunahme schwerwiegender Infektionen bei Rheumapatienten und Therapie mit Biologika 2015, 49, 67

Cannabinoide als Arzneimittel 2015, 49, 41

Zweitlinientherapie der Rheumatoiden Arthritis nach Versagen von Methotrexat 2013, 47, 53

Zweitlinientherapie bei MTX-refraktärer früher Rheumatoider Arthritis – Biologika oder konventionelle Basistherapie? 2012, 46, 41

Infektionsrisiken bei Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit Tumor-Nekrose-Faktor-Antagonisten 2012, 46, 21

Prednison-Präparat mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffs verkürzt die Dauer der Morgensteifigkeit bei Rheumatoider Arthritis 2008, 42, 42

Statine bei Rheumatoider Arthritis: Zwei Fliegen mit einer Klappe? 2004, 38, 61

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Zweitlinientherapie der Rheumatoiden Arthritis nach Versagen von Methotrexat

Fazit: Bei Patienten mit refraktärer Rheumatoider Arthritis unter Ersttherapie mit Methotrexat ergab sich in dieser Studie kein therapeutischer Unterschied zwischen der Zugabe von Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin oder der Zugabe von Etanercept nach … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Im Lancet wurden die Ergebnisse einer europäischen, dreiarmigen, randomisierten und doppeltblinden Multicenter-Studie von L. Klareskog et al. publiziert (4), mit der der klinische Effekt nach 6 Monaten Therapie und der radiologische Effekt an den Gelenken nach 12 Monaten Therapie bei Behandlung mit MTX (7,5-20 mg pro Woche) oder Etanercept (zweimal 25 mg s.c. pro Woche) oder MTX plus Etanercept verglichen wurden. Die 686 Patienten (ca. 77% Frauen) waren mindestens 18 Jahre alt (im Mittel ca. 53 Jahre) und litten seit 6 Monaten bis zu 20 Jahren (im Mittel 6-7 Jahre) an einer durch bestimmte Aktivitätsmerkmale definierten RA.

Die klinischen Symptome und der Behandlungserfolg wurden mit dem numerischen Index des American College of Rheumatology (ACR-N) ermittelt. Die radiologische Gelenkanatomie wurde anhand eines modifizierten Sharp-Score beschrieben. Die Patienten durften früher kein Etanercept und in den letzten 6 Monaten kein MTX erhalten haben. Sie hatten alle auf eine frühere Basistherapie (andere als MTX) nicht ausreichend reagiert.

Ergebnisse: Insgesamt war die Kombinationstherapie den Einzeltherapien hinsichtlich ACR-N und Progression der radiologischen Gelenkveränderungen überlegen, ohne daß in der Etanercept- oder in der Kombinations-Gruppe vermehrt Infekte (Haupt-UAW der Anti-TNF-alpha-Therapie) aufgetreten waren. Bei den Patienten mit schwerer RA bei Beginn der Behandlung (ACR 70) war die Überlegenheit der Kombination im Vergleich mit den Einzeltherapien am deutlichsten. Bei Schweregrad ACR 50 war die Überlegenheit weniger deutlich, bei leichter RA kaum nachweisbar. Insgesamt war Etanercept allein etwas wirksamer als MTX allein. Auch hinsichtlich Verschlechterung der Gelenkanatomie (besonders Gelenk-Erosionen, nicht aber Verschmälerung des Gelenkspalts) war MTX den beiden Etanercept-Gruppen deutlich unterlegen.

Etwa 70% der Patienten hatten UAW. Reaktionen an der Injektionsstelle waren häufiger unter Etanercept als unter Methotrexat (20% vs. 2%); Übelkeit und Erbrechen kamen bei Etanercept seltener vor (10% vs. 30%). Infektionen unter Etanercept waren in dieser Studie offenbar nicht häufiger, jedoch fehlt eine Auflistung aller beobachteten UAW.

Vier der vierzehn Autoren sind Angestellte der Herstellerfirma (Wyeth), zehn sind der Firma durch Untersuchungs- oder Beraterverträge verbunden.

In seinem Editorial (1) bemerkt A. Schnabel aus Wiesbaden, daß es trotz der besseren Wirkung einer Kombinationstherapie immer noch viele RA-Patienten gibt, bei denen die Behandlungserfolge mit einer Basistherapie und mit NSAID sehr dürftig sind. In bisherige Studien, einschließlich TEMPO (4), seien zu viele Patienten mit lange bestehender RA (hier im Mittel 6-7 Jahre) eingeschlossen worden. Es gebe Hinweise dafür, daß die Basistherapie umso besser wirke, je früher nach Krankheitsbeginn sie begonnen werde. Das sei bei neu zu planenden Therapiestudien zu berücksichtigen. Eine gesundheitsökonomische Anmerkung: Die Wochen-Therapiekosten mit Etanercept (Enbrel^®; zweimal 25 mg) betragen ca. 450 EUR, die mit MTX weniger als 1 EUR. Man muß sich wundern, daß in Zeiten gedeckelter Budgets dieser entscheidend wichtige Aspekt nicht diskutiert wird.

Fazit: Eine Basis-Therapie der Rheumatoiden Arthritis mit Etanercept ist wirksamer – langfristig aber auch UAW-reicher – als eine Therapie mit Methotrexat. Die Kombinationstherapie war in dieser Studie wirksamer als die Einzeltherapien. Die Studie gibt keinen Aufschluß darüber, wann im Verlauf der Therapie Etanercept eingesetzt werden sollte (step up oder step down), denn bei leichter RA ist der Wirkungsunterschied gegenüber Methotrexat geringer. Wegen des Risikoprofils und des extrem hohen Preises sollte Etanercept vorläufig nur bei Patienten angewandt werden, die im Rahmen von Studien überwacht werden.

Literatur

1. Schnabel, A.: Lancet 2004, 363, 670.
2. AMB 2001, 35, 4.
3. Genovese, M.C., et al.: Arthritis Rheum. 2002, 46, 1443.
4. Klareskog, L., et al. (TEMPO = Trial of Etanercept and Methotrexate with radiographic Patient Outcomes): Lancet 2004, 363, 675.
5. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2003. Springer, Berlin, Heidelberg, New-York.

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Bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz werden erhöhte Titer von TNF im Blut gefunden. Man hatte daher gedacht, auch dieses Syndrom könne man mit den Antagonisten günstig beeinflussen. Die entsprechenden Studien waren aber fehlgeschlagen und mußten abgebrochen werden, weil die Herzinsuffizienz sogar ungünstig beeinflusst wurde (3). Nun recherchierte die FDA in ihrer Datenbank (MedWatch), wie häufig Herzinsuffizienz als UAW gemeldet worden war (4). Sie fanden 47 Patienten, 38 mit neu aufgetretener Herzinsuffizienz und 9 mit Verschlimmerung. 19 Patienten hatten keine andere erkennbare Ursache, weder Koronare Herzkrankheit, Hypertonie noch Diabetes. Von den zehn Patienten, die ohne Vorerkrankung und jünger als 50 Jahre waren, hatten sechs Infliximab und vier Etanercept erhalten. Im Mittel hatte es 3,5 Monate gedauert bis die Herzinsuffizienz diagnostiziert worden war. Bei drei Patienten bildete sich die Herzinsuffizienz völlig zurück, bei sechs wurde sie wesentlich gebessert, einer starb.

Bei der Analyse von Daten eines Spontanerfassungssystems von UAW kann über den Kausalzusammenhang nie sicher Stellung genommen werden. Die hier beobachtete Häufung auch bei sonst gesunden jüngeren Menschen legt allerdings die Vermutung sehr nahe, daß es sich wirklich um UAW handelt. Diese Meinung vertritt auch die bekannte, unabhängige und kritische US-amerikanische Patienteninformation ”Worst Pills – Best Pills”, in der die Studie von Kwon ausführlich referiert und die UAW als bedeutsam herausgestellt wird (5).

Auch die Datenbank der gemeldeten UAW der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft enthält Hinweise auf Fälle mit Herz- oder Kreislaufversagen nach der Gabe von Infliximab und Etanercept. Nach Etanercept sind es 19 von 255 Fallberichten. In der Fachinformation wird Herzinsuffizienz nach Etanercept seit Januar 2003 als UAW und Kontraindikation genannt.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 6b.
2. AMB 2000, 34, 61b.
3. Louis, A., et al.: Eur. J. Heart Fail. 2001, 3, 381.
4. Kwon, H.J., et al.: Ann. Intern. Med. 2003, 138, 807.
5. Worst Pills-Best Pills 2003, 9, 49.

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Besonders interessant und aufschlußreich ist die Analyse der Verordnungspraxis 2001 von Präparaten, die erst im Jahre 2000 auf den Markt gekommen sind. Man sollte erwarten, daß sich überwiegend die Arzneimittel durchsetzen, die einen echten therapeutischen Fortschritt darstellen. Wenn dies nicht so ist, müssen wir uns fragen: „Was führt dazu, daß nicht die effektivste Arzneimitteltherapie gewählt wird?“ und: „Warum wird zu wenig Wert gelegt auf den Quotienten Kosten pro Wirkung?“

In Tab. 1 sind die Arzneimittel aufgelistet, die im Jahre 2000 neu zugelassen und im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet worden sind. In der letzten Spalte findet sich eine Bewertung in vier verschiedene Kategorien, die der Arzneiverordnungs-Report seit Jahren praktiziert:

A = Innovative Struktur bzw. neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz,

B = Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften bereits bekannter Wirkprinzipien,

C = Analogpräparate mit marginalen oder keinen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten,

D = Nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert.

Diese Klassifizierung hat Tradition und hat sich bewährt. Ein anderer anschaulicher Versuch, bloße ”Neuerung” von ”therapeutischem Fortschritt” begrifflich abzugrenzen, stammt von der International Society of Drug Bulletins (ISDB), die im November 2001 eine „Erklärung über den therapeutischen Fortschritt beim Gebrauch von Medikamenten“ verabschiedet hat (2). Danach müssen vom therapeutischen Fortschritt abgegrenzt werden: Umsatzorientierte Neuerungen (me too!) und Neuerungen im Herstellungsprozeß (z.B. Gentechnologie). Der therapeutische Fortschritt ist demgegenüber (frei übersetzt) die Zunahme des Quotienten aus Wirkung und Anwendungs-Komfort (z.B. niedermolekulare Heparine) dividiert durch Nebenwirkungshäufigkeit und Preis.

Betrachtet man unter diesen Gesichtspunkten die in Tab. 1 aufgeführten Arzneimittel, stellt man fest, daß sich vor allem Analogpräparate, also am Umsatz orientierte Neuerungen, durchgesetzt haben (z.B. der Protonenpumpenhemmer Esomeprazol = Nexium). Einen tabellarischen Vergleich der Protonenpumpenhemmer haben wir im Mai 2001 gebracht (3) und dargestellt, daß ihre Wirkung in vergleichbaren Dosierungen identisch ist und somit der Preis über die Verordnung entscheiden kann. Omeprazol als Generikum ist das preisgünstigste Medikament, aber die umsatzorientierte Neuerung hat sich durchgesetzt.

Celecoxib (Celebrex) wurde 692300 mal verordnet und Rofecoxib (Vioxx) 1627300 mal! Das ist ein kometengleicher Aufstieg dieser Substanzen in der Beliebtheitsskala von Medikamenten, die zur Behandlung von Gelenkschmerzen eingesetzt werden. Dabei ist das Nebenwirkungsspektrum beider Präparate nicht ganz klar. Im Beobachtungszeitraum der Zulassungsstudien – er betrug nur sechs Monate – war die Zahl gastrointestinaler Blutungen zwar geringer als bei den zum Vergleich herangezogenen NSAID, im weiteren Verlauf der Nachbeobachtung, über den in den Studien nicht mehr berichtet wurde, verwischte sich allerdings diese Differenz (4). Bei den Patienten, die weiter Azetylsalizylsäure (ASS) zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse einnehmen mußten, war die Blutungshäufigkeit kaum geringer. Bei den Patienten, die keine ASS einnahmen, gab es aber mehr Schlaganfälle und Herzinfarkte. Darüber hinaus muß unter der Behandlung die Neigung zu Hypertonie und Herzinsuffizienz bedacht werden (5, 6). Warum werden trotzdem die Coxibe weltweit mit einem Milliarden-Umsatz verordnet?

Auch Insulin glargin (Lantus; 7) und die Glitazone (Rosiglitazon = Avandia; Pioglitazon = Actos; 8) wurden im Jahre 2000 neu zugelassen und von Anfang an sehr häufig verordnet, obwohl sie teurer sind als die zugelassenen Vergleichspräparate und ein bedenkliches Spektrum unerwünschter Wirkungen (UAW) haben. Beim Insulin glargin sind es Netzhautblutungen, die vermehrt beobachtet wurden (9). Bei Retinopathie sollte es daher nur bei zwingender Indikation verwandt werden. Besonders verwundert aber die Verordnungshäufigkeit der Glitazone. Sie senken zwar den Blutzucker (Surrogat-Parameter), aber wie sind sie klinisch zu bewerten, wenn nicht bekannt ist, ob auch die Komplikationen des Diabetes seltener auftreten und die UAW (Herzinsuffizienz, Ödeme) so schwerwiegend sind, daß sich manche Fachleute fragen, wie die Substanzen überhaupt zugelassen werden konnten. Auch wir hatten nach einer eingehenden Sichtung der Literatur von einer Verordnung außerhalb kontrollierter Studien dringend abgeraten, nicht nur aus Preisgründen (8, 10).

Von den 18 neuen Wirkstoffen des Jahres 2000, die im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet wurden, sind – wie die genannten Beispiele – elf in die Bewertungs-Gruppe C eingestuft worden, d.h. umsatzorientierte Neuerungen, kein therapeutischer Fortschritt. Würde hier kritischer verordnet, ergäbe sich nach den Berechnungen des Arzneiverordnungs-Reports ein Einsparpotential von 1,48 Milliarden EUR!

Demgegenüber gibt es dreimal eine klare A-Beurteilung (neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz), nämlich für Etanercept (Enbrel), Levetiracetam (Keppra) und Trastuzumab (Herceptin). Etanercept ist ein Antagonist des Tumornekrosefaktors, der wie Infliximab in der Rheumatherapie eingesetzt werden kann. Levetiracetam ist ein Antiepileptikum mit neuem Wirkprinzip und Trastuzumab ein monoklonaler Antikörper zur Immuntherapie des metastasierten Mammakarzinoms. Es gibt also auch bemerkenswerten Fortschritt auf dem Arzneimittelmarkt, der sich durchsetzt. Aber die dafür geforderten Preise sind fast unerschwinglich. Sehr strenge Indikationsstellungen sind erforderlich und harte Diskussionen über die Preisgestaltung (14).

Auch der „Arzneimittelskandal“ um Cerivastatin (Lipobay/Zenas) schlägt sich im Report nieder. Cerivastatin war erst 1997 zugelassen worden. Myopathien und Rhabdomyolysen waren als Risiko der Therapie mit Statinen wohl bekannt. Cerivastatin schien sich von den Mitbewerbern aber durch günstige pharmakokinetische Daten auszuzeichnen. 2001 gab es bis zum August 107 Millionen verordnete Tagesdosen in Deutschland mit einem Umsatz von etwa 110 Millionen EUR. Dann wurde es wegen erhöhter Inzidenz von Myopathien in den USA weltweit vom Hersteller vom Markt genommen (11). Die Nachanalyse ergab ein erhöhtes Risiko bei hoher Dosierung (0,8 mg) und auch in Kombination mit Gemfibrozil sowie Clopidogrel. Der ”Skandal“ ist die logische Folge unseres Zulassungs-Systems, das Arzneimittel zu rasch auf den Markt läßt. Andererseits aber ist er ein ”Erfolg” des Spontanerfassungssystems von UAW, das zwar unzuverlässig ist, aber eine zentrale und – wie man sieht – wirksame Rolle spielen kann.

Bupropion (Zyban) ist im Jahr 2000 zur Raucherentwöhnung eingeführt worden und hat sich nicht durchgesetzt. Hier hatte es nicht nur Warnungen von Fachleuten gegeben (z.B. 12, 13), sondern auch eine laute Kampagne in den Medien mit Hinweisen auf die bedrohlichen UAW im Vergleich zur Nikotinersatz-Therapie. Mit wohlgesonnenen starken Partnern kann also Kritik auch etwas bewirken.

Im Jahre 2001 sind 33 Arzneistoffe in Deutschland neu in die Therapie eingeführt worden (s. Tab. 2). Fünfzehnmal wurde die Bewertung „A“ vergeben, nur neunmal die Bewertung „C“. Im Vergleich zum Vorjahr ist dieses Votum positiver. Wir werden sehen, ob dies auch zu rationaler und wirtschaftlicher Verordnung führt oder ob wieder die „Me-too“-Präparate, die Nachahmer-Päparate, einen hohen Anteil der Arzneimittel-Kosten verschlingen. Erste Anzeichen sprechen dafür. Von den sechs am häufigsten verordneten Arzneimitteln, die im Jahre 2001 zugelassen worden sind, hatten vier die Bewertung „C“.

Wie kommt es, daß die Mehrzahl der Ärzte und Apotheker offenbar evidenzbasierte Richtlinien und therapeutischen Fortschritt nicht zur Grundlage ihrer Entscheidungen macht? Weil sie dazu verführt werden, Neuerung für Fortschritt zu halten. So jedenfalls argumentiert die ISDB in ihrer „Deklaration zu Fortschritten in der medikamentösen Therapie“. Der Arzneiverordnungs-Report läßt erkennen, daß es viele Möglichkeiten zu einer effektiveren Therapie gibt.

Bei der Konzeption der Zulassungsstudien – meist von den Herstellern bezahlt – werden häufig die CONSORT-Qualitäts-Kriterien (15) nicht beachtet und dadurch Wirksamkeit und Bedeutung eines neuen Arzneimittels überzeichnet. So sind z.B. Art und Zahl der Test-Personen oft unzureichend; darüber hinaus wird häufig gegen Plazebo oder auf Äquipotenz und nicht auf Überlegenheit gegenüber einem bereits erprobten Therapieprinzip getestet; nicht selten werden im Sinne gewünschter Ergebnisse „geeignete“ Vergleichs-Dosierungen und Endpunkte gewählt u.s.w. Nicht alle Studienergebnisse werden veröffentlicht, sondern überwiegend die positiven.

Die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) ist nicht der Generaldirektion Gesundheit und Verbraucherschutz zugeordnet, sondern der Generaldirektion Wirtschaft. Das läßt erkennen, woher dort der Wind bläst. Das Profil der UAW von Arzneimitteln kann nach der immer kürzeren Erprobungsphase vor der Zulassung schlichtweg nicht bekannt sein. Es gibt auch keine Verpflichtung, neue Medikamente als solche zu kennzeichnen, damit auch die Patienten Bescheid wissen und sich an der Meldung von Nebenwirkungen beteiligen können. Ebenso gibt es für Behörden und Industrie keine Auflagen, nach der Zulassung die Häufigkeit von UAW systematisch zu erfassen und zu veröffentlichen. So wird es immer wieder zu überraschenden Rücknahmen der Zulassung kommen müssen.

Die Marketingstrategen der pharmazeutischen Industrie lassen keine Methode aus, die ihnen geeignet scheint, Ärzte und Patienten zu höheren Umsätzen ihrer Arzneimittel zu veranlassen. Die Organisatoren von Zulassungsstudien, oft Leiter universitärer Einrichtungen, werden – im kommerziellen Sinne erfolgreich – als Meinungsbildner eingesetzt. Hochglanzbroschüren werden unaufgefordert verteilt und verordnenden Ärzten Vorteile vermittelt. Auch die Medien sehen ihre Vorteile bei diesen Vorgängen, und im Bemühen, ihre Einnahmen durch Werbeanzeigen der Pharmaindustrie zu mehren, bleibt oft nicht ohne Einfluß auf die Meinung in den Redaktionen.

DER ARZNEIMITTELBRIEF will als unabhängiges Informationsblatt seine Leser auch im Neuen Jahr dabei unterstützen, effektive und dem echten therapeutischen Fortschritt verpflichtete Pharmakotherapie zu betreiben, indem er

· kritisch über neue Entwicklungen informiert,

· die Methoden aufzeigt, mit denen bewußt die Grenzen zwischen Information und Werbung verwischt werden,

· gegen die Verführungskünste der Umsatzstrategen immunisiert,

· die Aufmerksamkeit schärft, UAW alter und neuer Arzneimittel zu erkennen und zu melden,

· die Motivation stärkt, in der Gesundheitspolitik die Interessen des Kommerz in Grenzen zu halten.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2002. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. www.isdbweb.org/
3. AMB 2001, 35, 39b.
4. Gottlieb, S.: Brit. Med. J. 2001, 323, 301; s.a. AMB 2002, 36, 41.
5. AMB 2001, 35, 38a.
6. Prescrire International 2001, 10, 83.
7. AMB 2002, 36, 9.
8. AMB 2002, 36, 17.
9. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dtsch. Ärztebl. 2002, 99, C680.
10. AMB 2002, 36, 73.
11. AMB 2001, 35, 70.
12. AMB 2000, 34, 25.
13. AMB 2001, 35, 43.
14. AMB 2002, 36, 33 und 65.
15. AMB 2001, 35, 46.

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Fazit: Die Therapie mit den neuen Rheumamitteln Infliximab und Etanercept muß weiterhin sorgfältig überwacht werden. Etanercept kann einen Systemischen Lupus Erythematodes auslösen. Diese seltene, aber schwerwiegende UAW ist in keiner der zur Zulassung führenden Studien beobachtet worden.

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Zwei aktuelle Studien beschäftigen sich mit den genannten Substanzen: einmal mit dem frühzeitigem Einsatz von Etanercept als Basistherapie und zum anderen mit der Kombination Infliximab/MTX im fortgeschrittenen Krankheitsstadium.

J.M. Bathon et al. aus Baltimore (N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1586) verglichen die Wirksamkeit von Etanercept gegen MTX bei Patienten mit früher RA (Krankheitsdauer maximal 3 Jahre, im Mittel 12 Monate) und ohne bisherige Basistherapie. Nur Prednisolon (40% der Patienten) und nichtsteroidale Antiphlogistika (80% der Patienten) waren zur ergänzenden pharmakologischen Rheumatherapie erlaubt. Die 632 Patienten (mittleres Alter 50 Jahre) wurden in drei Behandlungsarme randomisiert: Niedrig dosiert Etanercept (2 mal 10 mg s.c. pro Woche), Standard-Dosis Etanercept (2 mal 25 mg s.c. pro Woche) und MTX oral (initial wöchentlich 7,5 mg, gesteigert auf 20 mg, begleitend eine Folsäure-Prophylaxe).

Die Krankheitsaktivität der RA wurde nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) gemessen. Dieser Einschätzung liegt ein Punktesystem zu Grunde, in das objektive Kriterien (Gelenkbefunde, CRP) und subjektive Einschätzungen durch Patient und Arzt (anhand visueller Analogskalen mit Qualitäten wie Schmerz oder körperliche und soziale Funktionstüchtigkeit) eingehen. Die Veränderungen durch die Therapie werden in Prozent angegeben. Zudem wurden serielle Röntgenaufnahmen zur Beurteilung der Krankheitsprogression angefertigt (Anzahl der Gelenkerosionen, Gelenkspalt-Einengungen usw.).

Einige Ergebnisse dieser Studie sind in Tab. 1 dargestellt. Zusammenfassend war die Standard-Dosis von Entanercept über 12 Monate gering wirksamer als MTX und niedrig dosiertes Etanercept. Die Linderung der Symptome trat mit Etanercept rascher ein (nach 2-4 Wochen) als mit MTX und Etanercept wurde etwas besser toleriert: Atemwegsinfekte (27-39%) und Kopfschmerzen (22-27%) waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW). Sie traten in allen drei Gruppen auf, jeweils häufiger in der MTX-Gruppe. Typische UAW von Etanercept waren Hautreaktionen an der Injektionsstelle (30-37%). Neoplasien oder Autoimmunerkrankungen wurden nicht häufiger beobachtet als erwartet.

P.E. Lipsky et al. (N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1594) testeten den Langzeiteffekt einer Kombination aus MTX und Infliximab an Patienten mit RA, die trotz einer ausreichenden Basistherapie mit MTX (mindestens 12,5 mg, im Mittel 16 mg wöchentlich) an einer aktiven RA litten. Die Aktivität war u.a. über Entzündungszeichen an mindestens 6 Gelenken und paraklinische Befunde definiert. Die 428 Patienten (mittleres Alter 52 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 11 Jahre) wurden in fünf Gruppen randomisiert. Sie erhielten ein Jahr lang entweder MTX in der bislang verabreichten Dosis plus Plazebo oder MTX plus Infliximab i.v. in 4 Behandlungsregimen (3 oder 10 mg pro kg Körpergewicht, je alle 4 Wochen oder alle 8 Wochen). Prednisolon (60% der Patienten) und nichtsteroidale Antiphlogistika (74% der Patienten) durften zusätzlich eingenommen werden.

50% der Patienten im MTX-Arm und 21% in den Kombinationsarmen beendeten die Studie vorzeitig, 36% bzw. 12% wegen mangelnder Wirksamkeit der Therapie, die übrigen wegen UAW. Nach einem Jahr hatten nach klinischen, serologischen (Rheumafaktor, CRP) und radiologischen Kriterien deutlich mehr Patienten in den MTX/Infliximab-Gruppen eine Besserung der Symptome (Tab. 1). Bei den mentalen und sozialen Zielparametern (Fragebögen zur Lebensqualität und zur sozialen Funktion) war die Verbesserung in allen Gruppen etwa gleich (um ca. 15%).

Es wurde auch klar, daß die Basistherapie der RA sehr aufmerksam überwacht werden muß. Bei nahezu jedem Patienten trat im Beobachtungsjahr eine UAW auf (ca. 95%); 20% wurden als schwerwiegend angesehen. Alle Gruppen waren etwa gleich häufig betroffen. Insgesamt wurden fünf Krebsfälle beobachtet, alle in der hoch dosierten Infliximab-Gruppe. Diese Zahl entspricht jedoch noch der zu erwartenden Häufigkeit. Bei 10% der mit Infliximab Behandelten traten neu Autoantikörper gegen Doppelstrang-DNA auf, und einige Patienten bildeten Antikörper gegen Infliximab.

Bei der Wertung der Ergebnisse beider Studien muß berücksichtigt werden, daß neun von zwölf Autoren der ersten Studie und alle Autoren der zweiten Studie vertraglich und finanziell eng mit den Herstellerfirmen verbunden sind.

In einem undatierten „Rote-Hand-Brief“, der kurz vor Weihnachten 2000 bei den Ärzten eingegangen sein müßte, haben Schering-Plough und Centocor mitgeteilt, daß unter der Therapie mit Remicade bisher 28 Fälle von aktiver Tuberkulose (9 in den USA, 19 in Europa) gemeldet wurden und daß die Fachinformation in den Punkten „Gegenanzeigen“, „besondere Warnhinweise“ und „Nebenwirkungen“ entsprechend ergänzt wurde. Vorsicht und Wachsamkeit sind also auch im Hinblick auf Infektionen geboten.

Fazit: Die TNF-Blockade mit Etanercept oder Infliximab ist bei RA, die trotz adäquater Basistherapie mit MTX aktiv bleibt, eine wirksame, aber sehr teure Alternative. Beide Substanzen sind vergleichsweise (mit MTX) gut verträglich. Ein frühzeitiger Einsatz bei RA ist wegen fehlender Langzeitdaten als Experiment anzusehen. Viele Fragen zur Langzeittherapie sind unbeantwortet, besonders zur Sicherheit (Förderung von Neoplasien, immunologischen Zweiterkrankungen oder von Infektionen, z.B. Reaktivierung von Tuberkulosen?) und Effektivität (z.B. Bildung von neutralisierenden Antikörpern?). Daher ist außerhalb kontrollierter Studien unbedingt Zurückhaltung geboten.

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