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Zusammenfassung: Rituximab wurde zunächst für Patienten mit rezidivierten oder therapierefraktären follikulären Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) im Stadium III oder IV und kürzlich (März 2002) auch für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-NHL in Verbindung mit einer CHOP-Chemotherapie zugelassen. Entscheidend für diese Zulassungen waren Ergebnisse einer Phase-II-Studie bei Patienten mit refraktären oder rezidivierten niedrigmalignen NHL und einer Phase-III-Studie bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem hochmalignem NHL. Viele Fragen zum Stellenwert von Rituximab im Behandlungskonzept der NHL sind noch unbeantwortet. Eine weitere Ausweitung der Indikationen außerhalb kontrollierter Studien ist derzeit angesichts der hohen Kosten von Rituximab und fehlender klinischer Daten aus Phase-III-Studien zur Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie sowie zur langfristigen Sicherheit dieser Substanz nicht angezeigt.

Folinsäure in niedriger Dosierung (10-20 mg/m²) kann die Wirkung des Zytostatikums 5-Fluorouracil (5-FU) modulieren, d.h. verstärken. Ein überzeugender Nachweis, daß dieser Ansatz der Biomodulation einer Dosiserhöhung von 5-FU überlegen wäre, wurde allerdings nie erbracht. Völlig unbewiesen ist die Überlegenheit einer hohen Dosis Folinsäure (z.B. 200-500 mg/m²) gegenüber der niedrigen Dosierung und ein Vorteil durch die Biomodulation mit Folinsäure im Zusammenhang mit 5-FU als Infusion. Trotzdem wurden im März 2002 vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zwei Präparate (Leucovorin, Oncofolic) für die Kombinationsbehandlung des kolorektalen Karzinoms zugelassen. Dies wird die Verschleuderung großer Geldbeträge für die Verordnung hochdosierter Folinsäure in Deutschland vermutlich noch erleichtern.

Einleitung: Wichtige Fortschritte, insbesondere in der Molekularbiologie, haben zur Entwicklung neuer, kostenintensiver Substanzen für die Behandlung von Tumorerkrankungen mit z.T. spezifischen molekularen Angriffspunkten geführt (z.B. monoklonale Antikörper, Inhibitoren der Signaltransduktion und Angiogenese; 32, 33, 52). Gleichzeitig sind Substanzen entwickelt worden, die den therapeutischen Index von Zytostatika erhöhen und zunehmend im Rahmen supportiver Therapiekonzepte eingesetzt werden (z.B. Zytokine, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Antiemetika, biochemische Modulatoren, zytoprotektive Wirkstoffe; 53). Trotz dieser Fortschritte stehen kurative Therapiestrategien für die häufigsten fortgeschrittenen Tumorerkrankungen nach wie vor nicht zur Verfügung. Angesichts zunehmender Sparzwänge in unserem Gesundheitssystem und bevorstehender Entscheidungen zur Rationierung müssen auch in der Behandlung Tumorkranker Prioritäten in der Allokation der zur Verfügung stehenden Mittel gesetzt werden. Onkologische Spezialpräparate müssen daher hinsichtlich Effektivität, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit beurteilt werden. Leider werden die Forschungsaktivitäten und die Publikation klinischer Studien in den letzten Jahren zunehmend von wirtschaftlichen und weniger von wissenschaftlichen Aspekten beeinflußt. Darüber hinaus sind die von der pharmazeutischen Industrie gegebenen Anreize für die Durchführung und Auswertung klinischer Studien, die praktizierende Hämatologen und Onkologen für eine rationale und wirtschaftliche Verordnung neuer kostenintensiver Medikamente benötigen, häufig unzureichend.

Der monoklonale Antikörper Rituximab

as therapeutische Potential monoklonaler Antikörper (moAk) ist seit vielen Jahren bekannt, konnte jedoch erst in den letzten Jahren auf Grund von Fortschritten in der gentechnologischen Herstellung moAk besser genutzt werden (Übersicht bei 32). Im Unterschied zu moAk der Maus haben chimäre moAk (variabler antigenbindender Fab-Anteil der Maus verbunden mit humanem Fc-Anteil) oder humanisierte moAk wichtige Vorteile, wie z.B. stärkere Bindung an humane Fc-Rezeptoren (Voraussetzung für verschiedene Effektorfunktionen der moAk), längere Halbwertszeit im Serum und geringere Immunogenität.

Zwischen 1994 und 2001 sind von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA zehn moAk zur Behandlung verschiedener Erkrankungen zugelassen worden, zuletzt Alemtuzumab und Gemtuzumab-Zogamicin zur Behandlung therapierefraktärer chronischer lymphatischer Leukämien (CLL) bzw. rezidivierter akuter myeloischer Leukämien. Darüber hinaus befinden sich etwa 75 moAk in der klinischen Erprobung (33). Einsatzgebiete der z.T. auch in Europa bereits zugelassenen moAk sind die Hemmung der alloimmunen (z.B. nach Nierentransplantation) oder autoimmunen (z.B. Rheumatoide Arthritis und M. Crohn; vgl. AMB 2000, 34, 61b und 2001, 35, 4) Reaktivität, die Hemmung der Thrombozytenfunktion sowie die antivirale und die antitumoröse Therapie.

An die derzeit zur Behandlung des Mammakarzinoms (Trastuzumab; vgl. AMB 1999, 33, 14), follikulärer NHL (Rituximab; vgl. AMB 2000, 34, 61b) und therapierefraktärer CLL (Alemtuzumab) zugelassenen moAk werden besonders hohe Erwartungen geknüpft, da diese Arzneimittel – allerdings bisher vorwiegend in Phase-II-Studien – eine gute Wirksamkeit gezeigt haben und die akuten UAW tolerabel waren. Aussagen zur langfristigen Sicherheit der moAk sind jedoch noch nicht möglich. Analysen der Kosten-/Effektivitäts-Relation bzw. des Einflusses auf die „Lebensqualität“ liegen bisher nicht vor (32).

Am Beispiel des unkonjugierten moAk Rituximab soll auf therapeutische Möglichkeiten der moAk in der Onkologie hingewiesen und gleichzeitig sollen Probleme verdeutlicht werden, die einem rationalen und wirtschaftlichen Einsatz dieses moAk in der Klinik derzeit entgegenstehen. Rituximab wurde als erster moAk in der Krebstherapie von der FDA im November 1997 und von der EMEA im Juni 1998 zur Behandlung von Patienten mit rezidivierten oder therapierefraktären follikulären NHL zugelassen. Inzwischen sind weltweit mehr als 100000 Patienten mit Rituximab behandelt worden, die meisten außerhalb kontrollierter klinischer Studien und viele außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete.

Wirkungsmechanismus: Rituximab ist ein unkonjugierter, gegen das CD20-Antigen gerichteter chimärer moAk. Das CD20-Antigen spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung und Proliferation von B-Lymphozyten. Es wird mit Ausnahme der unreifen B-Vorläuferzellen und Plasmazellen von allen Reifungsstufen der B-Zellen und deshalb – in allerdings sehr unterschiedlicher Dichte – auch von nahezu allen reifen NHL der B-Zellreihe exprimiert. Pluripotente hämatopoetische Stammzellen, myeloische Zellen und T-Lymphozyten/NK-Zellen exprimieren CD20 nicht. Das CD20-Antigen ist ein sehr interessantes Zielmolekül für die Immuntherapie der B-NHL mit moAk, da es nach Bindung des moAk nicht von der Membran freigesetzt („Shedding“), internalisiert oder in seiner Expressionsdichte moduliert wird (34).

Der genaue Wirkungsmechanismus von Rituximab ist noch unklar. Diskutiert werden in Anwesenheit von Komplement und Effektorzellen vor allem zytotoxische Mechanismen, vermittelt durch Antikörper- oder Komplement-abhängige Zytotoxizität (32-34). Darüber hinaus konnten in-vitro-Experimente an CD20-positiven Zell-Linien zeigen, daß Rituximab nach Bindung an B-Lymphozyten verschiedene Signale (z.B. verstärkte Phosphorylierung von Tyrosin, Aktivierung von Protein-Kinase C, Hochregulierung von Myc) auslöst und über antiproliferative bzw. apoptotische Aktivität verfügt (33).

Die in-vivo-Gabe von Rituximab führt rasch zu einer Depletion zirkulierender B-Lymphozyten, die etwa 3-6 Monate nach letzter Verabreichung des moAk anhält. Der Einfluß auf die Konzentration der Immunglobuline im Serum, die sich in ersten Phase-II-Studien nicht veränderten, muß noch weiter abgeklärt werden.

Anwendungsgebiete und klinische Studien: Rituximab ist zunächst für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III oder IV zugelassen worden, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall erleiden.

In der für die Zulassung durch die FDA entscheidenden multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-II-Studie („Pivotal trial“) wurden insgesamt 166 Patienten mit refraktären oder rezidivierten niedrigmalignen, vorwiegend follikulären NHL in 31 Zentren in den USA und in Kanada behandelt (34, 35). Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Ansprechrate; sekundäre Endpunkte umfaßten die Zeit bis zum Progreß der Erkrankung und die Sicherheit der Therapie. Rituximab (375 mg/m²) wurde als i.v. Infusion einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Basierend auf einer „Intention-to-treat“-Analyse sprachen 48% der Patienten auf die Behandlung mit Rituximab an (komplette Remission 6%, partielle Remission 42%). Nach einer medianen Beobachtungsdauer von mehr als 36 Monaten betrug die mediane Remissionsdauer 11,2 Monate. Eine Aussage zum Einfluß von Rituximab auf das Überleben dieser Patienten ist nicht möglich, da die meisten Patienten im Rezidiv (Median seit Erstdiagnose 4,1 Jahre) behandelt wurden und die Beobachtungsdauer insgesamt zu kurz war. Inzwischen sind weitere unkontrollierte Phase-II-Studien durchgeführt worden, in denen mehr als 500 Patienten mit unterschiedlichen Subtypen der NHL (niedrig- und hochmaligne) und unterschiedlichen Dosen (meistens 4 wöchentliche Gaben von 375 mg/m² Rituximab) behandelt wurden. Die Ansprechraten auf Rituximab variierten, abhängig u.a. vom histologischen Subtyp und der Phase der Erkrankung (primäre Therapie oder Behandlung refraktärer bzw. rezidivierter Patienten) zwischen 21% und 90%. Im Vergleich zu Patienten mit follikulären Lymphomen waren die Ansprechraten der Patienten mit CLL, Mantelzell-Lymphom oder hochmalignen NHL deutlich geringer. Eine Monotherapie mit Rituximab sollte deshalb bei diesen Subtypen der NHL derzeit nur im Rahmen einer palliativen Zielsetzung erfolgen (Übersicht bei 36). Leider wurde in zahlreichen Phase-II-Studien zur Monotherapie mit Rituximab häufig nur über Behandlungsergebnisse bei wenigen Patienten mit kurzer Beobachtungsdauer berichtet, so daß viele Fragen zum Stellenwert dieses moAk im Behandlungskonzept der NHL noch unbeantwortet sind (z.B. Wirksamkeit bei verschiedenen Subtypen der NHL im Vergleich zur Standardtherapie, optimale Dosierung und zeitliche Abfolge der Rituximab-Gabe, verbesserte Wirksamkeit durch Kombination mit Mono- oder Polychemotherapie, Stellenwert in der Erhaltungstherapie). Diese Einschränkung gilt auch für die bisher vorliegenden klinischen Studien zur Wirksamkeit einer Kombination von Rituximab mit Chemotherapie bei Patienten mit niedrigmalignen NHL oder Mantelzell-Lymphom. In diesen Studien führte Rituximab zu keiner wesentlichen Toxizitätssteigerung der Chemotherapie. Die Ansprechraten waren vergleichbar, z.T. auch etwas höher als nach alleiniger Chemotherapie (37). Der Vorteil einer Kombinationstherapie kann jedoch nur in randomisierten Studien bewiesen werden, die etablierte Chemotherapie-Schemata plus oder ohne Rituximab hinsichtlich ihrer Wirksamkeit vergleichen.

Die im März 2002 von der europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) erfolgte Zulassung von Rituximab in Verbindung mit einer CHOP-Chemotherapie bei Patienten mit diffusem großzelligem B-NHL basieren auf den kürzlich publizierten Ergebnissen einer randomisierten Phase-III-Studie der französischen Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) bei älteren Patienten (60-80 Jahre; medianes Alter 69 Jahre) mit hochmalignen NHL (vorwiegend diffuse großzellige B-NHL; 54). In dieser Studie führte die Kombination einer Polychemotherapie (8 Zyklen des als Standardtherapie für ältere Patienten geltenden CHOP-Regimes) mit Rituximab (375 mg/m² jeweils am Tag 1 der Polychemotherapie verabreicht) nach einer medianen Beobachtungsdauer von 24 Monaten zu einer signifikanten Verlängerung des ereignisfreien Überlebens (primärer Endpunkt der Studie) und des Gesamtüberlebens im Vergleich zur alleinigen Polychemotherapie (37, 54). Die geplante Polychemotherapie konnte bei 72% der mit CHOP und bei 80% der mit CHOP plus Rituximab behandelten Patienten verabreicht werden. Bemerkenswert ist auch, daß 16% der mit CHOP und nur 6% der mit CHOP plus Rituximab behandelten Patienten histologische Befunde (follikuläre oder lymphozytische Lymphome) aufwiesen, bei denen erfahrungsgemäß eine komplette Remission nach Polychemotherapie nur selten erreicht werden kann. Darüber hinaus ist die deutlich höhere Zahl von Patienten, die in der GELA-Studie im Arm CHOP plus Rituximab nach Erreichen einer kompletten Remission u.a. an Infektionen, Kachexie oder kardialen Ereignissen (n = 9 versus n = 2 nach CHOP ohne Rituximab) starben, besorgniserregend (54). Die Ergebnisse der französischen Studie hinsichtlich der additiven Wirksamkeit von Rituximab müssen deshalb durch weitere, derzeit laufende multizentrische Phase-III-Studien bestätigt werden, und die Kombination von CHOP plus Rituximab sollte derzeit noch nicht, wie in einem Schreiben von Roche vom 28.3.2002 geschehen, als neuer Standard für die Behandlung von diffusem großzelligem B-NHL deklariert werden, zumal sich die Ergebnisse der GELA-Studie nur auf die Altersgruppe der 60-80jährigen Patienten beziehen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Obwohl die Verträglichkeit von Rituximab in den meisten Phase-II-Studien sehr gut war, sind inzwischen auch schwerwiegende, z.T. sogar lebensbedrohliche UAW mitgeteilt worden. Diese UAW waren in erster Linie auf eine verstärkte Freisetzung inflammatorischer Zytokine („Cytokine release syndrome“) zurückzuführen und führten, insbesondere während der ersten Infusion von Rituximab, zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria, Angioödem, Hypotension und schwerer Dyspnoe, begleitet von Bronchospasmus und/oder Hypoxie. Auch über Tumorlyse-Syndrome bei Patienten mit hoher Zellzahl im peripheren Blut (> 50000/µl; z.B. bei CLL) oder hoher Tumorlast wurde berichtet (38). Diese schwerwiegenden UAW veranlaßten Hoffmann-La Roche, Hersteller von Rituximab in Deutschland, in die Produktinformation zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen aufzunehmen (u.a. stationäre Behandlung initial, Prämedikation mit Paracetamol und Diphenhydramin, besondere Vorsicht bei Patienten mit hoher Tumorlast). Kürzlich wurde in einer weiteren Phase-II-Studie auch über Arrhythmien und UAW am Auge (z.B. Konjunktivitis) bei knapp 10% der mit Rituximab behandelten Patienten berichtet (39). Die immunologischen Auswirkungen der durch Rituximab ausgelösten langfristigen B-Zell-Depletion sind noch unklar. Obwohl in der Zulassungsstudie nicht über eine signifikante Zunahme bakterieller Infektionen auf Grund der gestörten humoralen Immunantwort berichtet wurde, mahnen Kasuistiken, wie z.B. das Auftreten einer „Pure Red Cell Aplasia“ infolge einer chronischen Infektion mit Parvovirus B19, zur Vorsicht (40; s.a. AMB 2000, 34, 78).

Kosten: Die Monotherapie mit Rituximab ist teuer. Preise sind in der Roten Liste 2001 nicht angegeben. Die Kosten betragen bei Bezug über Krankenhausapotheken etwa 330 € pro 100 mg Rituximab, d.h. etwa 8000 € pro vierwöchigem Therapiezyklus. Aussagekräftige Kosten-/Effektivitäts-Analysen liegen nicht vor. In letzter Zeit sind von angeblich unabhängigen „Auftragsforschungsinstituten“ initiierte, sog. Ressourcen-Erhebungen in Mode gekommen, die mit 510 € pro vollständig dokumentiertem Patientenverlauf honoriert werden. Sie tragen mit Sicherheit nicht dazu bei, hinsichtlich des Vergleichs Rituximab versus Chemotherapie valide pharmakoökonomische Daten oder Aussagen zur „Lebensqualität“ zu liefen.

Empfehlung zur rationalen Verordnung: Rituximab ist eine interessante, vielversprechende neue Therapieoption für Patienten mit CD20-positiven NHL. Die bisher durchgeführten Phase-II-Studien zeigen eine gute Wirksamkeit dieses moAk bei verschiedenen Subtypen der NHL, erlauben jedoch keine endgültigen Aussagen zum Stellenwert von Rituximab im Therapiekonzept maligner B-Zell-Lymphome. Aussagekräftige Ergebnisse der in Europa und den USA begonnenen Phase-III-Studien liegen mit Ausnahme der französischen Studie (54) bisher nicht vor. Wegen der sehr hohen Kosten und zahlreicher offener Fragen, u.a. zum optimalen Zeitpunkt, zur Sequenz (bei Kombination mit Chemotherapie) und zur langfristigen Sicherheit der Gabe von Rituximab, sollte die Anwendung nur für die zugelassenen Indikationen oder aber im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erfolgen.

Hochdosierte Folinsäure zur Biomodulation von 5-Fluorouracil

Folinsäure ist in Deutschland seit 1986 zugelassen als Antidot für den sogenannten Leucovorin-Rescue nach hochdosierter Gabe von Methotrexat oder aber zur Behandlung von Folsäuremangel-Zuständen, die diätetisch nicht zu behandeln sind. Den weitaus größten Anteil der Verordnungen macht jedoch der Einsatz als Biomodulator im Rahmen einer Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) aus. Dieser Einsatz erfolgte bisher außerhalb der Zulassung (Off-label-use). Erst im März 2002 wurde für eines der vielen Kalziumfolinat-Präparate (Leucovorin) die Zulassung diesbezüglich erweitert, und Natriumfolinat (Oncofolic) erhielt eine Zulassung, die diese Indikation mit einschließt.

5-FU wird bereits seit den sechziger Jahren als Zytostatikum eingesetzt. Für die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms war 5-FU bis in die neunziger Jahre das einzige wirksame Zytostatikum, wobei allerdings die Wirksamkeit von 5-FU als Kurzinfusion oder als i.v. Bolus bei dieser Erkrankung mit einer Ansprechrate von etwa 10-15% (Anteil der Fälle mit einer Verkleinerung der Metastasen auf weniger als die Hälfte der Ausgangswerte) nur mäßig ist. Es wurden deshalb zahlreiche Versuche unternommen, die Aktivität von 5-FU durch Veränderung der Infusionsdauer oder aber durch sog. Modulation zu steigern. Da das kolorektale Karzinom mit fast 60000 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland zu den häufigsten bösartigen Tumoren gehört und die Chemotherapie mit 5-FU sowohl als adjuvante Maßnahme nach Operation bei Patienten im Stadium UICC III indiziert ist (vgl. AMB 2000, 34, 93 und 94) als auch bei fortgeschrittener, metastasierter Erkrankung (vgl. AMB 2000, 34, 86 und 2002, 36, 3) eingesetzt wird, ist die Gabe von Folinsäure bei dieser Indikation gesundheitsökonomisch von erheblicher Bedeutung.

Wirkungsmechanismus: Reduzierte Folate dienen der Bereitstellung von Einkohlenstoff-Gruppen. Sie spielen damit eine zentrale Rolle bei vielen Stoffwechselvorgängen, insbesondere bei der Biosynthese von Purinen. Folinsäure (N-5-Formyl-Tetrahydrofolat) ist ein Derivat des Vitamins Folsäure und kann, wie diese, als Quelle für reduzierte Folate dienen.

Durch Gabe von Folinsäure (üblicherweise 15-60 mg als Einzeldosis; demgegenüber Tagesbedarf an Folsäure nur 0,05-0,2 mg) werden die Wirkungen von Methotrexat als kompetitivem Hemmer der Dihydrofolatreduktase aufgehoben und somit lebensbedrohliche UAW verhindert. Dieser Effekt führte zur Zulassung der Substanz für den „Leucovorin Rescue“. Neben der Bedeutung als Antidot zu Methotrexat kann die Substanz auch die Wirkung des Zytostatikums 5-FU modifizieren. 5-FU ist wie Methotrexat ein Antimetabolit, der als falsches Nukleotid (fluoriertes Pyrimidin) in die RNA eingebaut wird (Hemmung der Eiweißsynthese) und kompetitiv die Thymidylat-Synthetase (TS) und somit den Aufbau von DNA hemmt.

Wird Folinsäure zusammen mit 5-FU appliziert, so kommt es intrazellulär zur Bildung eines festen Komplexes aus Fluorodeoxyuridinmonophosphat (einem Produkt von 5-FU) sowie dem Folinsäure-Derivat Methylen-THF und der TS, der zu einer verstärkten Hemmung der DNS-Synthese führt (41). Die vermutete Wirksamkeitssteigerung durch diese Kombination wurde in randomisierten klinischen Studien z.T. bestätigt.

Anwendung als Biomodulator und klinische Studien: Da bei gleicher 5-FU-Dosis und Gabe von Folinsäure auch die UAW (insbesondere Schleimhauttoxizität) zunahmen, wurden äquitoxische Schemata entwickelt, in denen 5-FU gegenüber der unmodulierten Gabe niedriger dosiert ist (z.B. bei Bolusgabe Tag 1-5 alle 4 Wochen: 5-FU 500 mg/m² ohne Folinsäure und 5-FU 370-425 mg/m² mit Folinsäure). Ein therapeutischer Gewinn liegt vor, wenn bei zumindest gleichbleibenden oder sogar verringerten UAW ein Endpunkt der Wirksamkeit der Therapie verbessert wird. In den meisten Studien, in denen 5-FU als i.v.-Bolus (bzw. Kurzinfusionen) mit Folinsäure moduliert wurde, konnte die Ansprechrate etwa verdoppelt werden. In einer Untersuchung ergab sich auch ein signifikanter Unterschied in den medianen Überlebenszeiten der Patienten zugunsten des mit Folinsäure modulierten Schemas. Allerdings waren in diesem Behandlungsarm auch die Toxizitäten Diarrhö und Stomatitis signifikant häufiger, so daß die o.g. Forderung der äquitoxischen Dosierung nicht erfüllt war (55). Eine Metaanalyse der Original-Patientendaten aus neun anderen Studien ergab keinen Überlebensgewinn durch die Folinsäuremodulation (56). Folinsäure etablierte sich trotzdem als einziger Vertreter aus der Gruppe der Biomodulatoren für 5-FU weltweit. Zunächst konkurrierten Schemata, die eine sehr hohe Dosis von Folinsäure (100-500 mg/m²) parallel zu jeder 5-FU-Gabe einsetzten mit solchen, die 5-FU durch niedrigere Folinsäure-Dosen (10-50 mg/m²) modulierten. In prospektiv randomisierten Studien konnte inzwischen gezeigt werden, daß eine niedrige Dosis von Folinsäure zur Modulation von Bolus-5-FU sowohl in der adjuvanten Therapie (42) als auch in der palliativen Therapie (43, 44) einen besseren therapeutischen Index (Verhältnis der Wirkung zu UAW) hat. Noch heute sind aber auch bei den Bolus-Regimen die hohen Folinsäure-Dosen in Deutschland sehr verbreitet.

Parallel zu Versuchen, die Wirksamkeit der Bolus-Regime durch Modulation zu verbessern, wurden 5-FU-Infusions-Schemata entwickelt, bei denen das Zytostatikum kontinuierlich über 24 h, 48 h oder sogar als Dauerinfusion über Wochen appliziert wird. Auf Grund der Pharmakodynamik von 5-FU mit einer Plasmahalbwertszeit von wenigen Minuten nach Bolusgabe werden sowohl die Tumorzellen als auch die anderen Gewebe bei Infusions-Schemata ganz anderen Wirkungsmechanismen ausgesetzt. Dies äußert sich in einem anderen und eher günstigeren UAW-Profil. Die maximal tolerablen 5-FU-Dosen/Woche sind bei den Infusions-Schemata wesentlich höher (Bolus-5-FU ca. 350-600 mg/m²/Woche; 5-FU-Infusion ca. 2100-3500 mg/m²/Woche). Infusions-5-FU ist quasi ein anderes Medikament und wirkt im Wesentlichen durch TS-Inhibition, während bei Bolus-5-FU die Hemmung der RNA-Synthese die Hauptwirkung ist. Die Biomodulation durch Folinsäure sollte daher in Infusions-Schemata theoretisch einen Gewinn bringen (45). Leider konnte diese Vermutung bis heute nicht durch Daten aus klinischen Studien belegt werden.

In vielen randomisierten Studien wurde eindeutig gezeigt, daß unmodulierte Infusions-Schemata, aber auch solche mit Folinsäure-Modulation, gegenüber Bolus-Schemata einen besseren therapeutischen Index haben (signifikant höhere Ansprechrate, signifikant weniger relevante UAW). Ob Schemata mit Modulation solchen ohne überlegen sind, ist bis heute völlig unzureichend geklärt. Auch die Frage nach der Folinsäure-Dosis innerhalb der Infusions-Schemata blieb bisher unbeantwortet. Die vorläufigen Ergebnisse der ersten prospektiven randomisierten Studie, die eine Dauerinfusion von 5-FU („Lokich“) ohne jede Folinsäure mit einem Folinsäure-modulierten Zweitage-Schema („de Gramont“) verglich, deuten auf Gleichheit bezüglich Wirkung, „Lebensqualität“ und UAW hin (46). Eine weitere Studie, die bisher ebenfalls nur als Abstract vorliegt, verglich die 24-Stunden-Infusionen von 5-FU einmal pro Woche, die entweder mit 500 mg/m² Folinsäure moduliert („AIO“) oder aber unmoduliert gegeben wurden. Hierbei zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied im Überleben. Allerdings kam es im Folinsäure-Arm zu einer höheren Ansprechrate, einer längeren Zeit bis zum Progreß, aber erwartungsgemäß auch zu einer signifikant ausgeprägteren Toxizität (Diarrhö, Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom), da die 5-FU-Dosis in beiden Armen gleich war. Da somit keine äquitoxischen Regime verglichen wurden, ist eine Verbesserung des therapeutischen Index durch diese Studie nicht belegt (47). So zeigten auch andere Untersucher in konsekutiven Phase-II-Studien, daß sich bei Eskalation der Dosis einer 5-FU-Infusion ohne Folinsäure in einen Bereich, wo die UAW denen der Folinsäure-modulierten 5-FU-Infusion gleichen, auch die Wirksamkeit der beiden Regime nicht mehr unterscheidet (48). Studien, die höher oder niedriger dosierte Folinsäure zur Modulation von Infusions-5-FU untersuchen – wie sie zu den Bolus-Schemata vorliegen – gibt es bisher nicht.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Die UAW im Zusammenhang mit der Biomodulation bestehen im Wesentlichen in einer Steigerung der für 5-FU typischen UAW wie Stomatitis, Diarrhö und Hand-Fuß-Syndrom, während die Hämatotoxizität offenbar weniger betroffen ist. Somit resultiert bei Dosisreduktion von 5-FU und Gabe von Folinsäure eine leichte Verschiebung des Toxizitätsprofils. Die durch Folinsäure selbst ausgelösten UAW, wie allergische Reaktionen und neurologische Nebenwirkungen (einschließlich Depression und Krampfanfälle), sind selten und in der Kombination weniger relevant.

Kosten: Folinsäure ist ein sehr kostenintensives Medikament. Schon bei der Modulation mit niedrigen Dosen (10-20 mg/m²) übersteigen die Kosten hierfür deutlich die des Zytostatikums 5-FU. Interessanterweise gibt es keinen Patentschutz; Kalziumfolinat wird in Deutschland laut Rote Liste 2002 von neun Unternehmen angeboten. Es gibt Festbeträge: z.B. für 1000 mg 762,25 €. Der billigste Anbieter liegt bei 90% dieses Betrags; die beiden jetzt zugelassenen Präparate Leucovorin und Oncofolic werden zum Festbetrag gehandelt. Die reinen Medikamentenkosten (Rote Liste 2002) für eine palliative Chemotherapie über 6 Monate bei einem Patienten mit 2,0 m² Körperoberfläche werden deshalb hauptsächlich von der Folinsäure verursacht und betragen (billigster Anbieter und größte Abpackung zugrunde gelegt) bei 5-FU-Dauerinfusion (300 mg/m²/d = „Lokich“) 745 € und bei Infusions-5-FU plus Hochdosis-Folinsäure wöchentlich („AIO“) 13121 € (Differenz fast 12500 €!). Bei diesem erheblichen Unterschied der Kosten muß bedacht werden, daß in Deutschland pro Jahr allein etwa 20000-30000 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom für eine der o.g. Behandlungen in Frage kommen und daß eine Behandlung auch über mehr als ein halbes Jahr keineswegs selten ist. Darüber hinaus werden verbreitet entgegen den Leitlinien der Fachgesellschaften Bolusschemata mit hochdosierter Folinsäure (200-500 mg/m²) oder auch das „AIO“-Schema (Folinsäure 500 mg/m² wöchentlich und Infusions-5-FU) außerhalb von Studien als adjuvante Therapie eingesetzt. Leicht lassen sich hier Umsätze von mehr als 300 Mio. €/Jahr errechnen, so daß ein Interesse der Industrie und auch der Apotheker an der Indikation und dieser Dosierung gut nachvollziehbar ist.

Empfehlungen zur rationalen Verordnung: Die Gabe von Bolus-5-FU, moduliert durch eine niedrige Dosis (20 mg/m²/d) von Folinsäure, kann heute als adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms empfohlen werden, obgleich ein direkter Vergleich mit unmoduliertem 5-FU nie durchgeführt wurde. In der palliativen Therapie scheinen Bolus-Schemata mit niedrigen Dosen Folinsäure die Wirksamkeit hinsichtlich der Ansprechraten zu verstärken. Den Infusions-Schemata von 5-FU ist auf Grund des eindeutig günstigeren UAW-Profils jedoch der Vorzug vor den Bolus-Schemata zu geben. Es liegen keine Studienergebnisse vor, die den Einsatz der üblicherweise in Deutschland eingesetzten 500 mg/m² Folinsäure zur Modulation eines 5-FU-Infusions-Schemas rechtfertigen. Eine Überlegenheit wurde nicht gezeigt. Diese Erkenntnisse finden sich auch in der aktuellen Fachinformation für Leucovorin (57): „Es liegen keine Untersuchungsergebnisse vor, die ausreichend belegen, daß die Anwendung von 5-Fluorouracil in Kombination mit Kalziumfolinat in Einzeldosen von 20 mg/m² Körperoberfläche/Tag, 200 mg/m² Körperoberfläche/Tag oder 500 mg/m² Körperoberfläche/Tag einer 5-Fluorouracil Monotherapie bei „äquitoxischen“ 5-Fluorouracildosen überlegen ist. Ebenso fehlen Untersuchungsergebnisse, die ausreichend belegen, daß die höheren Kalziumfolinat-Dosen (200 oder 500 mg/m²/Tag) einer niedrigeren Kalziumfolinat-Dosis (20 mg/m²/Tag) in Kombination mit 5-Fluorouracil überlegen sind.“ Dem ist aus unserer Sicht nur noch hinzuzufügen, daß deshalb einer 5-FU-Dauerinfusion ohne Modulation der Vorzug zu geben ist. Die Zulassung von hochdosierter Folinsäure durch das BfArM für diese Indikation ist unverständlich, da wesentliche Kriterien für eine Ausweitung der Indikation bzw. neue Zulassung (Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten, weniger UAW, billiger als alternative Präparate) nicht erfüllt werden. Auch für die Behandlung anderer gastrointestinaler Karzinome, auf die hier nicht näher eingegangen werden kann, fehlen Daten, die einen therapeutischen Gewinn durch die Gabe von Folinsäure belegen.

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Über eine besorgniserregende Zunahme von Frühtodesfällen bei Patienten, die im Rahmen von zwei weiteren vom National Cancer Institute (NCI) unterstützten randomisierten Phase-III-Studien mit Irinotecan enthaltenden Schemata behandelt wurden, ist zunächst in einem Leserbrief von Sargent, D.J., et al. (3) berichtet worden. In der ersten Studie (N9741) wurden Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit Irinotecan plus 5-FU (5-FU als Bolus) und FS oder einer Kombination aus Oxaliplatin (Eloxatin) plus 5-FU/FS oder Oxaliplatin und Irinotecan behandelt. Die andere Studie (C89803) verglich in der adjuvanten Situation die Wirksamkeit von Irinotecan plus 5-FU (5-FU als Bolus) und FS mit 5-FU/FS. In beiden Studien war die Irinotecan-haltige Kombination mit etwa dreifach höheren Todesraten (im Vergleich zu den anderen Therapiearmen) innerhalb der ersten 60 Tage nach Therapiebeginn assoziiert. Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die nach der Irinotecan-haltigen Therapie starben, hatten häufig klinische Symptome wie Dehydratation (ausgelöst durch Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen), Neutropenie und Sepsis. Bei adjuvant mit dem Irinotecan-haltigen Schema behandelten Patienten traten zusätzlich Todesfälle infolge eines vaskulären Syndroms (Myokardinfarkt oder Lungenembolie oder zerebrovaskuläre Ischämie) auf. Diese häufigeren Todesfälle in beiden Studien führten dazu, die Rekrutierung der Patienten für die adjuvante Studie C89803 zu beenden und für die Studie N9741 zu unterbrechen. Die im Zusammenhang mit der Irinotecan enthaltenden Chemotherapie in beiden Studien aufgetretenen Todesfälle wurden zusätzlich durch fünf Onkologen, die an diesen Studien nicht beteiligt waren, analysiert, der Zusammenhang mit dem jeweiligen Chemotherapie-Schema beurteilt und detaillierte Empfehlungen für die Überwachung der Patienten während der Therapie mit Irinotecan und 5-FU/FS gegeben (4). In der adjuvanten Studie kam es bei insgesamt 2,5% der mit Irinotecan plus 5-FU/FS und bei 0,8% der mit 5-FU/FS behandelten Patienten zu Frühtodesfällen, die fast ausschließlich der Chemotherapie zugeschrieben wurden. Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom traten bei 4,5% der mit Irinotecan plus 5-FU/FS, bei 1,8% der mit Oxaliplatin plus 5-FU/FS und bei 1,8% der mit Oxaliplatin und Irinotecan behandelten Patienten Frühtodesfälle auf. Sie wurden im Irinotecan-haltigen Arm zu etwa zwei Dritteln als durch die Chemotherapie induziert und in den beiden anderen Therapiearmen als überwiegend nicht durch die Chemotherapie ausgelöst, gewertet. In den Empfehlungen werden behandelnde Ärzte auf das spezifische UAW-Profil der Kombination aus Irinotecan plus 5-FU/FS (gehäuft gastrointestinale und vaskuläre Syndrome) hingewiesen, eine wöchentliche klinische Untersuchung der Patienten (zumindest während der initialen Therapiephase) gefordert und detaillierte Anweisungen für die Behandlung der durch die Chemotherapie induzierten Diarrhö (vgl. AMB 1999, 33, 7) gegeben. Insbesondere ältere Patienten mit kolorektalem Karzinom sollten während der Chemotherapie engmaschig untersucht werden. In verschiedenen Dokumentationen hat der Hersteller von Irinotecan, Aventis, inzwischen deutsche Ärzte auf die Ergebnisse dieser amerikanischen Auswertung hingewiesen, die Empfehlungen der Onkologen ins Deutsche übersetzt und die Bedeutung einer individuellen Dosis-/Intervall-Anpassung Irinotecan-haltiger Schemata betont. Diese Informationen sind grundsätzlich zu begrüßen, erfolgen jedoch angesichts der für Irinotecan bereits länger bekannten UAW auf das Verdauungssytem (5) sehr spät. Auch die Formulierung in einer dieser Dokumentationen – „Campto first line in der Kombination und so früh wie möglich verlängert das Leben Ihrer Patienten. Vielleicht das Wichtigste, was es zu dokumentieren gibt“ – erscheint vor dem Hintergrund der oben geschilderten Frühtodesfälle nach Irinotecan zynisch.

Fazit: Die in Deutschland selten verabreichte Kombination von Irinotecan, 5-Fluorouracil (als Bolus) und Folinsäure führt bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom und in der adjuvanten Situation zu einer deutlichen Zunahme der Frühtodesfälle. Es ist unbedingt erforderlich, die mit diesem Schema behandelten Patienten klinisch engmaschig zu überwachen, eine medikamentös induzierte Toxizität frühzeitig zu erkennen und entsprechende supportive Maßnahmen einzuleiten. Die in europäischen Studien bei Kombination von Irinotecan mit 5-Fluorouracil (als Infusion verabreicht) und Folinsäure beobachtete niedrigere Rate Therapie-assoziierter Todesfälle (< 1%) muß durch laufende klinische Studien bestätigt werden. Irinotecan sollte in der adjuvanten Therapie nur innerhalb kontrollierter klinischer Studien eingesetzt werden.

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Um offene Fragen hinsichtlich des Stellenwertes von Levamisol bzw. der Dosis der FS zu klären, führte eine kooperative Arbeitsgruppe in Großbritannien die QUASAR-Studie (QUick And Simple And Reliable) durch, deren Ergebnisse kürzlich im Lancet veröffentlicht wurden (3). Zwischen 1994 und 1997 wurden knapp 5000 Patienten mit RO-reseziertem kolorektalem Karzinom und ohne Kontraindikationen für eine Chemotherapie in einer Studie mit einem 2 x 2-faktoriellen Design in einem von vier Armen behandelt. Dabei wurde doppelblind die Wirksamkeit einerseits von 5-FU plus hochdosierter FS (175 mg i.v.) mit niedrigdosierter FS (25 mg i.v.) und andererseits von 5-FU plus hoch- bzw. niedrigdosierter FS plus Levamisol (50 mg p.o. 3 mal/d 3 Tage lang, wiederholt alle 2 Wochen für insgesamt 12 Zyklen) mit entsprechender Chemotherapie plus Plazebo verglichen. Die geplante 5-FU-Dosis lag in allen Behandlungsarmen bei 370 mg/m². Als Behandlung waren initial 6 Zyklen eines Bolus-Schemas (Tag 1-5) vorgesehen, das alle 4 Wochen wiederholt werden sollte (entspricht insgesamt 30 Gaben 5-FU plus FS). Da aus organisatorischen Gründen nicht in allen Zentren die Behandlung Montag bis Freitag möglich war, wurde alternativ ein Behandlungsschema mit der Applikation einmal pro Woche 30 Wochen lang bei Beibehaltung der Einzeldosis angeboten. 5-FU wurde in allen Behandlungsarmen als echter Bolus (d.h. in < 5 Min. i.v.) gegeben. Primärer Endpunkt der Studie war die Letalität (unabhängig von der Ursache). Die statistische Auswertung erfolgte nach dem "Intention-to-treat"-Prinzip. Insgesamt wurden 4927 Patienten aus 134 Zentren randomisiert (medianes Alter: 62 Jahre; 59% Männer; 68% Kolonkarzinom; 72% Stadium Dukes C, 28% Stadium Dukes B). Bei 42% der Patienten mit Rektumkarzinom erfolgte postoperativ eine Bestrahlung. Um die Dokumentation einfach zu halten, wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) nicht systematisch abgefragt, sondern lediglich ernsthafte UAW telefonisch mitgeteilt. Krankheitsfreies und Gesamtüberleben waren in den Armen mit hoch- oder niedrigdosierter FS absolut identisch. Auch Subgruppen der Patienten mit kolorektalem Karzinom unterschieden sich nicht hinsichtlich dieser Parameter. Bei den UAW ergab sich nur für Stomatitis ein signifikanter Unterschied zu Ungunsten der hochdosierten FS (216 versus 158 Patienten). Auch die Auswertung bezüglich des Stellenwertes von Levamisol ergab keine signifikanten Unterschiede im krankheitsfreien oder Gesamtüberleben mit Trend zum besseren Überleben im Plazebo-Arm. Ernsthafte dermatologische UAW traten im Levamisol-Arm signifikant häufiger auf (110 versus 63 Patienten). Insgesamt kam es im Rahmen dieser großen Studie nur zu 0,1% therapiebedingter Todesfälle. Fazit: Levamisol hat keinen Stellenwert mehr in der adjuvanten Therapie des kolorektalen Karzinoms. Behandlungsschemata mit hochdosierter Folinsäure kombiniert mit Bolusgabe von 5-FU sind in der adjuvanten Therapie ebenfalls nicht mehr indiziert, da sie ohne einen Gewinn an Wirksamkeit signifikant toxischer und teurer sind. Das in den interdisziplinären Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften empfohlene „Mayo-Clinic-Schema“ ist somit derzeit die adjuvante Therapie der Wahl für das Kolonkarzinom im Stadium Dukes C (4). Für Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium II und III wird außerhalb von Studien die postoperative Radio-/Chemotherapie empfohlen (4).

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Bei primär nicht resektablen Lebermetastasen kolorektaler Karzinome ist die systemische Chemotherapie mit 5-Fluorouracil und Folinsäure etabliert. Das optimale therapeutische Vorgehen muß in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten, dem Tumorstadium und der Leberfunktion individuell festgelegt werden. Wegen der vielfältigen Behandlungsansätze sollte ein erfahrenes Zentrum in die Planung und Durchführung der Therapie einbezogen bzw. die Patienten in kontrollierte klinische Studien eingeschlossen werden.

Einleitung: Zur Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) und der Lebermetastasen beim kolorektalen Karzinom stehen chirurgische und nichtchirurgische Verfahren zur Verfügung. Resektion und orthotope Lebertransplantation bei ausgewählten Patienten sind die einzig kurative Therapie. Bei der Erstdiagnose eines HCC ist bei den meisten Patienten das Tumorstadium oder die Leberinsuffizienz jedoch so weit fortgeschritten, daß ein chirurgisches Vorgehen nicht mehr indiziert ist. Bei ca. 80% der Patienten mit HCC besteht eine Assoziation mit Leberzirrhose. Die Leberzirrhose ist deshalb als Präkanzerose zu betrachten.

Stadieneinteilung und Prognose: Das HCC ist klinisch hochmaligne. Unbehandelt ist die Prognose sehr schlecht. Sie wird im wesentlichen bestimmt durch Tumorgröße, Zahl der Tumorherde, mögliche Gefäßinvasion oder Pfortaderthrombose, Höhe des Alpha-Fetoproteins (AFP) im Serum und Schweregrad der Leberfunktionsstörung (1). Die durchschnittliche Überlebenszeit der Patienten, die bei Diagnosestellung meist schon Symptome haben, beträgt gewöhnlich nur einige Monate. Okuda, K., et al. definierten ein Punktesystem zur Stadieneinteilung des HCC mit prognostischer Aussagekraft (2; s. Tab. 1). Die TNM-Klassifikation berücksichtigt neben der Größe des Primärtumors auch die intrahepatische Metastasierung, die Lokalisation, die Gefäßinvasion sowie Lymphknoten- und Fernmetastasen (3). Unsicherheiten bei der Einordnung in die TNM-Klassifikation ergeben sich bei nicht operierten Patienten dadurch, daß die Evaluation des Lymphknotenstatus wegen der geringen Sensitivität der bildgebenden Verfahren eingeschränkt ist. Auf der TNM-Klassifikation basierend wird das HCC nach der „Union International contre le Cancer“ in vier Stadien eingeteilt. Das Ausmaß der Leberfunktionsstörung bei Leberzirrhose wird mit dem Child-Pugh-Score klassifiziert (4). Auf die diagnostischen Strategien fokaler LeberIäsionen kann hier nicht weiter eingegangen werden (Übersicht bei 5).

Transarterielle Chemoembolisation (TACE): Die TACE hat bei der palliativen Behandlung inoperabler Patienten mit HCC, die primär nicht für eine perkutane Ethanol-lnjektion geeignet sind, weite Verbreitung gefunden (6-8). Grundlage der TACE ist die besondere Blutversorgung der HCC, die zu fast 80% über die A. hepatica erfolgt. Im Gegensatz dazu wird normales Lebergewebe zu ca. 75% über die Pfortader und zu nur 25% über die A. hepatica versorgt. Nach transfemoraler Sondierung der A. hepatica propria wird eine ölige Emusion, bestehend aus Lipiodol und einem Chemotherapeutikum (z.B. Mitomycin C) injiziert. Lipiodol dient dabei als Trägersubstanz, die sich in den Tumorzellen anreichert; daneben hat Lipiodol auch einen Antitumor-Effekt. Durch die Kombination mit dem Chemotherapeutikum wird dessen Verweildauer bzw. Konzentration im Tumor erhöht (9). Danach erfolgt die passagere Embolisation der Tumorgefäße mit z.B. kleinen Gelatinepartikeln. Die portal-venöse Leberperfusion wird durch TACE nicht negativ beeinflußt. Um einen optimalen therapeutischen Effekt zu erreichen, sind in der Regel mehrere TACE-lnterventionen im Abstand von 8 bis 12 Wochen erforderlich. Als sog. Post-Embolisations-Syndrom können abdominelle Schmerzen, Erbrechen, subfebrile/febrile Temperaturen, Anstieg der Entzündungsparameter bzw. der Transaminasen und eine passagere Verschlechterung der Leberfunktion auftreten. Kontraindiziert ist die TACE bei Thrombose des Pfortaderhauptstamms bzw. bei Patienten mit retrogradem Pfortaderfluß. Durch TACE wurde über ein signifikant längeres Überleben im Vergleich zu unbehandelten Patienten berichtet (8). Dabei korrelierte die Lipiodolspeicherung mit der mittleren Überlebenszeit. So wurde durch TACE die Ein-Jahres-Überlebensrate von 18% auf 64% und die Drei-Jahres-Überlebensrate von 5% auf 27% im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe verbessert (8); allerdings handelte es sich um historische Kontrollen. Im Gegensatz dazu konnte in einer prospektiven, kontrollierten Studie kein signifikanter Effekt der TACE gezeigt werden (10; s.a. AMB 1995, 29, 67). Durch die Behandlung wurde zwar eine signifikante Abnahme der Tumorgröße bzw. der AFP-Konzentration erreicht, gleichzeitig verschlechterte sich jedoch deutlich die Leberfunktion. Trotz Rückgangs des HCC war die Überlebensrate in der TACE-Gruppe (38% nach 2 Jahren) durch die eingetretene Leberinsuffizienz gegenüber den unbehandelten Patienten (26% nach 2 Jahren) nur gering besser (10). Da diese Studie multizentrisch und mit nur 50 Patienten in 24 Zentren in 3 Ländern durchgeführt wurde, sind diese Ergebnisse als vorläufig zu werten. Weitere prospektive, kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der TACE sind deshalb erforderlich. In einer retrospektiven, vergleichenden Analyse von 122 Patienten mit HCC im Okuda-Stadium 1 war die Fünf-Jahres-Überlebensrate in den Behandlungsgruppen mit TACE, Resektion bzw. orthotoper Lebertranspantation mit ca. 45% sehr ähnlich und wesentlich besser als in der nicht behandelten Gruppe. Rezidive des HCC bzw. eine diffuse Metastasierung waren in der TACE-Gruppe am niedrigsten (6).

Das Konzept einer regionalen Chemotherapie inoperabler Lebermetastasen kolorektaler Karzinome beruht auf dem Befund, daß Lebermetastasen überwiegend arteriell perfundiert werden. Durch die Gabe von Zytostatika in die A. hepatica kann somit lokal eine deutlich höhere und damit potentiell effektivere Konzentration erreicht werden. Als Chemotherapeutika kommen die fluorierten Pyrimidine 5-Fluoro-2-deoxyuridin (FUDR) und 5-Fluorouracil (5-FU) in Frage wegen ihrer hohen hepatischen Eliminationsrate. In randomisierten Studien konnten zwar höhere Remissionsraten gegenüber der systemischen Chemotherapie erreicht werden, hinsichtlich der Überlebensrate ergab sich jedoch kein signifikanter Unterschied (11, 12). Nachteile der regionalen Chemotherapie sind die notwendige Laparotomie, hohe Kosten (Pumpen), chirurgische und technische Probleme (z.B. des Pumpen-, Port- und Kathetersystems) sowie Nebenwirkungen (sklerosierende Hepatitis usw.). Die regionale Chemotherapie ist als experimentelle Therapie zu betrachten und sollte nur innerhalb klinischer Studien erfolgen.

Perkutane Ethanol-lnjektion (PEI): Zu Beginn der achtziger Jahre wurde erstmals aus Japan über die Behandlung des HCC durch wiederholte ultraschallgesteuerte PEI berichtet (13). Nach der Instillation diffundiert der Alkohol in das Tumorgewebe und erzeugt lokal eine Koagulationsnekrose. Die Schädigung der Tumorzellen ist indirekt und erfolgt durch Thrombose der kleinen tumorversorgenden Gefäße mit konsekutiver lschämie. Der toxische Effekt des Alkohols wurde histologisch im Tierversuch und bei HCC-Patienten demonstriert. Es liegen inzwischen Daten von mehreren tausend PEI-Behandlungen bei HCC-Patienten vor. In zahlreichen, allerdings retrospektiven Studien konnte die Wirksamkeit dieser Behandlungsmethode durch eine Verbesserung der Überlebensraten gezeigt werden (14-17). Die einfach durchzuführende und kostengünstige PEI ist bei Patienten mit maximal drei Tumorherden mit einem Durchmesser bis zu 5 cm bei guter Leberfunktion (Child-Pugh A oder B) indiziert (18). Fernmetastasen und Thrombose des Pfortaderhauptstamms sind Kontraindikationen. Die PEI ist komplikationsarm. Vorübergehend können Schmerzen und Fieber auftreten. Stichkanal-Metastasen nach PEI sind selten und bisher nur in Fallberichten dokumentiert. Offenbar verringert der in den Punktionskanal zurücklaufende Alkohol nach Entfernen der Nadel die Aussaat von Tumorzellen. Die Drei-Jahres-ÜberIebensraten betragen nach PEI bei kleinem HCC 72% bis 76% (Child-Pugh A) und sind vergleichbar mit den Ergebnissen nach Resektion (19, 20). Ähnlich wie bei der Resektion beeinflussen Tumorgröße, Anzahl der Läsionen und Leberfunktion den Therapieerfolg. Beispielsweise profitieren Patienten mit Leberzirrhose im Child-Pugh-Stadium C aufgrund ihrer primär schlechten Prognose (tumorunabhängiger Tod durch Leberinsuffizienz) in der Regel nicht von der PEI. Gute Drei- bzw. Fünf-Jahres-Überlebensraten nach PEI bei solitären HCC (Duchmesser < 5 cm) und Leberzirrhose zeigt eine kürzlich publizierte Studie: Child-Pugh A (n = 293): 79% bzw. 47%; Child-Pugh B (n = 149): 63% bzw. 29% und Child-Pugh C (n = 20): 12% bzw. 0% (21). In einer weiteren Studie wurden 105 HCC-Patienten mit 125 Leberläsionen (82 Patienten mit solitärem HCC, Durchmesser < 5 cm und 23 Patienten mit multinodulärem HCC, Durchmesser < 3 cm) mit PEI behandelt (22). Die Drei-Jahres-Überlebensrate betrug in der Child-A-Gruppe 87%, in der Child-B-Gruppe 53%. Während der Nachbeobachtung entwickelten 52% ein HCC-Rezidiv. Die HCC-Rezidive waren zu 94% außerhalb des Primärtumors lokalisiert und sind damit in Wirklichkeit Tumorneubildungen in der meist zirrhotischen Leber. Ähnliche Rezidivraten nach primär erfolgreicher PEI bzw. Resektion wurden auch in anderen Studien gezeigt (23). Da bisher keine prospektive, randomisierte Studie zum direkten Vergleich der Resektion versus PEI beim HCC bei Leberzirrhose vorliegt, hat die Abteilung Gastroenterologie/Hepatologie der Medizinischen Universitätsklinik in Zusammenarbeit mit der Chirurgischen Universitätsklinik Freiburg i. Br. seit Anfang 1997 eine kontrollierte Studie zu dieser Frage begonnen. Aufgrund der positiven Erfahrungen mit PEI beim HCC wurde diese Therapie auch bei Patienten mit Lebermetastasen durchgeführt. In einer Studie wurden 55 Lebermetastasen überwiegend kolorektalen Ursprungs (maximal 3 Metastasen pro Patient, Durchmesser < 5 cm) bei insgesamt 40 Patienten mit PEI behandelt (24). Eine komplette Nekrose konnte bei 55% der Läsionen erreicht werden. Die mittlere Überlebenszeit aller 40 Patienten betrug 21 Monate, entsprechend einer Drei-Jahres-Überlebensrate von 40%. Bemerkenswert ist, daß Patienten mit kompletter Tumornekrose nach PEI eine signifikant längere Überlebenszeit hatten (38 Monate versus 21 Monate bei inkompletter Nekrose). Da zur PEI bei Lebermetastasen nur wenig Daten vorliegen, sollte diese Therapieform nur in klinischen Studien angewandt werden. Therapie: Die systemische Mono- oder Polychemotherapie des HCC mit Zytostatika alleine oder in Kombination mit Interferon alpha führte zu keiner signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit (25-27). Vielmehr traten vor allem unter den Kombinationen zum Teil erhebliche toxische Nebenwirkungen auf. Eine Verbesserung der Überlebenszeit bei ausgedehntem HCC durch Behandlung mit dem Anti-Östrogen Tamoxifen wurde in einigen Studien gezeigt (28, 29). Die bisher größte, doppeltblinde, plazebokontrollierte Studie zu diesem Thema konnte jedoch keinen signifikanten Vorteil der Tamoxifen-Behandung nachweisen (30).

Die wirksamste Substanz in der Behandlung metastasierter kolorektaler Karzinome ist 5-FU. Als Monotherapie brachte 5-FU jedoch nur geringe Remissionsraten (unter 20%) und keine Verlängerung der Überlebenszeit. Modifikationen der Applikation, der Therapiedauer und der Dosis des 5-FU ergaben ebenfalls keine Vorteile. Trotz signifikant höherer Remissionsraten bei Dauerinfusion gegenüber der iv. Bolusgabe von 5-FU waren die Überlebenszeiten nicht besser (31). Auch Kombinationen mit anderen Zytostatika führten nicht zu längerem Überleben. Zur Verbesserung der antitumoralen Wirksamkeit des 5-FU wurden viele Substanzen erprobt („biochemische Moduation“; Übersicht bei 32). Die meisten Erfahrungen liegen zur Kombination von 5-FU mit Folinsäure (FS) vor (s.a. AMB 1994, 28, 94). In kontrollierten Studien wurden höhere Remissionsraten mit dieser Kombination im Vergleich zu 5-FU-Monotherapie erzielt. Einige Studien ergaben allerdings keinen Überlebensvorteil (33). Die Frage nach dem besten Behandlungsprotokoll wird noch diskutiert. Als Standard gilt derzeit die Gabe von 5-FU (425 mg/m₂) plus FS (20 mg/m₂) jeweils als i.v. Bolus am Tag 1 bis 5 mit einer Wiederholung alle vier Wochen (32). Die Wirksamkeit weiterer biochemischer Modulatoren des 5-FU wird z.Z. in klinischen Studien untersucht. Die Indikationen für eine palliative Chemotherapie bei gutem Allgemeinzustand des Patienten sind Tumorprogredienz, tumorbedingte Symptome sowie ausdrücklicher Wunsch des Patienten.

Strahlentherapie: Zur externen Strahlentherapie des HCC liegen nur wenige Daten vor. Trotz der hohen Strahlendosis von 50 bis 70 Gy sprachen nur drei von sieben Patienten partiell an (34). Bei der Autopsie zeigte sich bei allen noch vitales Tumorgewebe und eine erhebliche Atrophie des nichttumorösen Lebergewebes, die klinisch bei vier von sieben Patienten zu einer Leberinsuffizienz führte. In den letzten Jahren wurde deshalb eine „interne“ Radiotherapie durch intraarterielle Injektion von ₁₃₁Jod-Lipiodol entwickelt. Aufgrund einer hohen selektiven Tumordosis (12-43 mGy/Mbq; 44-160 rad/mCi) bei akzeptablem Tumor/Nichttumor-Verhältnis (1,21/1 bis 4,7/1) wurde ein therapeutischer Einsatz möglich. In Studien wurde eine palliative Wirkung gezeigt. Eine mögliche Indikation könnte bei HCC-Patienten mit Pfortaderthrombose bestehen, da durch die Radio-Lipiodoltherapie die arterielle Perfusion der Leber nicht wesentlich beeinträchtigt wird (35). Nach mehrmaliger Applikation von jeweils 2,2 GBq (60 mCi) ₁₃₁Jod-Lipiodol während eines Zeitraums von 12 Monaten war das Sechs-Monats-Überleben signifikant besser als bei nicht-behandelten Patienten (48% vs. 0%). Nebenwirkungen oder Komplikationen traten innerhalb der kurzen Nachbeobachtungsphase nicht auf (35).

Neuere Entwicklungen und multimodale Therapie: Ein neuer Weg zur Lokalbehandung fokaler maligner Leberläsionen ist die Verwendung anderer Substanzen statt des hochprozentigen Alkohols. So wurde z.B. die ultraschallgesteuerte, perkutane Injektion von heißer NaCI-Lösung oder Essigsäure bei HCC-Patienten evaluiert (36). Der therapeutische Effekt scheint dem der PEI sehr ähnlich zu sein. Die Ergebnisse lokaler Thermo- oder Kryo-Tumorablation mit verschiedenen technischen Varianten (z.B. MikrowelIen-Koagulation, ultraschallgesteuerte perkutane, Iaparoskopische oder operative Laser- oder Radio-Frequenz-Gewebsablation) beim HCC und bei Lebermetastasen sind erfolgversprechend, müssen aber in kontrollierten Studien evaluiert werden (37). Die Kombination der TACE mit ultraschallgesteuerter PEI verbesserte die Effektivität und verminderte die Toxizität gegenüber der Monotherapie, insbesondere bei ausgedehnten Tumoren (38). Die Analyse der Ergebnisse nicht-operativer Therapieverfahren bei HCC-Patienten der Freiburger Universitätsklinik (n = 77) läßt unter der Kombinationstherapie PEI plus TACE (n = 22) bei größeren und/oder multiplen HCC ebenfalls einen günstigen Trend erkennen. Muto et al. berichteten kürzlich über eine geringere lnzidenz von Zweit-HCC bei Patienten, die nach primär erfolgreicher Leberresektion oder PEI kleiner, solitärer HCC postinterventionell mit einem synthetischen Vitamin-A-Säure-Derivat behandelt wurden (39). Vor einer abschließenden Beurteilung dieser interessanten Beobachtung sind weitere kontrollierte Studien mit größeren Fallzahlen erforderlich. Gentherapeutisch gibt es bereits mehrere Konzepte zur Behandlung des HCC. Diese molekularen Therapiestrategien sind jedoch noch nicht für den klinischen Einsatz verfügbar und werden wahrscheinlich Teil multimodaler Behandlungskonzepte sein.

Tomudex (ZD 1694) ist ein neues Zytostatikum, das durch direkte Hemmung der Thymidilat-Synthese die Thymidin- und damit die DNA-Synthese blockiert. Die bisherigen Studien mit Tomudex bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom und Lebermetastasen bei ca. 80% der Patienten zeigten eine gute Wirksamkeit und ein günstiges Nebenwirkungsprofil (40, 41). Im direkten Vergleich von insgesamt 439 Patienten mit der Standardtherapie 5-FU/FS war die Ansprechrate unter Tomudex signifikant höher, die Toxizität vermindert, die Überlebenszeit jedoch nicht länger. Bedingt durch die günstige Applikationsweise (Kurzinfusion über 15 Minuten alle 3 Wochen, Dosierung: 3 mg/m₂ Körperoberfäche) war die Verweilzeit im Krankenhaus bei Behandlung mit Tomudex deutlich niedriger (40). Eine Weiterentwicklung der fluorierten Pyrimidine ist das oral applizierbare Capecitabin. Es wurde bereits in Phase-Il-Studien mit guter Wirksamkeit und akzeptabler Toxizität eingesetzt. Zur weiteren Beurteilung dieser Substanz müssen aber die Ergebnisse derzeit laufender klinischer Studien abgewartet werden.

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Als palliatives chirurgisches Verfahren bei einer tumorbedingten Magenausgangsstenose ist – in Abhängigkeit vom Gesamtzustand des Patienten – eine Gastroenterostomie indiziert. Zur Behandlung einer duodenalen Obstruktion werden gastrojejunale Bypassverfahren (auch prophylaktisch bei Erstlaparotomie) und neuerdings auch die palliative Tumorresektion mit bemerkenswertem Erfolg und niedriger Komplikationsrate angewandt. Bei mechanischer Obstruktion des Ductus choledochus mit Cholestase wird transpapillär oder perkutan drainiert oder operiert (Choledocho-Jejunostomie bzw. Cholezysto-Jejunostomie). Die endoskopische oder perkutane Drainageeinlage hat bei vergleichbarer Erfolgsrate (um 90%) gegenüber den chirurgischen Verfahren eine deutlich niedrigere Frühkomplikationsrate, allerdings vermehrt Spätkomplikationen (8-11).

Adjuvante und neoadjuvante Therapie: Die mittlere Überlebenszeit nach R0-Resektion beträgt 12 bis 18 Monate. Eine postoperative (adjuvante) oder perioperative (neoadjuvante) Chemo- oder Strahlentherapie allein führt nicht zu einer Änderung der Langzeitprognose. In einer randomisierten Studie konnte mit einem multimodalen Konzept (Operation, perkutane Radiatio und 5-Fluorouracil) ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden (Tab. 2). In einer unkontrollierten Folgestudie wurden diese Ergebnisse bestätigt. Eine weitere randomisierte Studie konnte lediglich einen Trend zu längerer Überlebenszeit in der Therapiegruppe (13 vs. 8 Monate) aufzeigen, ohne daß (bei 90 Patienten) eine Signifikanz erreicht wurde. Allerdings konnte die Rate lokaler Rezidive signifikant gesenkt werden (27 vs. 56,4%). Multimodale neoadjuvante Therapiekonzepte mit präoperativer Radiochemotherapie und intraoperativer Radiatio (IOR) sind zur Zeit Gegenstand klinischer Studien.

Palliative Therapie: Palliative Chemotherapie: Die meisten Studien mit chemotherapeutischen Einzelsubstanzen oder Kombinationen ergaben nur eine geringe Verlängerung der Überlebenszeit und kaum eine Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (17). Anfängliche Ansprechraten bis zu 30% bei Pilotstudien mit neuen Substanzen konnten in Folgestudien nicht bestätigt werden (Tab. 3). Die meisten Erfahrungen wurden bislang mit dem Thymidylat-Synthetase(TS)-Hemmer 5-Fluorouracil (5-FU) gesammelt, wobei in den siebziger Jahren Ansprechraten von 28% veröffentlicht wurden. In den achtziger Jahren zeigten mehrere 5-FU-haltige Therapieschemata einen signifikanten Überlebensvorteil der Patienten gegenüber einer rein supportiven Therapie (18, 19). Die zur Zeit gängigsten Dosierungen betragen 1000 mg/m₂/d fünf Tage lang als kontinuierliche Infusion oder 400 bis 500 mg/m₂/d als Bolus fünf Tage lang. Bessere Perspektiven ergeben sich möglicherweise aus der Kombination von 5-FU, Folinsäure und Interferon alpha. In einer Phase-ll-Studie mit 60 Patienten resultierte aus der wöchentlichen Kombinationsbehandlung mit 5-FU (500 mg/m₂), Folinsäure (500 mg/m₂) und 6 Mio. Einheiten Interferon alpha ein partielles Ansprechen bzw. eine „minor response“ bei 16 Patienten und ein stabiler Verlauf bei 28 Patienten. Eine Tumorprogression fand sich lediglich bei 13 Patienten. Eine vollständige Suppression der zuvor bestehenden Tumorschmerzen wurde bei 22 von 36 Patienten erzielt. Das mediane Überleben betrug in dieser Studie 45 Wochen; die Nebenwirkungen waren mit Ausnahme von Fieber (meist WHO Grad 2) selten und gewöhnlich gut tolerabel. Nur zwei Patienten mußten wegen Nebenwirkungen (Asthma bronchiale, Angina pectoris) von der Weiterbehandlung ausgeschlossen werden (20). Ein weiterer hochpotenter TS-lnhibitor (Tomudex) führte in einer kürzlich veröffentlichten Studie zu der enttäuschenden Ansprechrate von nur 5% (52).

Neuere Untersuchungen wurden mit semisynthetischen Taxanen, wie Docetaxel oder Paclitaxel, durchgeführt, von denen eine signifikante Aktivität bei menschlichen Pankreaskarzinom-Zellinien bekannt ist. Für Paclitaxel ließ sich eine Ansprechrate von 13% ermitteln, obwohl die Dosierung mit 250 mg/m₂ (unter G-CSF) relativ hoch gewählt war (22). In einer Phase-ll-Studie an 26 nicht vorbehandelten Patienten, von denen nur 17 auswertbar waren, wurde für Docetaxel ein partielles Ansprechen bei nur fünf Patienten beobachtet, das im Mittel über drei Monate anhielt (24-27). Moderne Analoge des Topoisomerase-l-lnhibitors Camptothecin wurden bei einer begrenzten Zahl von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom eingesetzt, wobei sich die Substanz Topotecan bei täglicher Gabe über fünf Tage als ineffektiv erwies. lrinotecan (CPT-11) wurde in einer Studie der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in einer Dosierung von 350 mg/m₂ in dreiwöchentlichem Abstand intravenös über 30 Minuten bei 34 Patienten verabreicht; auch hier konnte nur bei drei Patienten ein partielles Ansprechen beobachtet werden (53).

Gemcitabin ist ein Desoxycytidin-Analog mit strukturellen Ähnlichkeiten zu Cytarabin, das sich jedoch in präklinischen Untersuchungen bei soliden Tumoren als aktiver erwies. In einer ersten multizentrischen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom wurde nur bei fünf Patienten ein objektives Ansprechen beobachtet (Tab. 4); allerdings fanden die Autoren – auch wenn die Therapie nicht ansprach – häufig eine subjektive Besserung der Symptome (40). In weiteren klinischen Studien (41-43) wurde der günstige Einfluß auf krankheitsbedingte Symptome, wie Schmerzen, Gewichtsabnahme und körperliches Erscheinungsbild, auch im Vergleich zu 5-FU bestätigt und als „clinical benefit“ bezeichnet (vgl. AMB 1996, 30, 69). Die Hauptnebenwirkungen der Therapie sind Grippe-ähnliche Symptome, die durch Paracetamol meist gut beherrscht werden können. Weiterhin finden sich gelegentlich milde Myelosuppression, Effloreszenzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Bei 15% der Patienten können sich höhergradige Nebenwirkungen (WHO Grad 3 und 4), insbesondere Myelosuppression, einstellen. Gemcitabin ist in Deutschland zur Chemotherapie des Pankreaskarzinoms zugelassen und in den USA als Mittel der ersten Wahl akzeptiert; das mittlere Überleben der Patienten wird jedoch nicht beeinflußt (54).

Palliative Radiotherapie: Die alleinige Radiotherapie (einschließlich IORT) hat zwar einen günstigen Effekt auf das lokale Tumorwachstum, nicht jedoch auf das Gesamtüberleben der Patienten. Allerdings besteht eine Indikation zur Strahlentherapie bei tumorbedingten Schmerzen und Skelettmetastasen; die Ansprechrate beträgt 60%, und es ist mit entsprechenden Komplikationen zu rechnen (44, 45).

Palliative Radio-Chemotherapie: Palliative Radio-Chemotherapien wurden in sechs kontrollierten Studien im Vergleich zur Mono-Chemotherapie bzw. -Strahlentherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem, lokal begrenztem Pankreaskarzinom geprüft. Lediglich zwei Studien zeigten einen signifikanten Vorteil für die kombinierte Therapie (Tab. 3). Beim Vergleich einer Chemotherapie-Kombination (5-FU, Streptozotocin, Mitomycin C) plus Radiatio mit Chemotherapie allein wurde eine signifikant längere Überlebenszeit (10,5 vs. 8 Monate) erzielt. Die zweite Studie konnte im Vergleich zur Radiotherapie allein eine Verlängerung der Überlebenszeit von 5,8 auf 10 Monate erreichen. Die Lebensqualität wurde in beiden Studien nicht erfaßt (32, 34, 46). In Stadien mit Metastasen werden kombinierte Strahlen-/Chemotherapien nicht eingesetzt.

Supportive Therapie: Endoskopisch oder perkutan gelegte biliäre Drainagen sind oft erfolgreich bei tumorbedingter Stenose des Ductus hepatocholedochus und pankreaticus, ohne daß damit die häufig im Vordergrund stehenden Schmerzen immer günstig beeinflußt werden. Eine notwendige Schmerztherapie sollte nach dem WHO-Stufenschema zur medikamentösen Behandlung des Tumorschmerzes erfolgen (47). Dabei besteht der erste Schritt in der Gabe nicht opiathaltiger Medikamente sowie in der Prüfung einer palliativen Therapie. Sollte diese Therapie nicht erfolgreich sein, werden schwache (ggf. später stärkere) Opiate mit nicht opiathaltigen Schmerzmitteln kombiniert und nach einem festen Zeitschema verabreicht. Bei therapierefraktären Schmerzen ist die Indikation zur perkutanen oder operativen Blockade des Plexus coeliacus zu erwägen. Eine Metaanalyse von 24 Studien (davon nur eine prospektiv, zwei kontrolliert und randomisiert) ergab, daß bei Karzinompatienten (davon 63% mit Pankreaskarzinom) eine längerfristige und vollständige Schmerzfreiheit in ca. 70 bis 90% erreicht werden kann (48). Zur Behandlung der Malnutrition und der oft erheblichen Gewichtsabnahme ist – neben einer operativen Wiederherstellung der Passage bei gastrointestinalen Stenosen im Tumorbereich – die Ernährung mit hochkalorischer Diät notwendig. Positive Effekte auf das Eßverhalten und das Gewicht konnten durch Megestrolazetat erreicht werden (1, 49, 50). Die häufigen depressiven Verstimmungen bei Patienten mit Pankreaskarzinom können weitere Behandlungen (z.B. medikamentös) erfordern.

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