Plazeboeffekte in der Therapie des Typ-2-Diabetes

Zusammenfassung: Eine aktuelle Metaanalyse ergibt Hinweise darauf, dass bei der medikamentösen Therapie von Patienten mit Typ-2-Diabetes bedeutsame Plazeboeffekte auf „harte Endpunkte“ wie Gewichtsreduktion und HbA1c-Werte bestehen. Dabei verhalten sich die Plazebowirkungen in ihrer Art gleichsinnig wie die Wirkungen des Antidiabetikums. Das gilt auch für die wirkstoffspezifischen Nebenwirkungen. Die Plazebowirkungen werden offenbar durch die subjektive Erwartungshaltung und außerdem von der Art und Intensität der Plazebo-Applikation beeinflusst, beispielsweise größerer Effekt bei häufigeren Injektionen… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Diabetes mellitus Typ 2, Plazebo, Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid, Dulaglutid, Taspoglutid, Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Alogliptin Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin, SGLT-2, Natrium-Glukose-Cotransporter-2, Glucagon-like peptide, Gliptine, Inkretinmimetika,

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Homöopathie – nicht wirksamer als Plazebo 2015, 49, 32

Medikamentöse Behandlung bei aktivierter Gonarthrose: Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse 2015, 49, 19

Teriflunomid bei Multipler Sklerose. Eine plazebokontrollierte Studie 2011, 45, 91

Der Preis von Arzneimitteln hat Plazebowirkung 2008, 42, 47b

Ist Plazebo wirkungslos? 2001, 35, 55b

Schwierigkeiten mit der Rekrutierung von Patienten für randomisierte plazebokontrollierte Studien 1999, 33, 56a

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Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien

Im August 2011 haben wir ausführlich über den damaligen Stand der Kenntnisse zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen am Pankreas von Glucagon-like peptide-1(GLP1)-Analoga (Exenatid, Liraglutid) und von Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV-Inhibitoren (sog. Gliptinen) berichtet (1). Damals hatten Elashoff et al. aus Los Angeles über eine etwa 10-fach erhöhte Melderate von Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid oder Sitagliptin, verglichen mit Anwendern anderer Antidiabetika berichtet (2). Da die Berechnungen überwiegend auf ungeprüften Meldungen von Patienten und weniger von behandelnden Ärzten beruhten, blieben sie umstritten (3).

Kürzlich haben S. Singh et al. im JAMA Intern. Med. eine Fall-Kontroll-Studie publiziert, die auf einer großen Datenbank in den USA basiert (4). Insgesamt wurden 1.269 Diabetiker (Typ 2) im Alter zwischen 18 und 64 Jahren identifiziert, die wegen einer akuten Pankreatitis zwischen Februar 2005 und Dezember 2008 stationär aufgenommen worden waren. Sie wurden der gleichen Zahl vergleichbarer Diabetiker (Alter, Geschlecht, Diabetes-Komplikationen etc.) aus derselben Datenbank hinsichtlich verschiedener Merkmale und Medikamentengebrauch in den letzten Monaten gegenübergestellt.

Das mittlere Alter betrug 52 Jahre, 57,5% waren Männer. Patienten mit Pankreatitis hatten signifikant häufiger eine Hypertriglyzeridämie, waren deutlich häufiger Alkoholiker oder Gallensteinträger. Häufiger waren bei den Pankreatitispatienten auch: Rauchen, Adipositas, Gallengangs- oder Pankreas-Krebs sowie Krebserkrankungen insgesamt. Nach Herausrechnen dieser „Confounders” ergab sich, dass die Diabetiker mit Pankreatitis etwa doppelt so häufig wie die Kontroll-Patienten GLP-1-basierte Arzneimittel verwendet hatten (Odds-ratio: 2,24; 95%-Konfidenzintervall = CI: 1,36-3,68). Lag die letzte Anwendung solcher Antidiabetika 30 Tage bis zwei Jahre vor Erkrankung an Pankreatitis zurück, dann war die Odds ratio 2,01 (CI: 1,37-3,18). Sofern die anderen Risikofaktoren als Einflussgrößen tatsächlich mit einiger Sicherheit herauszurechnen sind, dann muss man von einem um den Faktor 2 erhöhten Pankreatitis-Risko bei Anwendern GLP-1-basierter Therapien ausgehen.

Ein Koautor der Publikation von Elashoff et al. (3), A.E. Butler, hat kürzlich eine Studie publiziert, die die GLP-1-basierten Therapien (erneut) mit dem Risiko für Pankreas-Neoplasien belastet (5). Zusammen mit einer Arbeitsgruppe in Florida wird über acht diabetische Organspender berichtet, die bis zu ihrem Tod mit Inkretinmimetika behandelt worden waren (Gruppe 1). Die pathologisch-anatomischen Befunde der Bauchspeicheldrüsen wurden mit denen von 12 anderen diabetischen Organspendern (Gruppe 2) und von 14 nicht-diabetischen „Kontrollen” (Gruppe 3) verglichen. Die Bauchspeicheldrüsen in Gruppe 1 hatten im Durchschnitt eine um 40% größere Masse mit gesteigerter Zellproliferation und intraepithelialen Neoplasien. Bei drei von acht der Gruppe 1 fanden sich Glukagon-exprimierende Mikroadenome (von Alpha-Zellen der Pankreas-Inseln) und in einem Pankreas ein neuroendokriner Tumor. Die Stimulation der Alpha-Zellen beruht wahrscheinlich auf der Hemmung der Glukagon-Sekretion durch die Inkretinmimetika. Die Autoren leiten aus ihren Befunden ein erhöhtes Risiko für neuroendokrine Pankreastumore bei Anwendern von Inkretinmimetika ab. Der Befund einer größeren Pankreasmasse unter Inkretinmimetika müsste sich mit MRT-Untersuchungen überprüfen lassen.

Die European Medicines Agency (EMA) macht in einer Pressemitteilung vom 26.3.2013 auf UAW am Pankreas bei Anwendern von Inkretinmimetika aufmerksam und verweist auf die hier referierten Publikationen (6). Sie habe bisher noch keine Schlüsse aus diesen Mitteilungen gezogen und empfiehlt eine bereits laufende Therapie in den zugelassenen Anwendungsgebieten fortzusetzen. Die Europäische Kommission finanziere eine „Safeguard”-Studie zu UAW von Inkretinmimetika (die vor 2011 zugelassen wurden) im Vergleich mit anderen Antidiabetika. Über andere Aspekte der Therapie mit Inkretinmimetika haben wir erst kürzlich berichtet (7).

Fazit: Die Inzidenz akuter Pankreatitiden bei Diabetikern beträgt ca. 5/1000 Patientenjahre (1). Sie ist nach der hier referierten Arbeit bei Anwendung von Inkretinmimetika etwa doppelt so hoch wie unter anderen Antidiabetika. Der Verdacht, dass Inkretinmimetika auch das Risiko für Neoplasien des exokrinen und endokrinen Pankreas erhöhen, wird durch eine aktuelle Publikation verstärkt. Wir empfehlen, Inkretinmimetika in der Therapie von Typ-2-Diabetikern nur als Reserve-Medikamente einzusetzen.

Literatur

1. AMB 2011, 45,57.
2. Elashoff,M., et al.: Gastroenterology 2011, 141,150.
3. Spranger,J., et al.: Gastroenterology 2011, 141, 20.
4. Singh, S., et al.:JAMA Intern. Med.2013, 173, 534.
5. Butler, A.E., et al.:Diabetes 2013, März 22. (Epub ahead of print).
6. EMA 26/03/2013.
7. AMB 2013, 47,19.

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Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Inkretinmimetika, Linagliptin, Liraglutid, Pankreaskarzinom, Pankreasneoplasien, Pankreatitis, Sitagliptin,

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Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Kein erhöhtes Risiko für Pankreas-Neoplasien durch Inkretinmimetika 2013, 47, 72

Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien 2013, 47, 40

Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen? 2012, 46, 69a

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

Akute Pankreatitis – aktueller Stand der Therapie 2011, 45, 09

Was tun bei nekrotisierender Pankreatitis? 2010, 44, 45

Probiotika bei der schweren akuten Pankreatitis? 2008, 42, 29

Frühe antibiotische Behandlung bei akuter nekrotisierender Pankreatitis – eine anhaltende Kontroverse 2008, 42, 28

Neue Antidiabetika: UAW-Warnung für Byetta®, Marktrücknahme von Exubera® 2007, 41, 88

Leserbrief: Pankreatitis durch Mumps-Masern-Röteln-Impfung? 2002, 36, 80a

Durch Medikamente induzierte Pankreatitis. Mechanismen und genetische Prädispositionen 2002, 36, 49

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Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Veröffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem über eine große Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet wurde, die die Inkretinmimetika Exenatid (Byetta^®) und Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®) angewandt hatten (1). Die Meldungen von Pankreatitis unter Exenatid-Therapie waren ca. zehnmal häufiger als bei Therapie mit anderen Antidiabetika. Das AERS nimmt nicht nur Meldungen von Ärzten, sondern auch von Patienten entgegen. Über die Online-Veröffentlichung wurde in vielen Tageszeitungen berichtet. Die vorgesehene Druckfassung der Arbeit blieb jedoch zunächst aus, nachdem die Herstellerfirmen Novo Nordisk und Merck (USA) in umfangreichen Schreiben darauf hingewiesen hatten, dass Meldesysteme wie das AERS nicht geeignet seien, die Häufigkeit von UAW bei bestimmten Medikamenten zu erfassen. Im Jahr 2007 waren bereits Einzelmeldungen über Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid durch die Laienpresse gegangen. Auch sprachen die Zulassungsstudien und spätere retrospektive Kohortenstudien gegen vermehrtes Auftreten von Pankreatitiden bei Anwendern von Inkretinmimetika. Über den Schlagabtausch zwischen der Zeitschrift, den Herstellern und den Autoren berichtete kürzlich das BMJ (2). Im Juli 2011 ist nun die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. in leicht veränderter Form erschienen (3). Wir haben unsere bereits für die April-Ausgabe des AMB vorgesehene Besprechung überarbeitet. Der Widerspruch zwischen den Meldungen im AERS und den Ergebnissen der Zulassungsstudien bzw. der nach der Zulassung durchgeführten Kohorten-Studien zu den UAW von Inkretinmimetika muss methodische Gründe haben. Wir empfehlen weiterhin, Inkretinmimetika nicht als Antidiabetika erster Wahl einzusetzen.

Wir haben mehrfach über neue Antidiabetika berichtet, die als Inkretinmimetika bezeichnet werden (4-8). Exenatid (Byetta^®) und Liraglutid (Victoza^®) sind Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like peptide-1 (GLP1), das nach Nahrungsaufnahme in den Kreislauf gelangt und hämatogen die Insulinsekretion stimuliert (zusätzlich zum stimulierenden Effekt des Blutzuckers). Beide Präparate werden s.c. injiziert. Sitagliptin (Januvia^®; Xelevia^®), Saxagliptin (Onglyza^®) und Vildagliptin (Galvus^®, Jalra^®) sind oral einzunehmende Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV(DPP-IV)-Hemmer, die den Abbau des körpereigenen GLP1 hemmen und damit die postprandiale Stimulation der Insulinsekretion durch GLP1 verstärken.

Schon bald nach Zulassung von Exenatid wurde über Einzelfälle von Pankreatitis als mögliche UAW berichtet (5). In der Zeitschrift Gastroenterology publizierten M. Elashoff et al. aus Los Angeles im Februar 2011 (ahead of print) eine Studie über die Häufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) über Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und andere Karzinome bei Typ-2-Diabetikern, die bestimmte Antidiabetika anwandten (1). Der Verdacht bezog sich auf Exenatid und Sitagliptin. Als Vergleich (Kontroll-Gruppe) dienten Typ-2-Diabetiker, die die oralen Antidiabetika (OAD) Rosiglitazon (Avandia^®, inzwischen vom Markt genommen, vgl. 9), Nateglinid (Starlix^®), Repaglinid (Novonorm^®) oder Glipizid (in Deutschland nicht auf dem Markt) eingenommen hatten. Als Kontroll-Meldungen (hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit der Anwendung der o.g. Antidiabetika) wurden die Symptomgruppen Rückenschmerz, Harnwegsinfektion, Thoraxschmerz, Husten und Synkope ausgewählt. Grundsätzlich sind Meldungen an das AERS von behandelnden Ärzten, aber auch von Patienten möglich, und bei vielen Meldungen konnte nicht überprüft werden, ob die Diagnosen Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder andere Karzinome auch zutrafen. Meldungen, die von Ärzten oder Patienten an die pharmazeutischen Hersteller gerichtet wurden, mussten von diesen per Gesetz an das AERS weitergereicht werden. Im Folgenden beziehen wir uns auf die im Juli 2011 erschienene Druckfassung des Artikels von Elashoff et al. (3).

Als Beispiel für die Ermittlung der Odds Ratios = OR (relatives Risiko für ein Ereignis, wobei eine OR von 1,0 kein erhöhtes Risiko, eine OR von 2,0 ein doppeltes Risiko bedeutet usw.) seien Meldungen zu Pankreatitis bei Patienten angeführt, die Exenatid spritzten. Diese Patienten oder deren Ärzte meldeten 971mal Pankreatitis und 1433mal Kontroll-Ereignisse (s.o., Rückenschmerz etc.). Patienten der Kontroll-Gruppe, die Rosiglitazon oder andere OAD einnahmen, meldeten 43mal Pankreatitis und 678mal Kontroll-Ereignisse. Aus dem Quotienten Pankreatitis:Kontroll-Ereignisse ergibt sich für Exenatid eine OR von 10,68 (s. Tab. 1). Diese hoch-signifikante OR würde für Patienten unter Exenatid ein ca. 10fach höheres Pankreatitis-Risiko als bei Kontroll-Patienten anzeigen, wären diese Ergebnisse z.B. in einer prospektiven doppeltblinden Vergleichsstudie erhoben worden. Da in den USA wie auch in Europa in der Laienpresse im Jahr 2007 über den Verdacht einer Assoziation von Exenatid mit Pankreatitis berichtet wurde, könnte das zu erhöhter Aufmerksamkeit und zu einem sog. „Reporting bias” geführt haben. Allerdings wurde die Zahl der Patienten, die in den USA Exenatid bzw. Kontroll-Medikamente anwandten, nicht ermittelt. Soit ist auch das absolute Risiko unbekannt.

Elashoff et al. bewerten ihre Befunde als Warnsignal, das zu prospektiven Vergleichstudien zu den hier diskutierten Risiken bei Diabetikern mit und ohne Inkretinmimetika-Therapie führen sollte. Sie berichten über Tierversuche, in denen Sitagliptin zu vermehrter Zellteilung und zu Zellmetaplasien in Azini und Ausführungsgängen des exokrinen Pankreas, bei Ratten auch zu leichten Pankreatitiden geführt habe. Solche Metaplasien könnten auch Vorstufen eines Pankreaskarzinoms sein. In anderen Studien soll Liraglutid Schilddrüsentumore induziert haben. Engel et al. von der Firma Merck (USA) konnten die erwähnten Ergebnisse von Tierversuchen mit Sitagliptin nicht bestätigen (10). In ihrer Veröffentlichung wurden auch die UAW von Sitagliptin und anderen Antidiabetika bei über 10.000 Diabetikern in kontrollierten randomisierten Studien bis zu zwei Jahren Dauer mitgeteilt. Es ergab sich das gleiche Risiko für Pankreatitis bei Anwendung von Sitagliptin wie von Kontroll-Medikamenten oder Plazebo (0,08 vs. 0,10 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Garg et al. von der Harvard- Universität in Boston (11) führten nach Bekanntwerden der ersten Meldungen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Inkretinmimetika und Pankreatitis eine umfangreiche retrospektive Studie durch, in der medizinische Daten und Medikamentenverordnungs-Daten der „Medco National Integrated Database” von 786.656 Patienten ausgewertet wurden. Für Nicht-Diabetiker, Diabetiker unter Behandlung mit herkömmlichen OAD, Exenatid-Patienten und Sitagliptin-Patienten ergab sich folgende Pankreatitis-Häufigkeit pro 1.000 Patientenjahre: 1,9; 5,6; 5,7; 5,6. Das heißt, Typ-2-Diabetiker haben bereits per se ein 2-3fach höheres Pankreatitis-Risiko als Nicht-Diabetiker, eine Tatsache, die lange bekannt ist. Es wurden aber keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen gefunden. Diese Studie wurde offenbar nicht von Herstellerfirmen von Inkretinmimetika initiiert oder unterstützt.

In einer neueren Studie evaluierten Dore et al. (12) aus Providence und Boston, USA, Einträge der „Normative Health Information” (NHI) database eines kommerziellen Krankenversicherungs-Unternehmens. 25.719 Diabetiker ohne Pankreatitis-Vorgeschichte hatten zwischen Juni 2005 und Dezember 2007 eine Therapie mit Exenatid begonnen (Gruppe 1). 234.536 Diabetiker hatten die Behandlung mit anderen Antidiabetika begonnen (Gruppe 2). Patienten der Gruppe 1 waren angeblich adipöser und hatten mehr Ko-Medikation als die der Gruppe 2. In Gruppe 1 ereigneten sich 40, in Gruppe 2 254 bestätigte Fälle von akuter Pankreatitis bis zum Ende der Auswertung Ende März 2008. Das Relative Risiko (RR) für Patienten der Gruppe 1 bei „Current use” (aktueller Anwendung) von Exenatid wurde mit 0,5 (95%-Konfidenzintervall = CI: 0,2-0,9) berechnet, für „Recent use” (berechnetes Aufbrauchen der letzten verschriebenen Packung plus 31 Tage) mit 1,1 (CI: 0,4-3,2) und für „Past use” (mehr als 32 Tage nach Aufbrauchen der letzten Packung) mit 2,8 (CI: 1,6-4,7). Nach einer „Case-control analysis” erniedrigten sich die RR für current bzw. recent bzw. past use auf 0,2 (CI: 0-1,4) bzw. 0,1 (CI: 0-1,3) bzw. 1,1 (CI: 0,1-11) im Vergleich mit Gruppe 2. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass der Gebrauch von Exenatid nicht mit erhöhter Inzidenz von akuter Pankreatitis assoziiert ist. Die einfache rechnerische Beziehung zwischen den o.g. Patientenzahlen und diagnostizierten Pankreatitiden würde jedoch im Beobachtungszeitraum für Gruppe 1 einen Pankreatitisfall auf 643, für Gruppe 2 einen Fall auf 923 Patienten ergeben. Diese Arbeit wurde über ein „i3 drug safety”-Programm der Firma Amylin Pharmaceuticals, Inc. gefördert, und zwei Autoren sind Mitarbeiter dieser Firma.

Elashoff et al. (3) widmen einen erheblichen Teil in der Diskussion ihrer Arbeit der Besprechung und Relativierung der methodischen Schwächen. Sie diskutieren auch ausführlich die Ergebnisse von Tier- und In-vitro-Versuchen. Die Prüfung eines Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Inkretinmimetika und Schilddrüsenkrebs geht auf Versuche der Firma Novo Nordisk an Mäusen zurück, die nach Anwendung hoher Dosen Liraglutid bei dieser Spezies vermehrt C-Zell-Karzinome der Schilddrüse fand (13). In der Meldeliste der AERS wurde aber nicht zwischen C-Zell-Karzinomen und den viel häufigeren von Thyreozyten ausgehenden Karzinomen unterschieden.

Insgesamt beurteilen wir die Methodik von Elashoff et al. (3), ungeprüfte UAW-Meldungen von Ärzten und Patienten als Basis für die Berechnung von Relativen Risiken zu benutzen, als problematisch, auch wenn „Kontrollen” von unklarem Wert als Vergleich herangezogen werden. Risikohinweise hinsichtlich Pankreatitis bei Anwendung von Inkretinmimetika sind inzwischen in allen Werbungen, Fachinformationen und Packungsbeilagen für diese Antidiabetika Pflicht. Die hier besprochene Veröffentlichung fügt dem nichts Substanzielles hinzu. Die drei zitierten Auswertungen prospektiver und retrospektiver Studien sprechen gegen ein erhebliches Pankreatitisrisiko bei Anwendung von Exenatid und Sitagliptin, auch wenn man bei Urheberschaft bzw. finanzieller Unterstützung zweier dieser Untersuchungen durch pharmazeutische Hersteller skeptisch bleiben muss.

Wir wissen nicht, ob Inkretinmimetika bei Langzeitanwendung Morbidität und Letalität von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verringern. Das trifft – vermutlich mit Ausnahme von Metformin – auch auf andere Antidiabetika zu. Fast alle Inkretinmimetika sind mit Anwendungsbeschränkungen zugelassen worden, die unbedingt beachtet werden müssen. Wir empfehlen die primäre Behandlung mit länger bekannten Antidiabetika, wenn Umstellung der Ernährung und mehr Bewegung nicht ausreichen, und ein immer waches Auge auf mögliche UAW.

Die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. (3) wird von einem ausführlichen und kompetenten Editorial mit dem Titel „GLP-1-Based Therapies: The Dilemma of Uncertainty” begleitet (14). Die Autoren sind J. Spranger, U. Gundert-Remy und T. Stammschulte aus Berlin. Zwei der Autoren sind Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und mögliche Karzinogenese allgemein unter dem Einfluss von Inkretinmimetika werden ausführlich besprochen und daran erinnert, dass es lange gedauert hat, bis die unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen schließlich zur Marktrücknahme von Rosiglitazon geführt haben. Der letzte Satz dieses Editorials lautet: ”Two thoughts remain: Primum non nocere and vigilance equals avoidance”.

Literatur

1. Hawkes, N.: BMJ 2011, 342,d2335.
2. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 150.
3. AMB 2007, 41,50.
4. AMB 2007, 41,88.
5. AMB 2009, 43,01.
6. AMB 2009, 43,06.
7. AMB 2010, 44,65.
8. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology, online 1. Feb. 2011.
9. AMB 2010, 44, 78a.
10. Engel, S.S., et al.: Int.J. Clin. Pract. 2010, 64, 984.
11. Garg, R., et al.:Diabetes Care 2010, 33, 2349.
12. Dore, D.D., et al.:Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 559.
13. Victoza^® (Liraglutideinjection): Human relevance of rodent thyroid C-cell tumors. 2009; (Zugriff 21.7.2011).
14. Spranger, J., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 20.

Schlagworte zum Artikel:

Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Glucagon-like peptide, Inkretinmimetika, Karzinome, Orale Antidiabetika, Pankreaskarzinom, Pankreatitis, Schilddrüsenkarzinom, Sitagliptin,

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 79a

Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms 2012, 46, 50

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

Gesicherte Indikationen für die Behandlung mit Levothyroxin 2001, 35, 65

Radiojod-Therapie und Karzinomletalität 1998, 32, 88a

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Diabetes mellitus Typ 2 . Epidemiologie und neue Therapiestrategien

Die Zeitschrift Lancet widmete im Juni ein ganzes Heft dem Thema Diabetes mellitus Typ 2 (DM2), parallel zur 70. Tagung der American Diabetes Association vom 26.-29. Juni 2010 in Orlando, Florida. In einem einleitenden Editorial (1) wird bedauert, dass in der wissenschaftlichen Diskussion dieser und anderer aktueller Kongresse die Bedeutung und praktische Durchsetzbarkeit von Änderungen des Lebensstils nicht ausreichend thematisiert wurde. Auf die modernen Leitlinien des US-Landwirtschaftsministeriums wird hingewiesen, die mehr vegetarische Kost propagieren. Im Kontrast dazu stehe, dass am selben Tag in Brüssel die Forderung nach einem Verkehrsampel-System zur orientierenden Information der Verbraucher abgelehnt wurde, da es doch offensichtlich sei, dass Überernährung, Fehlernährung und Bewegungsarmut die Hauptursachen der DM2-Epidemie sind. Die zunehmende Häufigkeit des DM2 mit allen seinen Folgeerkrankungen komme einer Bankrotterklärung öffentlicher Gesundheitsdienste gleich. „Die Medizin könnte die Schlacht um die Glukose-Kontrolle gewinnen, aber sie verliert gerade den Krieg gegen Diabetes”. Dieser Satz des Editorials wird in großen Buchstaben auf der Titelseite des Lancet zitiert. Umso mehr verwundert es, dass die dann folgenden Artikel sich doch wieder ausschließlich mit den Problemen der Glukose-Kontrolle befassen.

Ein Beitrag der Emerging Risk Factor Collaboration Group (2) befasst sich mit der Beziehung zwischen Blutzucker und DM und kardiovaskulären Erkrankungen (KVE). Anders als in den Beziehungen zwischen Blutdruck und Blutlipiden einerseits und KVE andererseits, in denen es keinen breiten Sicherheitsbereich ohne Risikosteigerung gibt, sind durchschnittliche individuelle Nüchtern-Blutzucker-Werte zwischen 3,9 und 5,6 mmol/l (70 und 101 mg/dl) bei Nicht-Diabetikern nicht mit einem steigenden KVE-Risiko verbunden. Bei Werten zwischen 5,9 und 6,1 mmol/l (106 und 110 mg/dl) ist das Risiko im Vergleich mit letzterem Bereich bereits signifikant, aber vielleicht nicht relevant, erhöht (Hazard ratio = HR: 1,11; CI: 1,04-1,18), stärker noch bei Werten zwischen 6,1 und 7 mmol/l (110 und 126 mg/dl) Nüchten-Blutzucker (HR: 1,17; CI: 1,08-1,26). Diese Berechnungen beruhen auf einer Metaanalyse von 8,49 Mio. Personenjahren aus 102 prospektiven Studien.

Bei Patienten mit der Diagnose DM2 ist im Vergleich mit dem Blutzuckerbereich 3,9-5,6 mmol/l (70-101 mg/dl) die HR für Koronare Herzkrankheit mit 2,0, für ischämischen Schlaganfall mit 2,27 und für hämorrhagischen Schlaganfall mit 1,56 hoch-signifikant erhöht, übrigens bei Frauen viel deutlicher als bei Männern. Wir verweisen auf unseren Artikel, in dem die Beziehungen zwischen dem HbA_1c-Wert und der prospektiven Inzidenz von KVE mitgeteilt wurden (3).

In einem Kommentar zu diesem Artikel von H.C. Gerstein aus Kanada (4) wird wohl zu Recht bezweifelt, dass es hauptsächlich die Dysglykämie selbst ist, die die Kreislauferkrankungen verursacht, ohne dass aber die Jahrtausendfrage nach der komplexen Pathogenese diabetischer Gefäßveränderungen beantwortet werden kann.

Die weiteren Artikel und Kommentare in diesem Lancet-Heft befassen sich wieder mit speziellen Methoden zur Senkung des Blutzuckers bei DM2, obwohl der auf der Titelseite des Heftes zitierte Satz diese Forschungsrichtung als unergiebig charakterisiert hat.

Exenatid (Byetta^®) ist ein Peptid, das die durch Nahrungszufuhr ausgelöste Sekretionssteigerung von Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) aus dem Dünndarm nachahmt und die Insulinsekretion auf hämatogenem Weg stimuliert (5). Die nicht retardierte Substanz muss zweimal am Tag s.c. injiziert werden. Eine unangenehme UAW bei vielen Patienten ist Übelkeit, die zusätzlich zu einer durch die Substanz verursachten verzögerten Magenentleerung zu einer erwünschten Gewichtsabnahme beiträgt. Es besteht Verdacht auf die Auslösung akuter Pankreatitiden durch Exenatid (6). In der neuen Studie DURATION-3 (7) wurde extrem retardiertes Exenatid, das in einer Dosierung von 2 mg nur einmal pro Woche s.c. injiziert wird, mit dem lang wirkenden Insulin-Analogon Glargin (individuelle titrierte Dosierung, einmal abends s.c.) bei DM2-Patienten verglichen, die unter Therapie mit Metformin oder Metformin plus einem Sulfonylharnstoff einen mittleren HbA_1c-Wert von 8,3% hatten. In der Studie über 26 Wochen fiel das Körpergewicht unter Depot-Exenatid um ca. 2,5 kg, während es unter Glargin um ca. 1,5 kg anstieg. Der Abfall des HbA_1c war nach Exenatid ca. 1,5%-Punkte, nach Glargin ca. 1,3%-Punkte. Hypoglykämien waren unter Exenatid angeblich deutlich seltener als unter Glargin. 13% vs. 1% der Patienten klagten über Übelkeit und bei einem von 162 Exenatid-Patienten trat eine ödematöse Pankreatitis auf.

Diese Studie wird von A. Misra und S. Joshi aus Indien (8) kritisch besprochen. Nach Ansicht der Kommentatoren kommt Depot-Exenatid in erster Linie für adipöse Diabetiker mit Hypoglykämie-Problemen unter Insulintherapie infrage mit völlig offener Ergebnislage bei längerer Behandlung.

Über zu den Mahlzeiten inhalierbares Insulin (besonders für Diabetiker mit Problemen bei oder Angst vor Injektionen) haben wir früher berichtet (9). Wegen geringer Verkaufsraten bei sehr eingeschränkter Indikation und umständlicher Anwendungstechnik hat Pfizer das Präparat Exubera^® im Oktober 2007 wieder vom Markt genommen (6). In einer neuen, von der Firma MannKind, USA, gesponserten Multicenter-Studie wurde bei insgesamt 678 DM2-Patienten mit schlecht „eingestelltem” Blutzucker und HbA_1c (letzteres im Mittel 8,7%), die zuvor mit Insulin und oralen Antidiabetika behandelt worden waren, eine neue Formulierung von inhalierbarem humanem Insulin (Technosphere inhaled insulin = T-I) getestet (10). Im Gegensatz zu Exubera^®, von dem ein erheblicher Prozentsatz nach Übertritt aus den Lungenalveolen in die Kapillaren im Lungengewebe verbleibt, wird die neue Formulierung angeblich bis auf < 1% ins Blut aufgenommen. Darum muss das T-I im Vergleich mit s.c. verabreichtem Insulin auch weniger hoch dosiert werden als Exubera^®. Das inhalierte T-I flutet wesentlich schneller an als s.c. injiziertes nicht-retardiertes Humaninsulin und eignet sich nur für die Bolus-Therapie zu den Mahlzeiten. Die Studienpatienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt: T-I zusammen mit dem Insulin-Analogon Glargin zur Nacht (A) oder T-I zusammen mit zweimal täglich Insulin Biaspart (70% retardiertes und 30% nicht-retardiertes Insulin-Analogon Aspart in einer Ampulle = B). In dieser 52-Wochen-Studie war die Senkung des HbA_1c in beiden Gruppen fast gleich. Patienten der Gruppe A nahmen weniger an Gewicht zu und hatten weniger Hypoglykämien als die der Gruppe B. Erstaunlicherweise klagten 33% der A-Patienten, aber nur 6% der B-Patienten über Husten. Fast ein Drittel der Studienteilnehmer in beiden Gruppen brach die Studie ab. Für eine Langzeittherapie mit inhaliertem Insulin wird ein karzinogenes Risiko gesehen, da Insulin über eine Stimulierung des IGF1-Rezeptors Tumore der Lunge und Bronchien initiieren oder stimulieren könnte. In dieser relativ kurzen Studie waren Neoplasmen sehr selten.

Auch diese Studie wird im Lancet kritisch kommentiert. C.J. Bailey und A.H. Barnett aus Birmingham (11) haben Sicherheitsbedenken für die Langzeitanwendung bei den relativ wenigen für diese Therapie infrage kommenden Patienten und empfehlen für die nächsten Studien: Proceed with caution!

Die letzte hier zu besprechende Studie betrifft Dapagliflozin, einen Hemmer des Natrium (Sodium)-Glukose-Transporters 2 (SGLT2), der bei Gesunden die komplette Rückresorption von Glukose aus dem Primärharn im proximalen Nierentubulus bewirkt. Das entspricht ca. 180 g Glukose am Tag. C.J. Bailey et al. (12) behandelten in einer ersten Phase-III-Studie nach Randomisierung vier Gruppen von insgesamt 534 Patienten mit DM2, die mit einer Metformin-Monotherapie (1500 mg/d Metformin oder mehr) noch HbA_1c-Mittelwerte von 7,92% bis 8,17% hatten, in 80 Diabetes-Praxen entweder mit Plazebo oder mit 2,5 mg/d, 5 mg/d oder 10 mg/d Dapagliflozin in Einzeldosen. Das Ergebnis war eine erhebliche Zunahme der Glukosurie, eine osmotische Diurese mit leichtem Anstieg des Hämatokritwerts und ein gradueller dosisabhängiger Abfall von HbA_1c und Körpergewicht in den Verum-Gruppen. Nach 24 Wochen (Endpunkt der Studie) waren die Änderungen der HbA_1c-Werte unter Plazebo bzw. steigender Dosis des Verums wie folgt: -0,33%-Punkte bzw. -0,99%-, -1,19%-, -1,30%-Punkte. Das mittlere Körpergewicht änderte sich um: -0,9 kg bzw. -2,2 kg, -3,0 kg, -2,9 kg. Ein unerwarteter Nebeneffekt war eine Abnahme der Serum-Harnsäure um ca. 10-15% in den Verum-Gruppen. Harnwegsinfektionen waren in den Verum-Gruppen nicht häufiger als unter Plazebo, jedoch genitale Infektionen mit 8-13% vs. 5%. Die Studie wurde gemeinsam von Bristol-Myers Squibb und AstraZeneca gesponsert.

Auch diese Studie wird durch einen Kommentar gewürdigt. M. Hanefeld und T. Forst aus Dresden (13) halten Dapagliflozin für einen in der „Add-on”-Therapie zu Metformin geeigneten Kandidaten und empfehlen die weitere klinische Entwicklung unter sorgsamer Beachtung von UAW, die in Kurzzeitstudien nicht ausreichend beurteilt werden können.

Die drei vorgestellten Therapiestudien zur Kontrolle der Glykämie bei DM2 repräsentieren kleine innovative Schritte in der Behandlung des DM2. Die Höhe des nüchternen und postprandialen Blutzuckers bei Diabetikern und der Integralwert HbA_1c sind mitbestimmend für die mikrovaskulären Komplikationen bei DM2 und DM1. Wieweit sich eine gute Kontrolle der Glykämie auf eine Reduktion makrovaskulärer Ereignisse auswirkt, ist weniger klar. Die Ergebnisse der ultralangen UKPDS-Folgestudien (14) ermutigen, die Ergebnisse der ACCORD-Studie (15) bremsen die Bemühungen, den Blutzucker gemeinsam mit Blutdruck und Blutlipiden bei DM2-Patienten möglichst dicht an die oberen Normgrenzen heranzuführen. Das am Anfang dieses Artikels angesprochene epidemiologische Problem der durch komplexe kulturelle und nichtkulturelle Veränderungen verursachten DM2-Epidemie ist mit Arzneimitteln allein nicht in den Griff zu bekommen, liegt aber nicht außerhalb der ärztlichen Zuständigkeit.

Literatur

1. Editorial: Lancet 2010, 375, 2193.
2. The Emerging Risk Factors Collaboration: Lancet 2010, 375, 2215.
3. AMB 2010, 44, 43.
4. Gerstein, H.C.: Lancet 2010, 375, 2195.
5. AMB 2007, 41, 50.
6. AMB 2007, 41, 88.
7. Diamant, M., et al. (DURATION-3 = Diabetes therapy Utilization: Researching changes in A1C, weight and other factors Through Intervention with exenatide ONce weekly-3): Lancet 2010, 375, 2234. S.a. AMB 2009, 43, 06.
8. Misra, A., und Joshi, S.: Lancet 2010, 375, 2198.
9. AMB 2006, 40, 18.
10. Rosenstock, J., et al.: Lancet 2010, 375, 2244.
11. Bailey, C.J., und Barnett, A.H.: Lancet 2010, 375, 2199.
12. Bailey, C.J., et al.: Lancet 2010, 375, 2223.
13. Hanefeld, M., und Forst, T.: Lancet 2010, 375, 2196.
14. AMB 2008, 42, 94.
15. AMB 2010, 44, 29a. und AMB 2010, 44, 66.

Schlagworte zum Artikel:

Apoplektischer Insult, Dapagliflozin, Diabetes mellitus Typ 2, Diabetes mellitus Typ 2, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus, DURATION-3-Studie, Exenatid, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, Insulin, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Technosphere inhaled insulin, T-I,

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Diabetes mellitus Typ 2. Epidemiologie und neue Therapiestrategien 2010, 44, 65

Metformin versus Insulin zur Behandlung des Gestationsdiabetes 2008, 42, 61

Therapie der schweren Sepsis: Intensivierte Insulin-Therapie und HES-Lösungen vermehren die Komplikationen 2008, 42, 55

Neue Antidiabetika: UAW-Warnung für Byetta®, Marktrücknahme von Exubera® 2007, 41, 88

Leserbrief: Nochmals: Richtlinien zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 2002, 36, 95

Diabetes mellitus Typ 2: Unterschiedliche Richtlinien zur Behandlung 2002, 36, 73

Humaninsulin inhaliert versus injiziert beim Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 2001, 35, 22b

Vergleich von Glibenclamid mit Insulin beim Gestationsdiabetes 2000, 34, 85

Fortschreiten von Retinopathie/Nephropathie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und konventioneller versus intensivierter Insulintherapie 2000, 34, 30b

Intensivierte versus konventionelle Insulintherapie bei Diabetes mellitus in der Schwangerschaft 2000, 34, 30a

Wie viele Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 können mit Diät allein oder mit medikamentöser Monotherapie gut eingestellt werden? Die UKPDS 49 1999, 33, 54b

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Neue wichtige Ergebnisse der UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 1998, 32, 81

Therapie des Diabetes mellitus mit dem Insulin-Analogon LisPro 1997, 31, 09

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Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Veröffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem über eine große Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet wurde, die die Inkretinmimetika Exenatid (Byetta^®) und Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®) angewandt hatten (1). Die Meldungen von Pankreatitis unter Exenatid-Therapie waren ca. zehnmal häufiger als bei Therapie mit anderen Antidiabetika. Das AERS nimmt nicht nur Meldungen von Ärzten, sondern auch von Patienten entgegen. Über die Online-Veröffentlichung wurde in vielen Tageszeitungen berichtet. Die vorgesehene Druckfassung der Arbeit blieb jedoch zunächst aus, nachdem die Herstellerfirmen Novo Nordisk und Merck (USA) in umfangreichen Schreiben darauf hingewiesen hatten, dass Meldesysteme wie das AERS nicht geeignet seien, die Häufigkeit von UAW bei bestimmten Medikamenten zu erfassen. Im Jahr 2007 waren bereits Einzelmeldungen über Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid durch die Laienpresse gegangen. Auch sprachen die Zulassungsstudien und spätere retrospektive Kohortenstudien gegen vermehrtes Auftreten von Pankreatitiden bei Anwendern von Inkretinmimetika. Über den Schlagabtausch zwischen der Zeitschrift, den Herstellern und den Autoren berichtete kürzlich das BMJ (2). Im Juli 2011 ist nun die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. in leicht veränderter Form erschienen (3). Wir haben unsere bereits für die April-Ausgabe des AMB vorgesehene Besprechung überarbeitet. Der Widerspruch zwischen den Meldungen im AERS und den Ergebnissen der Zulassungsstudien bzw. der nach der Zulassung durchgeführten Kohorten-Studien zu den UAW von Inkretinmimetika muss methodische Gründe haben. Wir empfehlen weiterhin, Inkretinmimetika nicht als Antidiabetika erster Wahl einzusetzen.

Wir haben mehrfach über neue Antidiabetika berichtet, die als Inkretinmimetika bezeichnet werden (4-8). Exenatid (Byetta^®) und Liraglutid (Victoza^®) sind Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like peptide-1 (GLP1), das nach Nahrungsaufnahme in den Kreislauf gelangt und hämatogen die Insulinsekretion stimuliert (zusätzlich zum stimulierenden Effekt des Blutzuckers). Beide Präparate werden s.c. injiziert. Sitagliptin (Januvia^®; Xelevia^®), Saxagliptin (Onglyza^®) und Vildagliptin (Galvus^®, Jalra^®) sind oral einzunehmende Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV(DPP-IV)-Hemmer, die den Abbau des körpereigenen GLP1 hemmen und damit die postprandiale Stimulation der Insulinsekretion durch GLP1 verstärken.

Schon bald nach Zulassung von Exenatid wurde über Einzelfälle von Pankreatitis als mögliche UAW berichtet (5). In der Zeitschrift Gastroenterology publizierten M. Elashoff et al. aus Los Angeles im Februar 2011 (ahead of print) eine Studie über die Häufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) über Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und andere Karzinome bei Typ-2-Diabetikern, die bestimmte Antidiabetika anwandten (1). Der Verdacht bezog sich auf Exenatid und Sitagliptin. Als Vergleich (Kontroll-Gruppe) dienten Typ-2-Diabetiker, die die oralen Antidiabetika (OAD) Rosiglitazon (Avandia^®, inzwischen vom Markt genommen, vgl. 9), Nateglinid (Starlix^®), Repaglinid (Novonorm^®) oder Glipizid (in Deutschland nicht auf dem Markt) eingenommen hatten. Als Kontroll-Meldungen (hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit der Anwendung der o.g. Antidiabetika) wurden die Symptomgruppen Rückenschmerz, Harnwegsinfektion, Thoraxschmerz, Husten und Synkope ausgewählt. Grundsätzlich sind Meldungen an das AERS von behandelnden Ärzten, aber auch von Patienten möglich, und bei vielen Meldungen konnte nicht überprüft werden, ob die Diagnosen Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder andere Karzinome auch zutrafen. Meldungen, die von Ärzten oder Patienten an die pharmazeutischen Hersteller gerichtet wurden, mussten von diesen per Gesetz an das AERS weitergereicht werden. Im Folgenden beziehen wir uns auf die im Juli 2011 erschienene Druckfassung des Artikels von Elashoff et al. (3).

Als Beispiel für die Ermittlung der Odds Ratios = OR (relatives Risiko für ein Ereignis, wobei eine OR von 1,0 kein erhöhtes Risiko, eine OR von 2,0 ein doppeltes Risiko bedeutet usw.) seien Meldungen zu Pankreatitis bei Patienten angeführt, die Exenatid spritzten. Diese Patienten oder deren Ärzte meldeten 971mal Pankreatitis und 1433mal Kontroll-Ereignisse (s.o., Rückenschmerz etc.). Patienten der Kontroll-Gruppe, die Rosiglitazon oder andere OAD einnahmen, meldeten 43mal Pankreatitis und 678mal Kontroll-Ereignisse. Aus dem Quotienten Pankreatitis:Kontroll-Ereignisse ergibt sich für Exenatid eine OR von 10,68 (s. Tab. 1). Diese hoch-signifikante OR würde für Patienten unter Exenatid ein ca. 10fach höheres Pankreatitis-Risiko als bei Kontroll-Patienten anzeigen, wären diese Ergebnisse z.B. in einer prospektiven doppeltblinden Vergleichsstudie erhoben worden. Da in den USA wie auch in Europa in der Laienpresse im Jahr 2007 über den Verdacht einer Assoziation von Exenatid mit Pankreatitis berichtet wurde, könnte das zu erhöhter Aufmerksamkeit und zu einem sog. „Reporting bias” geführt haben. Allerdings wurde die Zahl der Patienten, die in den USA Exenatid bzw. Kontroll-Medikamente anwandten, nicht ermittelt. Somit ist auch das absolute Risiko unbekannt.

Elashoff et al. bewerten ihre Befunde als Warnsignal, das zu prospektiven Vergleichstudien zu den hier diskutierten Risiken bei Diabetikern mit und ohne Inkretinmimetika-Therapie führen sollte. Sie berichten über Tierversuche, in denen Sitagliptin zu vermehrter Zellteilung und zu Zellmetaplasien in Azini und Ausführungsgängen des exokrinen Pankreas, bei Ratten auch zu leichten Pankreatitiden geführt habe. Solche Metaplasien könnten auch Vorstufen eines Pankreaskarzinoms sein. In anderen Studien soll Liraglutid Schilddrüsentumore induziert haben. Engel et al. von der Firma Merck (USA) konnten die erwähnten Ergebnisse von Tierversuchen mit Sitagliptin nicht bestätigen (10). In ihrer Veröffentlichung wurden auch die UAW von Sitagliptin und anderen Antidiabetika bei über 10.000 Diabetikern in kontrollierten randomisierten Studien bis zu zwei Jahren Dauer mitgeteilt. Es ergab sich das gleiche Risiko für Pankreatitis bei Anwendung von Sitagliptin wie von Kontroll-Medikamenten oder Plazebo (0,08 vs. 0,10 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Garg et al. von der Harvard- Universität in Boston (11) führten nach Bekanntwerden der ersten Meldungen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Inkretinmimetika und Pankreatitis eine umfangreiche retrospektive Studie durch, in der medizinische Daten und Medikamentenverordnungs-Daten der „Medco National Integrated Database” von 786.656 Patienten ausgewertet wurden. Für Nicht-Diabetiker, Diabetiker unter Behandlung mit herkömmlichen OAD, Exenatid-Patienten und Sitagliptin-Patienten ergab sich folgende Pankreatitis-Häufigkeit pro 1.000 Patientenjahre: 1,9; 5,6; 5,7; 5,6. Das heißt, Typ-2-Diabetiker haben bereits per se ein 2-3fach höheres Pankreatitis-Risiko als Nicht-Diabetiker, eine Tatsache, die lange bekannt ist. Es wurden aber keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen gefunden. Diese Studie wurde offenbar nicht von Herstellerfirmen von Inkretinmimetika initiiert oder unterstützt.

In einer neueren Studie evaluierten Dore et al. (12) aus Providence und Boston, USA, Einträge der „Normative Health Information” (NHI) database eines kommerziellen Krankenversicherungs-Unternehmens. 25.719 Diabetiker ohne Pankreatitis-Vorgeschichte hatten zwischen Juni 2005 und Dezember 2007 eine Therapie mit Exenatid begonnen (Gruppe 1). 234.536 Diabetiker hatten die Behandlung mit anderen Antidiabetika begonnen (Gruppe 2). Patienten der Gruppe 1 waren angeblich adipöser und hatten mehr Ko-Medikation als die der Gruppe 2. In Gruppe 1 ereigneten sich 40, in Gruppe 2 254 bestätigte Fälle von akuter Pankreatitis bis zum Ende der Auswertung Ende März 2008. Das Relative Risiko (RR) für Patienten der Gruppe 1 bei „Current use” (aktueller Anwendung) von Exenatid wurde mit 0,5 (95%-Konfidenzintervall = CI: 0,2-0,9) berechnet, für „Re

cent use” (berechnetes Aufbrauchen der letzten verschriebenen Packung plus 31 Tage) mit 1,1 (CI: 0,4-3,2) und für „Past use” (mehr als 32 Tage nach Aufbrauchen der letzten Packung) mit 2,8 (CI: 1,6-4,7). Nach einer „Case-control analysis” erniedrigten sich die RR für current bzw. recent bzw. past use auf 0,2 (CI: 0-1,4) bzw. 0,1 (CI: 0-1,3) bzw. 1,1 (CI: 0,1-11) im Vergleich mit Gruppe 2. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass der Gebrauch von Exenatid nicht mit erhöhter Inzidenz von akuter Pankreatitis assoziiert ist. Die einfache rechnerische Beziehung zwischen den o.g. Patientenzahlen und diagnostizierten Pankreatitiden würde jedoch im Beobachtungszeitraum für Gruppe 1 einen Pankreatitisfall auf 643, für Gruppe 2 einen Fall auf 923 Patienten ergeben. Diese Arbeit wurde über ein „i3 drug safety”-Programm der Firma Amylin Pharmaceuticals, Inc. gefördert, und zwei Autoren sind Mitarbeiter dieser Firma.

Elashoff et al. (3) widmen einen erheblichen Teil in der Diskussion ihrer Arbeit der Besprechung und Relativierung der methodischen Schwächen. Sie diskutieren auch ausführlich die Ergebnisse von Tier- und In-vitro-Versuchen. Die Prüfung eines Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Inkretinmimetika und Schilddrüsenkrebs geht auf Versuche der Firma Novo Nordisk an Mäusen zurück, die nach Anwendung hoher Dosen Liraglutid bei dieser Spezies vermehrt C-Zell-Karzinome der Schilddrüse fand (13). In der Meldeliste der AERS wurde aber nicht zwischen C-Zell-Karzinomen und den viel häufigeren von Thyreozyten ausgehenden Karzinomen unterschieden.

Insgesamt beurteilen wir die Methodik von Elashoff et al. (3), ungeprüfte UAW-Meldungen von Ärzten und Patienten als Basis für die Berechnung von Relativen Risiken zu benutzen, als problematisch, auch wenn „Kontrollen” von unklarem Wert als Vergleich herangezogen werden. Risikohinweise hinsichtlich Pankreatitis bei Anwendung von Inkretinmimetika sind inzwischen in allen Werbungen, Fachinformationen und Packungsbeilagen für diese Antidiabetika Pflicht. Die hier besprochene Veröffentlichung fügt dem nichts Substanzielles hinzu. Die drei zitierten Auswertungen prospektiver und retrospektiver Studien sprechen gegen ein erhebliches Pankreatitisrisiko bei Anwendung von Exenatid und Sitagliptin, auch wenn man bei Urheberschaft bzw. finanzieller Unterstützung zweier dieser Untersuchungen durch pharmazeutische Hersteller skeptisch bleiben muss.

Wir wissen nicht, ob Inkretinmimetika bei Langzeitanwendung Morbidität und Letalität von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verringern. Das trifft – vermutlich mit Ausnahme von Metformin – auch auf andere Antidiabetika zu. Fast alle Inkretinmimetika sind mit Anwendungsbeschränkungen zugelassen worden, die unbedingt beachtet werden müssen. Wir empfehlen die primäre Behandlung mit länger bekannten Antidiabetika, wenn Umstellung der Ernährung und mehr Bewegung nicht ausreichen, und ein immer waches Auge auf mögliche UAW.

Die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. (3) wird von einem ausführlichen und kompetenten Editorial mit dem Titel „GLP-1-Based Therapies: The Dilemma of Uncertainty” begleitet (14). Die Autoren sind J. Spranger, U. Gundert-Remy und T. Stammschulte aus Berlin. Zwei der Autoren sind Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und mögliche Karzinogenese allgemein unter dem Einfluss von Inkretinmimetika werden ausführlich besprochen und daran erinnert, dass es lange gedauert hat, bis die unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen schließlich zur Marktrücknahme von Rosiglitazon geführt haben. Der letzte Satz dieses Editorials lautet: ”Two thoughts remain: Primum non nocere and vigilance equals avoidance”.

Literatur

1. Hawkes, N.: BMJ 2011, 342,d2335. 
2. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 150. 
3. AMB 2007, 41,50. 
4. AMB 2007, 41,88. 
5. AMB 2009, 43,01. 
6. AMB 2009, 43,06. 
7. AMB 2010, 44,65. 
8. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology, online 1. Feb. 2011.
9. AMB 2010, 44, 78a. 
10. Engel, S.S., et al.: Int.J. Clin. Pract. 2010, 64, 984. 
11. Garg, R., et al.:Diabetes Care 2010, 33, 2349. 
12. Dore, D.D., et al.:Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 559. 
13. Victoza^® (Liraglutideinjection): Human relevance of rodent thyroid C-cell tumors. 2009;  (Zugriff 21.7.2011).
14. Spranger, J., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 20. 

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Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien

Fazit: Die Inzidenz akuter Pankreatitiden bei Diabetikern beträgt ca. 5/1000 Patientenjahre (1). Sie ist nach der hier referierten Arbeit bei Anwendung von Inkretinmimetika etwa doppelt so hoch wie unter anderen Antidiabetika. Der Verdacht, dass … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Kein erhöhtes Risiko für Pankreas-Neoplasien durch Inkretinmimetika

Fazit: Die EMA kommt zu dem Schluss, dass es zurzeit keine Belege für die Verursachung von Pankreaskarzinomen durch Inkretinmimetika gibt. Die Inzidenz von Pankreatitiden bei Anwendung dieser Medikamente sei leicht erhöht. Das müsse den … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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*Diabetes mellitus Typ 2, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Europäische Arzneimittel-Agentur, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreas-Neoplasien*Exenatid, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Gliptine, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Inkretinmimetika, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreas-Neoplasien*Karzinome, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Linagliptin, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreas-Neoplasien*Liraglutid, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Pankreaskarzinom, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Pankreasneoplasien, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreas-Neoplasien*Pankreas-Neoplasien, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Saxagliptin, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Sitagliptin, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Vildagliptin, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis

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