Obwohl es nicht einfach ist, die statistische Methodik der Veröffentlichung zur Brustkrebsinzidenz mit der Zusammenführung vieler Studien und der Berücksichtigung von Störfaktoren („confounders“) bei Patientinnen und Kontrollpersonen genau nachzuvollziehen, wurde hier eine sehr sorgfältige umfangreiche Untersuchung vorgelegt. Es ist wichtig, alle Frauen, die eine HET erwägen, über die Risiken hinsichtlich Brustkrebs und kardiovaskulärer Komplikationen zu informieren (1). Das trifft auch zu für Frauen, die über viele Jahre kombinierte hormonale Kontrazeptiva einnehmen (4). Eine HET mit Östrogenen plus Gestagen sollte nur bei erheblichen postmenopausalen Beschwerden erwogen, nur für wenige Jahre durchgeführt und dann „ausgeschlichen“ werden…bitte Artikel abonnieren

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Erhöhtes Brustkrebs-Risiko nach postmenopausaler „Hormonersatz-Therapie“. Neue Langzeit-Ergebnisse2019, 53, 70

Leserbrief: Hat sich an der postmenopausalen Hormonersatz-Therapie etwas geändert?2016, 50, 55

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Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations2014, 48, 69

Wissenschaftliche Irreführung durch Publikationsplanung (Ghost management) und Ghostwriting2012, 46, 59

Unklare Befunde beim Mammographie-Screening: Vorherige Unterbrechung einer „HRT” verringert nicht die Zahl erneuter Untersuchungen2010, 44, 07

Hormonersatz-Therapie nach der Menopause erhöht das Risiko für Ovarialkarzinom2009, 43, 94a

WHI-Studien: Abnahme neu entdeckter Mammakarzinome nach Beendigung der Östrogen/Gestagen-Einnahme2009, 43, 62b

Leserbrief2009, 43, 08

Die orale „Hormonersatz-Therapie” (HRT) erhöht das Risiko für Gallensteine, die transdermale viel weniger2008, 42, 69b

Nochmals: Die Women’s Health Initiative. Unerwünschte Ereignisse 2,4 Jahre nach Beendigung der Hormonersatz-Therapie2008, 42, 47a

„Hormonersatz-Therapie” nach der Menopause und die so genannte „Timing-Hypothese”2007, 41, 85

Traubensilberkerzen-Extrakt, Soja und „Multibotanicals” nicht besser als Plazebo in der längsten Studie zur Behandlung klimakterischer Beschwerden2007, 41, 52a

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

Verlässliche Daten zu ArzneimittelnDER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Für HRT bei den Fällen bzw. Kontrollen wurden folgende Relative Risiken für Thromboembolien errechnet: Frauen, die EE einnahmen, hatten kein erhöhtes Risiko: RR 0,92 (Konfidenzintervall = CI: 0,69-1,22). Nahmen sie CEE mit oder ohne Gestagen (Medroxyprogesteron-Acetat = MPA) ein, war das Risiko signifikant erhöht: RR: 1,65 (CI: 1,24-2,19). Nahmen sie CEE allein ein, war das RR, wie auch in der WHI-Studie (2), geringer (RR: 1,31) als bei zusätzlicher Einnahme von MPA (RR: 2,17). Bei Einnahme von EE plus MPA war das Risiko nur geringfügig und nicht signifikant höher als mit EE allein. Die Dosierungen von EE und CEE wurden in drei Stufen geordnet (für beide niedrig: 0,3 mg/d; mäßig: 0,625 mg/d; hoch: im Mittel 1,67 mg/d für EE und 1,16 mg/d für CEE). Bei CEE nahm das RR mit steigender Dosis von 1,21 bis 3,8 zu, bei EE war es dosisunabhängig. In Abweichung von den meisten anderen Studien, in denen die Beziehung zwischen HRT und Thrombosen untersucht wurden, waren Thrombosen hier im ersten Jahr der Einnahme nicht häufiger als in den Folgejahren.

Diese Ergebnisse sind bemerkenswert, weil hier zum ersten Mal bei einer größeren Zahl von Fällen und Kontrollen die Thromboserisiken von CEE mit einem anderen oralen Östrogenpräparat verglichen wurden. Im vorigen Jahr haben wir über eine Fall-Kontroll-Studie aus Frankreich berichtet, in der transdermales Östradiol, anders als orale Östrogene, nicht mit einem erhöhten Thromboembolie-Risiko assoziiert war (3). Beides sind keine prospektiven plazebokontrollierten Studien, so daß weiterhin Vorsicht angebracht ist.

Mit diesen Fakten im Gedächtnis kann aufgrund der jetzigen Datenlage vermutet werden, daß niedrig-dosiertes transdermales Östradiol (das nicht wie orale Östradiol-Präparate die Leber in hoher Konzentration passiert) sowie orale Östradiolester ein günstigeres RR-Profil im Hinblick auf Thrombosen haben als CEE, und daß die Kombination von CEE mit MPA das höchste RR zur Folge hat mit einem zusätzlichen Risiko bei hoher CEE-Dosis. Ob es Gestagene gibt, die in Kombination mit Östrogenen das RR weniger erhöhen als MPA, ist nicht bekannt und muß untersucht werden.

Fazit: Verestertes Östron (in dieser Form in Deutschland wohl nicht im Handel) in Präparaten zur Hormonersatz-Therapie scheint mit einem geringeren Thromboembolie-Risiko assoziiert zu sein als konjugierte Stutenharn-Östrogene, besonders, wenn diese zusammen mit Medroxyprogesteron-Acetat eingenommen werden.

Literatur

1. Smith, N.L.: JAMA 2004, 292, 1581.
2. Anderson, G.L., et al. for the Women’s Health Initiative Steering Committee (WHI): JAMA 2004, 291, 1701; s.a. AMB 2004, 38, 37.
3. Scarabin, P.Y., et al.: Lancet 2003, 362, 428; s.a. AMB 2003, 37, 77a.

The post Oral verabreichte Östradiol-Ester zur Hormon-Ersatz-Therapie scheinen das Risiko für Thromboembolien im Gegensatz zu konjugierten Stutenharn-Östrogenen nicht zu erhöhen. appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Die Frauen dieser Studie waren zwischen 50 und 79 Jahre alt (im Mittel ca. 63 Jahre). Der Einschluß vieler älterer Frauen muß betont werden, da das Alter per se ein Risikofaktor für Thrombosen ist. In der Erstveröffentlichung der WHI-Gruppe von 2002 (1) wurde das gesamte Relative Risiko (RR) für Venenthrombosen mit oder ohne Lungenembolie mit 2,11 im Vergleich mit Plazebo angegeben. In der jetzigen Auswertung ist das RR mit 2,06 (Vertrauensintervall = CI: 1,57-2,70) weiterhin hochsignifikant erhöht. Insgesamt ereigneten sich bei den 16608 Frauen (davon je die Hälfte mit Hormonen bzw. Plazebo behandelt) 167 Thrombosen in der Hormon- und 76 in der Plazebo-Gruppe. Bereits die Häufigkeit der Thrombosen in der Plazebo-Gruppe ist interessant. In unserem Hauptartikel vom März 2001 (3) waren wir noch von einer Thrombosehäufigkeit bei postmenopausalen Frauen von 10-15/100000 „Frauenjahre” ausgegangen. Bei den WHI-Frauen der Plazebo-Gruppe im Alter zwischen 50 und 59 Jahren war die Inzidenz jedoch 80/100000 Jahre, im Alter von 60-69 Jahren 190/100000 Jahre und bei 70-79-Jährigen 250/100000 Jahre. In allen Altersgruppen wurde das Risiko durch Hormone um etwa den gleichen Faktor (ca. 2) erhöht. Dies entspricht bei alten Frauen einer wesentlich größeren absoluten Zunahme von Thrombosen als bei jüngeren Frauen.

Unabhängig vom Alter waren Übergewicht (BMI 25-30) und Adipositas (BMI > 30) Risikofaktoren für Thrombosen in der Plazebo-Gruppe. Verglichen mit Frauen der Plazebo-Gruppe mit BMI < 25 hatten Übergewichtige ein deutliches und Adipöse ein signifikant erhöhtes RR von 2,87 (CI: 1,5-5,4), eine Thrombose zu erleiden. In allen Gewichtsgruppen wurde wiederum das Thrombose-Risiko durch Hormoneinnahme um den Faktor 2 erhöht, d.h. bei Adipösen absolut fast dreimal so deutlich wie bei einem BMI < 25.

Bei 147 Thrombosepatientinnen der WHI-Studie und bei 513 vergleichbaren Kontroll-Frauen ohne Thrombosen wurde die Häufigkeit genetischer Varianten gerinnungsrelevanter Gene untersucht. Es zeigte sich, daß Faktor V Leiden das hormonbedingte Thrombose-Risiko um den Faktor 6,7 im Vergleich mit Frauen ohne diese Mutante verstärkte, während andere untersuchte Faktoren (Prothrombin 20210A, Methylentetrafolat-Reduktase C677T, Faktor XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, Faktor V HR2) das hormonbedingte Thrombose-Risiko nicht veränderten.

Die Daten dieser Studie beziehen sich auf eine kontinuierliche kombinierte Hormontherapie mit CEE und MPA bei Frauen mit intaktem Uterus. In dem Teil der WHI-Studie mit alleiniger CEE-Therapie (Frauen ohne Uterus) war das Thrombose-Risiko mit 1,47 (CI: 1,04-2,08) weniger deutlich erhöht im Vergleich mit Plazebo (4).

Fazit: Die genauere Auswertung der WHI-Studie bestätigt unsere bisherige Empfehlung, eine peri-/postmenopausale Hormontherapie nur zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer klimakterischer Beschwerden für einen begrenzten Zeitraum einzusetzen. Sie sollte nicht bei älteren Frauen aus „Lifestyle”-Gründen erfolgen und nicht bei Frauen mit Risikofaktoren für Thrombosen, wie ausgeprägter Adipositas, früheren Thrombosen und bekanntem Faktor V Leiden.

Literatur

1. Rossouw, J.E., et al. for the Women’s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2002, 288, 321; s.a. AMB 2002, 36, 68.
2. Cushman, M., et al. for the Women’s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2004, 292, 1573.
3. AMB 2001, 35, 17.
4. Anderson, G.L., et al. for the Women’s Health Initiative Steering Committee (WHI): JAMA 2004, 291, 1701; s.a. AMB 2004, 38, 37.

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Im JAMA erschien jetzt eine Studie aus Holland von S. Krejkamp-Kaspers et al. (3) an 202 gesunden Frauen im Alter von 60-75 Jahren (im Mittel 66,6 Jahre), die sich bereit erklärt hatten, 12 Monate lang täglich doppeltblind 25,6 g Sojaprotein, das reich an Isoflavonen (99 mg Genistein, Daidzein und Glycetein) war, oder eine gleiche Dosis Milchprotein einzunehmen. Die Proteine waren als Pulver in Speisen oder Getränke zu mischen.

Untersucht wurden folgende Parameter: Kognitive Funktion mit zahlreichen Tests, Knochendichte mit der DEXA-Methode und die Plasma-Lipide einschließlich Lipoprotein (a).

Am Ende konnten die Daten von 87 Verum- und 88 Plazebo-Probandinnen ausgewertet werden. Daß sie das Nahrungs-Supplement mit guter Compliance eingenommen hatten, ergab sich aus einer Genistein-Konzentration im Plasma von 17,2 mmol/l unter Plazebo- und von 615 mmol/l unter Verum-Einnahme. Die Nahrungsergänzungsmittel wurden gut vertragen. Frauen der Verum-Gruppe hatten etwas häufiger als die der Plazebo-Gruppe Verstopfung und Magenbeschwerden. Der Unterschied war aber nicht signifikant.

Die nach einem Jahr wiederholten Tests für kognitive Funktion und die Plasmalipide zeigten keinerlei Unterschied zwischen Verum und Plazebo. Die Knochendichte in der Lendenwirbelsäule und an der Hüfte insgesamt ergab ebenfalls keine Unterschiede. Lediglich in der intertrochantären Region schnitten die mit Soja supplementierten Frauen signifikant besser ab als die Plazebo-Gruppe. Bei einer Subgruppen-Analyse nach Alter waren die Effekte von Soja bei jüngeren postmenopausalen Frauen tendenziell etwas besser als bei älteren, jedoch war auch hier der Unterschied zwischen Verum und Plazebo nur in der intertrochantären Region signifikant (p = 0,04).

Die Autoren räumen ein, daß bei früh-postmenopausalen Frauen die Isoflavone der Sojabohne vielleicht einen signifikanten Effekt auf die gemessenen Parameter gehabt hätten. Da in dieser Altersgruppe jedoch die Hauptindikation für die Verordnung von Östrogenen Hitzewallungen und Schwitzen ist, sind aufgrund der früher im AMB mitgeteilten Daten (1) Frauen dieser Altersgruppe mit Phyto-Östrogenen nicht gut bedient. Überhaupt stellt sich die Frage, warum ein buntes Gemisch von Phyto-Östrogenen mit in höherer Dosierung auch antiöstrogener Wirkung (1) auf lange Sicht weniger UAW haben soll als ein buntes Gemisch von Stutenharn-Östrogenen oder chemisch definiertes 17-beta-Östradiol.

Fazit: Zumindest bei gesunden älteren postmenopausalen Frauen haben Isoflavone aus Sojaprotein keinen signifikant positiven Effekt auf kognitive Funktion, Knochendichte und Plasma-Lipide.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 78.
2. AMB 2003, 37, 8a.
3. Krejkamp-Kaspers, S., et al.: JAMA 2004, 292, 65.

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Die Frauen waren zwischen 40 und 75 Jahre alt (Durchschnitt 55 Jahre). Der Vergleich der Basisdaten ergab, daß in der HRT-Gruppe etwas mehr Frauen Rezeptor-positiv gewesen waren als in der Kontroll-Gruppe (54% vs. 48%). Auch waren etwas mehr Frauen in der HRT-Gruppe Lymphknoten-positiv gewesen als in der Kontroll-Gruppe (26% vs. 21%). Sonst waren die Gruppen gleich. Je 21% der Frauen in beiden Gruppen nahmen noch Tamoxifen ein.

Bei Studienabbruch hatten 26 von 219 Frauen in der HRT- und 8 von 215 in der Kontroll-Gruppe ein Brustkrebs-Rezidiv (lokal, kontralateral oder Fernmetastasen) erlitten. Zwei der Frauen mit Rezidiv in der Kontroll-Gruppe hatten protokollwidrig HRT durchgeführt.

Das „Relative Hazard” (RH) war 3,5 (Konfidenzintervall = CI: 1,5-8,1) in der HRT-Gruppe. Überdurchschnittlich hoch war das RH bei Rezeptor-positiven Frauen (4,8) und bei solchen, die vor der Erstdiagnose des Brustkrebses bereits HRT angewandt hatten (6,9). Wegen der kleinen Patientinnenzahl waren die CI für alle Subgruppenanalysen groß. So ließ sich auch nicht entscheiden, ob der Typ des HRT-Regimes (nur Östrogene bei Zustand nach Hysterektomie, kombiniert-intermittierend oder kombiniert-kontinuierlich bei intaktem Uterus) für das Rezidiv-Risiko entscheidend war.

Das Kontrollgremium kam zu dem Schluß, daß die Studie aus ethischen Gründen nicht fortgeführt werden solle, obwohl mit ihr nicht alle offenen Fragen beantwortet sind. Irritierend war die Feststellung, daß in einer anderen, ähnlich angelegten Studie in Stockholm, über deren Umfang nichts gesagt wird, die letzte Zwischenauswertung kein erhöhtes Rezidivrisiko ergab (RH: 0,82; CI: 0,35-1,9). Diese Studie wurde nun aber auch wegen Rekrutierungsschwierigkeiten und zu befürchtender schlechter Compliance abgebrochen.

In einem begleitenden Editorial (2) kommen R.T. Chlebowski und N. Col aus Boston zu dem Schluß, daß die Ergebnisse der HABITS-Studie im Licht der WHI- und der Million-Women-Studien (s.a. 3, 4) plausibel seien. Bei einigen Frauen mit früher durchgemachtem Brustkrebs sei der Schweregrad der (post-)menopausalen Beschwerden so gravierend, daß man sie ohne Östrogengabe schlecht behandeln könne. Dies sei eine erhebliche therapeutische Herausforderung. In der vorliegenden HABITS-Studie fragt man sich allerdings, ob die (post-)menopausalen Beschwerden bei bis zu 75 Jahre alten Frauen in jedem Fall wirklich so gravierend waren, daß ein Einschluß in die Studie gerechtfertigt war. Allerdings kann eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen selbst Hitzewallungen auslösen. Jedoch erscheint die Behandlung von Beschwerden, die durch ein Antiöstrogen verursacht oder verstärkt werden, mit einem Östrogenpräparat paradox.

Fazit: Die Behandlung von Frauen, die früher ein Mamma-Karzinom hatten, mit Östrogenen oder Östrogenen/Gestagenen wegen (post-)menopausaler Beschwerden ist mit einem erheblichen Rezidiv-Risiko behaftet und sollte vermieden werden. Bei lange zurückliegendem, Östrogen-Rezeptor-negativem Tumor, der als sicher geheilt betrachtet werden kann, ist bei dringender Indikation vielleicht eine Ausnahme möglich.

Literatur

1. Holmberg, L., et al. (HABITS = Hormonal replacement therapy After Breast cancer – Is iT Safe?): Lancet 2004, 363, 453.
2. Chlebowski, R.T., und Col, N.: Lancet 2004, 363, 410.
3. Million Women Study Collaborators: Lancet 2003, 362, 419; s.a. AMB 2003, 37, 77b.
4. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2002, 288, 321; s.a. AMB 2003, 37, 77b.

The post HRT nach „geheiltem” Brustkrebs? Schwedische Studie wegen zu hohen Risikos abgebrochen appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Unter Federführung der klinischen Epidemiologin V. Beral aus Oxford erschien jetzt im Lancet eine sehr wichtige Studie (5), die fast alle oben erwähnten Einwände gegen die WHI-Studie ganz oder teilweise entkräftet. In enger Zusammenarbeit mit dem National Health Service Breast Screening Programme (NHSBSP) wurden zusammen mit den Einladungen zur Teilnahme am Mammographie-Screening an mehr als 1 Million Frauen im Alter von 50-64 Jahren im Mai 1996 Fragebögen verschickt, mit denen der Menopausen-Status und der jetzige und frühere Gebrauch von „HRT“ in welcher Form auch immer (oral, transdermal, Implantat) unter Benennung der Präparate erfragt wurde. Hierdurch war es möglich, eventuelle Risiken getrennt nach Art und Applikationsweg der verschiedenen Östrogene und Gestagene zu erkennen. Dem NHS-Zentralregister für Krebs-Erkrankungen und -Todesfälle wurden dann von 1996 bis Dezember 2001 (für Todesfälle) oder bis Dezember 2002 (für Brustkrebs-Erkrankungen) die Endpunkt-Daten entnommen. In einer begrenzten Zahl von Fällen wurde der Inhalt der zurückgeschickten Fragebögen mit den Aufzeichnungen behandelnder Ärzte verglichen und validiert.

Ergebnisse: In dem angegebenen Zeitraum traten bei 1084110 in die Studie eingeschlossenen Frauen 9364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle durch Brustkrebs auf. Bei ”current users” war das Relative Risiko (RR mit Konfidenz-Intervallen) für Brustkrebs mit 1,66 (1,6-1,72) hochsignifikant erhöht. Bei ”past users” war es nicht erhöht, auch nicht in der Untergruppe, die vor weniger als 5 Jahren den HRT-Gebrauch beendet hatte. Bei Östrogen-Gebrauch allein war das RR 1,3 (1,22-1,38; p < 0,0001), bei kombiniertem Östrogen/Gestagen-Gebrauch mit 2,0 (1,91-2,09; p < 0,0001) deutlich höher als bei Verwendung von Östrogen allein (p wiederum < 0,0001). Nach Einnahme von Tibolon (Liviella; ein Steroid mit östrogener, gestagener und androgener Wirkung) war das RR für Brustkrebs auch erhöht (1,45; 1,25-1,68; p < 0,0001). Bei Verwendung von Östrogen/Gestagen-Kombinationen < 5 Jahre war das RR 1,7 (1,56-1,86), > 5 Jahre 2,21 (2,06-2,36). Das Risiko war bei Verwendung von MPA oder anderen Gestagenen in der Hormonkombination nicht deutlich verschieden. Die Art des Östrogens oder die Applikationsart spielte hinsichtlich des RR für Brustkrebs keine deutliche Rolle. Die Arbeit enthält einen gravierenden Druckfehler: Ethinylestradiol statt Estradiol angegeben! Ersteres spielt in der HRT keine Rolle.

Im Gegensatz zu früheren Studien war, vielleicht wegen der größeren „statistischen power“ dieser Studie, auch das Risiko für Tod durch Brustkrebs bei HRT signifikant erhöht (RR = 1,22; 1,00-1,48; p = 0,05). Die Autoren rechnen auf, daß im UK in den letzten 10 Jahren durch Verwendung von HRT bei 50-64 Jahre alten Frauen 20000 zusätzliche Fälle von Brustkrebs aufgetreten sind, während sie wegen der geringeren Signifikanz keine Aussagen über zusätzliche Todesfälle durch Brustkrebs machen können oder wollen.

Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen diejenigen der WHI-Studie, auch in der Hinsicht, daß die kombinierte HRT mit Östrogenen und Gestagenen ein höheres Risiko beinhaltet als bei Verwendung von Östrogenen allein (der Teil der WHI-Studie mit Östrogen allein wurde noch nicht abgebrochen, so daß das Brustkrebs-Risiko geringer sein wird als bei kombinierter Hormonanwendung). Außer bei Verwendung von 17-beta-Östradiol allein in sehr kleiner Dosierung (< 1 mg/d; so niedrig dosierte Tabletten gibt es in Deutschland nicht), scheinen Stutenharn-Östrogene nicht gefährlicher zu sein als Östradiol und MPA nicht gefährlicher als Norethisteron oder Levonorgestrel. Bedenkt man, daß Frauen, die HRT anwenden, meist keine gravierende Familienanamnese hinsichtlich Brustkrebs haben, dann erscheinen die Befunde dieser Studie noch bemerkenswerter zu sein. Die Ergebnisse der Studie werden in einem Kommentar von T. Lagro-Janssen et al. aus Holland und Kanada ausführlich besprochen (6).

Fazit: Die Million Women Study belegt ein hochsignifikant erhöhtes Risiko für Brustkrebs bei HRT (Östrogene allein, mehr noch bei Kombination mit Gestagenen). Das Risiko korreliert mit der Dauer der Anwendung. Die HRT sollte nur noch für kurze Zeit bei Frauen mit gravierenden klimakterischen Beschwerden angewendet werden. Frauen, die eine längere Anwendung wünschen, müssen über das kardiovaskuläre und das Brustkrebs-Risiko ausführlich aufgeklärt werden.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 17.
2. AMB 2002, 36, 67 und 68
3. AMB 2001, 35, 71b und 2002, 36, 7b.
4. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2002, 288, 321.
5. Million Women Study Collaborators: Lancet 2003, 362, 419.
6. Lagro-Janssen, T., et al.: Lancet 2003, 362, 414.

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Das ist auch das Ergebnis der ersten an einem ausreichend großen Patientenkollektiv durchgeführten Fall-Kontroll-Studie aus Frankreich (Scarabin, P.Y., et al.: Lancet 2003, 362, 428). In dieser Multicenter-Studie mit 155 postmenopausalen Frauen mit einer ersten tiefen Beinvenenthrombose mit (n = 92) oder ohne (n = 63) Lungenembolie wurde die HRT-Anamnese sehr sorgfältig erhoben und mit der von 381 parallel stationär aufgenommenen vergleichbaren Kontroll-Patientinnen ohne akute Thromboembolie verglichen. Die demographischen Daten der „cases“ und „controls“ (mittleres Alter in beiden Gruppen um 62 Jahre) unterschieden sich aber signifikant hinsichtlich Body-mass-Index, familiärer Belastung mit Thromboembolien (26% versus 18%), Diabetes mellitus und Häufigkeit von Varikosis der Beine. Die „controls“ hatten Krankheiten des Verdauungstrakts, der Atemwege, der Knochen und Gelenke, der Augen und andere.

32 der Thrombosepatientinnen nahmen aktuell oder bis 3 Monate zuvor orale HRT-Präparate ein (21%). Bei den Kontrollen war das nur bei 7% der Fall. 30 der Thromboembolie-Patientinnen benutzten aktuell oder bis 3 Monate zuvor transdermale HRT-Präparate (19%), während dies bei 24% der Kontrollen der Fall war. Das hieraus errechnete Relative Risiko (RR) für Thromboembolie bei oraler HRT ist 3,5, bei transdermaler HRT 0,9. Der Unterschied ist signifikant. Frühere Benutzung von HRT („past user“) war nicht mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko assoziiert. Frauen mit oraler HRT kürzer als ein Jahr hatten das höchste RR (10,1); bei Gebrauch > 4 Jahre war es noch 2,0. Bei transdermaler HRT war das RR im ersten Jahr des Gebrauchs 1,9 (0,4-8,7; wegen der kleinen Zahl nicht signifikant), und in späteren Jahren 0,6-1,0. Bei oraler Einnahme war das RR bei alleiniger Zufuhr von Östrogen 1,3 (geringe Fallzahl), bei Kombination mit einem Gestagen 3,5. Die Ergebnisse sprechen dafür, daß transdermale HRT nicht mit einem wesentlichen Thromboembolie-Risiko assoziiert ist, obwohl Fall-Kontroll-Studien Fehlerquellen beinhalten, die den Untersuchern bekannt und die sie weitgehend auszuschließen bemüht waren. Die Fehler ergeben sich aber meist aus demographischen Unterschieden zwischen „cases“ und „controls“. Da die „controls“ jedoch hier für beide HRT-Gruppen sehr ähnlich waren, dürfte der gefundene Unterschied des Thromboembolie-Risikos zwischen oraler und transdermaler HRT recht valide sein. Die Autoren befürworten eine Überprüfung ihrer Ergebnisse durch eine umfangreiche prospektive Studie. Diese könnte aber an der in Zukunft stark einzuschränkenden Indikation zur HRT scheitern, denn die übrigen Risiken der HRT gibt es auch bei transdermaler Anwendung.

Fazit: Diese sorgfältig durchgeführte Fall-Kontroll-Studie bestätigt ein erhöhtes Thromboembolie-Risiko bei oraler HRT (RR = 3,5), während es bei transkutaner HRT nicht erhöht ist (RR = 0,9).

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Am Ende war die Zahl der Reinfarkte in beiden Gruppen gleich und auch die Zahl der kardialen Todesfälle in der Verum-Gruppe nicht signifikant niedriger. Auch bei den sekundären Endpunkten Schlaganfall, TIA, Thrombosen, Lungenembolien, Mamma- und Uterus-Karzinome sowie Frakturen ergaben sich in dieser Zwei-Jahres-Studie keine Unterschiede zwischen den Gruppen, was angesichts der zu kleinen Patientinnenzahl nicht wundert. Insgesamt war die ”statistische Power” dieser Studie zu gering, um in zwei Jahren zu verläßlichen Aussagen zu kommen. Das Besondere an ESPRIT ist aber die Tatsache, daß Östradiol und nicht CEE eingesetzt wurden und daß zusätzlich kein Gestagen (z.B. MPA) gegeben wurde, das eventuelle günstige kardiovaskuläre Effekte des Östrogens hätte antagonisieren können. Viele Kritiker der HERS- und WHI-Studien vermuten nämlich, daß die ungünstigen Ergebnisse durch die spezielle Östrogen-Mischung der CEE und das zusätzliche Gestagen MPA mitbedingt sind. Aber auch in der ESPRIT-Studie gab es keine Unterschiede: 62 Reinfarkte in der Verum- und 61 in der Plazebo-Gruppe. Damit ist wegen der geringen statistischen Power von ESPRIT die Hypothese, daß Östradiol besser für die Gefäße ist als CEE zwar nicht völlig vom Tisch; die Verschreibung von CEE zur Kardioprotektion ist aber dennoch nicht indiziert und schon gar nicht ohne Gestagen bei Frauen mit Uterus, die sich durch diese ”Therapie” nur Unannehmlichkeiten einhandeln.

Fazit: In der ESPRIT-Studie (mit geringer ”statistischer Power”) erwies sich Östradiol-Valerat als ungeeignet für die Sekundärprophylaxe von Herzinfarkten bei Frauen nach der Menopause.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 67 und 68.
2. The ESPRIT (OEStrogen in the Prevention of ReInfarction Trial) team: Lancet 2002, 360, 2001.
3. Rossouw, J.E.: Lancet 2002, 360, 1996.

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Antwort: >> Zur Behandlung von Beschwerden der Wechseljahre und als ”allgemeine” Alternative zur Östrogentherapie werden Phyto-Östrogene (Isoflavon- einschließlich Rotklee-Extrakte, Soja und Soja-Extrakte) neben zugelassenen Traubensilberkerzen-Extrakten derzeit verstärkt propagiert und auch in neueren Studien (abermals) auf ihre Wirksamkeit bei Wechseljahrsbeschwerden geprüft.

Eine Meta-Analyse zur Beurteilung eines Extrakts aus der Traubensilberkerze (Cimicifuga racemosa) zeigt, daß positive Ergebnisse kontrollierter Studien fehlen (1). Nicht nur offen oder ohne Plazebo-Gruppe durchgeführte Studien, sondern auch randomisierte, doppeltblinde Studien können nicht als Wirksamkeitsnachweis dienen wegen entscheidender Mängel des Studiendesigns (2). Für Rotklee (Trifolium pratense) liegen ebenfalls keine Belege für eine Wirksamkeit vor (3). Daher sind diese Substanzen keine Alternative zur Östrogentherapie, nicht nur wegen des nicht belegten Nutzens, sondern auch so lange keine hinreichenden Daten zur Langzeiteffizienz und -sicherheit dieser Produkte, die z.T. als Nahrungsergänzungsmittel auch in Deutschland verfügbar sind, vorliegen (4). Wirksamkeitsbelege zur Prävention der Osteoporose – d.h. Angaben aus Studien mit dem Endpunkt Fraktur – fehlen (5); eine Zulassung existiert nicht.

Nach den Ergebnissen der Women´s-Health-Initiative-Studie werden alternativ zur Östrogentherapie nicht-pharmakologische Maßnahmen, wie Einschränkung des Konsums von scharfen Gewürzen (Curry), alkoholischen Getränken und Kaffee, die bei manchen Frauen Hitzewallungen offenbar triggern, zur Verminderung vasomotorischer Symptome empfohlen (6). <<

Literatur

1. Borrelli, F., und Ernst, E.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002, 58, 235.
2. Kronenberg, F., und Fugh-Berman, A.: Ann. Intern. Med. 2002, 137, 805.
3. Fugh-Berman, A., und Kronenberg, F.: Menopause 2001, 8, 333.
4. AMB 2001, 35, 78.
5. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy: Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy: JAMA 2001, 285, 785.
6. Amerikanische Gesellschaft für Geburtshilfe und Frauenheilkunde, August 2002; http://www.acog.org/from_home/publications/press_releases/nr08-30-02.cfm

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Antwort: >> In einer Monographie der International Agency for the Research on Cancer sind (prä)klinische und epidemiologische Studienergebnisse als „hinreichend“ bewertet worden, um eine postmenopausale Östrogentherapie als karzinogen zu klassifizieren. Direkte und indirekte genotoxische Effekte von konjugierten equinen Östrogenen, 17-Beta-Östradiol und Östron bewirken offenbar nicht nur die Förderung, sondern auch unter bestimmten Bedingungen die Induktion einer Karzinogenese (1). Nach Einschätzung des National Cancer Institute sowie des National Institute of Environmental Health Sciences der USA sind Östrogene karzinogen für die Brustdrüse (2, 3). Ein Übersichtsartikel unterstützt diese Sicht (4).

Eine Reanalyse von Originaldaten fast aller epidemiologischer Studien weltweit, die überwiegend in den 70er und 80er Jahren durchgeführt wurden und in die o.a. Bewertungen eingingen, zeigt, daß eine langfristige Östrogentherapie zu einer Zunahme von Mammakarzinomen führt. Beobachtungsstudien aus der alten Bundesrepublik wurden nicht berücksichtigt (5). Eine Berechnung dieser Reanalyse zeigt, daß eine mindestens 5jährige, im Mittel 11jährige Östrogentherapie (meistens konjugierte equine Östrogene) im Vergleich zu unbehandelten Frauen ein Zunahme des relativen Risikos (RR) für Brustkrebs auf 1,35 bewirkt. Dies bedeutet 2, 6 bzw. 12 zusätzliche Brustkrebs-Erkrankungen je 1000 Frauen nach 5, 10 bzw. 15 Jahren Östrogentherapie. Weil das Mammakarzinom in Deutschland das häufigste Malignom bei Frauen ist, sind diese von manchen Autoren als gering angesehenen Erhöhungen des RR nicht zu vernachlässigen. Zumindest in manchen Regionen Deutschlands (Bremen, Potsdam, Heidelberg) wird nach den Ergebnissen umfangreicher, bevölkerungsbasierter epidemiologischer Studien die „Östrogenersatz-Therapie“ häufiger und länger angewendet als in allen anderen EU-Staaten (6, 7). Die seit 1998 publizierten Ergebnisse prospektiver Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien (USA, Schweden) etablierter Arbeitsgruppen zeigen, daß nicht nur eine Therapie mit Östrogenen, wie konjugierte equine Östrogene oder Östradiol(valerat), sondern noch deutlicher die Kombination von Östrogenen mit Gestagenen, wie Medroxyprogesteronazetat und Norethisteronazetat, mit einem Zunahme von Mammakarzinomen verbunden ist. Vergleicht man die RR/Jahr, so zeigen sich Zunahmen des RR von 0,01-0,03/Jahr für Östrogentherapien und von 0,07-0,09 für Östrogen/Gestagen-Therapien (8-11). Offenbar steigert gerade die Kombinationstherapie – etabliert zur Protektion des Endometriums – diese Inzidenz noch stärker. Eine jüngste Analyse der Nurses Health Study legt nahe, daß die vermehrten Diagnosen von Mammakarzinomen bei Frauen mit Hormonsubstitution nicht allein durch eine Zunahme von Mammographien zu erklären sind (12). Daraus ergibt sich, daß die Hochrechnungen zu sogenannten Attributivrisiken der in Deutschland verwendeten Östrogen- und Östrogen/Gestagen-Präparate für das Mammakarzinom, nämlich mehrere tausend Fälle/Jahr bei etwa 46000 Neuerkrankungen, nicht aus der Luft gegriffen sind (6). Diese Hochrechnungen sollten in naher Zukunft ersetzt werden durch eine umfangreiche deutsche Studie, um direkte Angaben zu erhalten, wie viele Mammakarzinome mit einer langfristigen Hormonanwendung assoziiert sind.

Ist der Anstieg der Häufigkeit von Brustkrebs bei postmenopausaler Hormonsubstitution biologisch plausibel? Sie ist es nach unserer Meinung aus den folgenden Gründen: Eine höhere Konzentration endogener Östrogene nach der Menopause sowie eine insgesamt verlängerte Östrogen-Expositionszeit während des Lebens (13) geht mit einem erhöhten RR für Brustkrebs einher. Östrogene fördern in vitro und in vivo das Wachstum normaler und maligne entarteter Epithelzellen der Brustdrüse (14). Die Entfernung der Ovarien, Hauptquelle der Östrogene bei der Frau, sowie Pharmaka, die die Östrogenwirkung ausschalten (Antiöstrogene, Aromatase-Hemmer) bewirken gegenteilige Effekte. Auch Progesteron und andere Gestagene können mitogen für duktale Epithelien sein (3). An einem international anerkannten Primatenmodell konnte gezeigt werden, daß konjugierte equine Östrogene zusammen mit Medroxyprogesteronazetat zu einer Zunahme der Zellproliferation und zellulärer Auffälligkeiten von Epithelien der Brustdrüse führt, verglichen mit unbehandelten Tieren und Tieren, denen nur das Östrogen verabreicht worden war (15).

Jede postmenopausale Östrogentherapie bedarf also einer klaren Indikation und regelmäßiger Überprüfung, nicht zuletzt wegen der Zunahme von Mammakarzinomen nach mehrjähriger Anwendung. <<

Literatur

1. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. 1999, Vol. 72, Lyon.
2. J. Nat. Cancer Inst. Monograph 2000, 27, 1.
3. NIEHS 9th report (2001) http://ehis.niehs.nih.gov/roc/ninth/rahc/estradiol17beta.pdf.
4. Liehr, J.G.: Endocrine Review 2000, 21, 14.
5. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Lancet 1997, 350, 1047.
6. Greiser, E.: J. Menopause 2001, 2, 59.
7. Banks, E., et al.: European conference on nutrition and cancer. June 2001. Book of abstracts, S. 85.
8. Magnusson, C., et al.: Int. J. Cancer 1999, 81, 339.
9. Ross, R.K., et al.: J. Nat. Cancer Inst. 2000, 92, 328.
10. Schairer, C., et al.: JAMA 2000, 283, 485.
11. Colditz, G., und Rosner, B.: Am. J. Epidemiol. 1998, 147 Suppl., S64.
12. Joffe, M.M., et al.: Epidemiology 2001, 12, 429.
13. Clemons, M., und Goss, P.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 276.
14. Söderqvist, G., und von Schoultz, B.: Mammary gland. In: Oettel, M., und Schillinger, E. (Hrsgb.). Handbook of experimental pharmacology, Vol. 135/II. Estrogens and antiestrogens II. Springer, Heidelberg 1999. S 113.
15. Cline, J.M., et al.: Am. J. Obstet. Gynecol. 1996, 174, 93.

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