EHEC – Therapieversuche beim Toxin-assoziierten hämolytisch-urämischen Syndrom

Wir erleben gerade die größte Epidemie mit enterohämorrhagischen E. coli (EHEC), die jemals in Deutschland aufgetreten ist. Es handelt sich um einen Keim mit dem ungewöhnlichen Serotyp O104:H4, einen Extended-spectrum-beta-lactamase (ESBL)-Bildner, der möglicherweise aus einem unkontrollierten Antibiotikaeinsatz, z.B. in der Nutztierhaltung, resultiert. Er bildet das Shiga-like Toxin 2, das für die hämorrhagische Kolitis und die thrombotische Mikroangiopathie mit hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS) und neurologischen Krankheitszeichen verantwortlich ist. Schon lange war diese katastrophale Epidemie befürchtet, ja sogar erwartet worden. Jetzt wurden allein in der Medizinischen Hochschule Hannover bis Ende Mai 2011 über 40 Erwachsene und zusätzlich neun Kinder wegen eines HUS mit Plasmapheresen behandelt (1). Derzeit ist von dieser Epidemie vor allem Norddeutschland betroffen. Erkrankungen sind aber in fast allen Bundesländern und auch in Nachbarländern (z.B. Dänemark, Schweden und England) aufgetreten. Die meisten dieser Patienten hatten sich vor Erkrankungsbeginn in Norddeutschland aufgehalten. Seit Anfang Mai sind dem Robert Koch-Institut 2447 Patienten mit EHEC-Infektion gemeldet worden (87% ≥ 20 Jahre alt; 59% weiblich); 13 sind daran gestorben. Außerdem wurden insgesamt 781 Patienten mit HUS übermittelt, darunter 22 Todesfälle (2).

In einer Studie, die 1994 in England durchgeführt wurde, fanden sich EHEC bei 8% nicht krank wirkender Rinder. Die Übertragung auf den Menschen erfolgt unter anderem durch fäkal verunreinigtes Gemüse (Gülle als Dünger), Fleisch, Milchprodukte, Trink- oder Badewasser (3).

Das typische HUS wurde erstmals 1955 von Gasser bei fünf Kindern beschrieben (4), die alle an den Folgen des akuten Nierenversagens gestorben sind. Es tritt in der Regel 3-4 Tage nach dem Sistieren der (blutigen) Diarrhö auf. Neben Kindern sind vor allem Frauen betroffen (5). Klinisch manifestiert sich das HUS durch eine ausgeprägte Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, akutes Nierenversagen und zentral-neurologische Symptome, wobei Nierenversagen und ernste neurologische Symptome bei Erwachsenen häufiger auftreten (5). Eine ausgeprägte Verminderung (Aktivität < 10%) von ADAMTS 13 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin-1-like domains 13) findet sich beim typischen HUS im Gegensatz zur thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura selten (6). Antibiotika werden nicht empfohlen, da sie die Elimination des Erregers nicht verkürzen. Durch Antibiotika kann die Ausschüttung des Shiga-like Toxins sogar vermehrt werden, was die Wahrscheinlichkeit eines HUS möglicherweise erhöht (7).

Anekdotische Fallberichte deuten auf eine zum Teil positive Wirkung der Plasmapherese beim HUS hin (6, 8). Randomisierte kontrollierte Studien mit gesicherten Daten gibt es aber nicht. Man orientiert sich an den zum Teil positiven Effekten der Plasmapherese bei Patienten mit atypischem HUS und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP; 5, 6). Es ist aber nicht klar, ob diese Ergebnisse auf das EHEC-induzierte HUS übertragbar sind.

Am 25.5.2011 wurde im N. Engl. J. Med. in der Rubrik „Correspondence”, über einen Therapieerfolg mit Eculizumab (Soliris^®) bei drei Kindern mit HUS berichtet, das von Shiga-like Toxin bildenden EHEC ausgelöst war (9). An dieser Mitteilung waren auch deutsche Wissenschaftler aus Heidelberg beteiligt. Eculizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Komplementprotein C5, der zur Behandlung der sehr seltenen paroxysmalen nächtlichen, komplement-abhängigen Hämoglobinurie (PNH) zugelassen ist (9, 10). Da auch das vom Shiga-like Toxin vermittelte HUS mit einer Komplementaktivierung verbunden ist, war bei diesen drei Kindern der Therapieversuch mit Eculizumab unternommen worden. Zuvor waren bei allen durch mehrtägige Plasmapherese weder die zentralnervösen Symptome, noch die Thrombozytopenie, die Hämolyse oder die Niereninsuffizienz gebessert worden. Zwei bzw. vier Antikörper-Infusionen normalisierten rasch diese Krankheitssymptome. Es bleibt jedoch unklar, ob die Besserung der Symptome den Spontanverlauf widerspiegelt oder auf die Wirksamkeit von Eculizumab bzw. anderer Therapiemaßnahmen (z.B. immunsuppressive Therapie mit Glukokortikoiden, Infusion großer Mengen Albumin bei der Plasmapherese) zurückzuführen ist.

Eculizumab ist ein Antikörper, der gegen den Komplementfaktor C5 gerichtet ist und die Bildung der aktiven Komponenten C5a und C5b vermindert. Da hierdurch die Bildung des „Membran Attack Komplexes” verhindert wird, ist als unerwünschte Wirkung unter der Therapie auch die Abwehr gegen bekapselte Mikroorganismen eingeschränkt. Insbesondere besteht eine Gefährdung durch Neisseria meningitidis. Daher wird die Infusion von Eculizumab nur empfohlen, wenn die Patienten gegen Meningokokken geimpft sind. Insgesamt ist vermehrt mit oberen Atemwegs- und Harnwegsinfektionen zu rechnen. In der Akutsituation sollten die Patienten deshalb eine 14-tägige Prophylaxe mit Azithromycin erhalten, ein Antibiotikum, das gegen den aktuellen EHEC nicht wirksam ist.

In mehreren nephrologischen Zentren wurde nun Eculizumab bei Erwachsenen und Kindern mit schweren Verläufen eines HUS nach Infektion mit EHEC eingesetzt. Bei einigen Patienten wurde eine Besserung beobachtet. Definitive Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Eculizumab sowie Empfehlungen sind aber derzeit nicht möglich. Entscheidende Fragen zum Einsatz von Eculizumab beim HUS sind noch offen und können nur in einer randomisierten kontrollierten Studie beantwortet werden. Hierzu gehören: Wann soll die Behandlung begonnen werden, sofort oder erst nach erfolglosen Plasmapheresen? Mit welcher Dosis, wie lange oder wie oft soll behandelt werden? Der unkontrollierte Einsatz von Eculizumab außerhalb von Studien und Registern sollte nicht erfolgen. Die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie hat ein Register zur Erfassung EHEC-bedingter HUS-Patienten geschaffen (11). Die eingeschlossenen Patienten werden systematisch nach vorgegebenen Kriterien behandelt und die Ergebnisse multifaktoriell analysiert. Parallel hierzu werden vom Paul-Ehrlich-Institut alle nach Gabe von Eculizumab bei Patienten mit EHEC-assoziiertem HUS auftretenden unerwünschten Wirkungen in einem Register erfasst (12). Der Evidenzgrad der Ergebnisse dieses Therapieversuchs mit Eculizumab beim HUS ist natürlich niedrig. Die Firma Alexion stellt Soliris^® (Preis ca. 18.000 €) für das EHEC-induzierte HUS kostenfrei zur Verfügung, natürlich auch, um eventuell positive Ergebnisse mit dem Antikörper bei einer Ausweitung der Indikation zu verwenden.

Wir werden hoffentlich bald mehr über den therapeutischen Stellenwert von Eculizumab beim HUS wissen. Eine wichtige Erkenntnis ist aber jetzt schon gewonnen: Die Ursache der Epidemie ist die rasche Ausbreitung eines resistenten Stammes von E. coli. Möglicherweise hängt dies auch mit dem verantwortungslosen übermäßigen Gebrauch von Antibiotika in der Humanmedizin und in der Nutztierhaltung zusammen, dass dieser „GAU” in der Lebensmittelproduktion ausgelöst worden ist. Diese epidemische Katastrophe ist eine gute Gelegenheit, die großen Risiken des nicht evidenzbasierten Einsatzes von Antibiotika bei Menschen und Nutztieren ins Bewusstsein zu rufen und eine Wende herbeizuführen.

Literatur

1. Persönliche Mitteilung.
2. http://www.rki.de/cln_151/nn_205760/DE/Home/Info-HUS.html(Zugriff 14.6.2011). 
3. Chapman, P.A., et al.: Med. Microbiol. 1994, 40,424. 
4. Gasser, C., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr.1955, 85, 905. 
5. George, J.N.: N. Engl. J. Med. 2006, 354, 1927. 
6. George, J.N.:Blood 2010, 116, 4060. 
7. Wong, C.S., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 342, 1930. 
8. Dundas, S., et al.: Lancet 1999, 354, 1327. 
9. Lapeyraque, A-L., et al.: 
10. AMB 2009, 43, 01. 
11. www.ehec-register.de 
12. Cichutek, K.,persönliche Mitteilung.

Schlagworte zum Artikel:

Akutes Nierenversagen, Diarrhö,Durchfall, E. coli, Eculizumab, EHEC,Enterohämorrhagische E. coli,
Enterokolitis, Hämolyse, Hämolytisch-urämisches Syndrom, HUS, Kolitis,Niereninsuffizienz,
Nierenversagen, Plasmapherese,

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Salmonellenausbruch durch Erdnussprodukte in den USA

Wir haben in Deutschland am Beispiel des EHEC-Ausbruchs gesehen, wie dramatisch durch Nahrungsmittel übertragene Infektionen verlaufen können (1). Eine der wichtigsten Maßnahmen bei solchen Ausbrüchen ist die schnelle Identifizierung der Infektionsquelle und ihre Beseitigung. Dies ist, wie wir erlebt haben, bei dem EHEC-Ausbruch in Norddeutschland nicht in allem optimal gelungen. In den USA gab es zwischen September 2008 und April 2009 einen größeren Salmonellenausbruch mit 714 Erkrankten aus 46 Bundesstaaten. Von diesen mussten 166 (23%) im Krankenhaus behandelt werden und neun starben (1%) im Rahmen der Infektion (2). Ein Team von Epidemiologen führte zwei Fall-Kontroll-Studien durch, um die Infektionsquellen einzugrenzen und durch anschließende mikrobiologische Untersuchungen zu bestätigen (2).

Durch Serotypisierung und Enzymrestriktions-Analysen wurde der Salmonellenstamm (Salmonella typhimurium), der den Ausbruch verursacht hatte, charakterisiert. Ein „Fall” wurde definiert, wenn ein Patient mit dem Ausbruchsstamm infiziert war und die Infektion im Zeitraum des Ausbruchs auftrat. Eine der beiden Fall-Kontroll-Studien konzentrierte sich auf Cluster (mehrere Infektionen in einer Institution oder Familie), die andere auf sporadische Fälle. Diese Fall-Kontroll-Studien beinhalten standardisierte Fragebögen zur Lebensweise, Ernährungsgewohnheiten etc. Als Kontrollen wurden dabei gesunde Personen aus der selben Region mit ähnlichen demographischen Charakteristika wie die infizierten Patienten zugeordnet (matched). Ihnen wurden die gleichen Fragen wie den Patienten gestellt.

Bei der Fall-Kontroll-Studie mit Patienten aus Clustern, die zuerst durchgeführt wurde, kristallisierten sich zwei mögliche Infektionsherde heraus. 56 von 79 (71%) Patienten gaben an, Erdnussbutter und 61 von 71 (86%) gaben an, Hühnchen gegessen zu haben. Allerdings gaben die Patienten auch an, verschiedene Produkte gegessen zu haben, die Hühnchen und Erdnussbutter enthielten.

In Minnesota wurde bei einem kleinen Ausbruch von fünf „Fällen” in einem Altenheim und einem weiteren Patienten in einem anderen Altenheim, sowie sieben weiteren „Fällen” aus anderen Institutionen ein gemeinsamer Essenslieferant identifiziert. Dieser Lieferant benutzte Erdnussbutter von einem Hersteller. In einer Tube aus dem Altenheim mit fünf Infizierten konnte der Ausbruchsstamm nachgewiesen werden. Hieraus entstand die Hypothese, dass Erdnussbutter die Infektionsquelle des Ausbruchs ist.

Entsprechend wurde in der ersten Fall-Kontroll-Studie der Schwerpunkt der Fragen auf Erdnussprodukte gelegt. Hierfür wurden 65 Patienten und 174 „gematchte” Kontrollen eingeschlossen. Die Analyse zeigte eine deutliche Assoziation mit Erdnussbutter, aber auch mit dem Verzehr von Hühnchen. Bei Letzterem fand sich jedoch keine Assoziation mit einem speziellen Produkt, und 10% der Patienten gaben keinerlei Verzehr von Hühnchen an. Bei der Befragung kam außerdem heraus, dass viele Patienten außerhalb von Institutionen Erdnussbutter-Kekse von zwei Herstellern gegessen hatten.

Deshalb wurde in der zweiten Fall-Kontroll-Studie ein Schwerpunkt der Befragung auf diese Erdnussbutter-Kekse gelegt. Schließlich kamen bei dieser Analyse nur drei Risikokonstellationen heraus:1. Der Verzehr von Erdnussbutter außerhalb von zu Hause, 2. Verzehr von Erdnussbutter-Keksen des Herstellers A und 3. Verzehr von Erdnussbutter-Keksen des Herstellers B.

Bei der Nachverfolgung der verdächtigen Produkte zeigte sich, dass die Erdnussbutter nur an Institutionen oder Essenslieferanten verkauft worden war. Nachdem diese Infektionsquelle beseitigt war, kam es nach einem zwischenzeitlichen Rückgang der „Fälle” wieder zu einem Anstieg. Als danach auch aus den Erdnussbutter-Keksen der Ausbruchsstamm isoliert werden konnte, wurden auch alle Produkte, die mit dieser Erdnussbutter zubereitet waren, aus dem Handel genommen. Hiernach endete der Ausbruch.

Mit ähnlichen Fall-Kontroll-Studien hat auch das Robert Koch-Institut beim EHEC/HUS-Ausbruch durch Escherichia coli O104:H4 (zur genetischen Spezifizierung s. 3, 4) in Norddeutschland Sprossen als die wahrscheinliche Infektionsquelle identifiziert (5, 6).

Fazit: Diese Analyse eines Salmonellen-Ausbruchs zeigt, wie wichtig die schnelle Identifizierung einer Ausbruchsquelle bei Nahrungsmitteln ist, aber auch, wie komplex dies sein kann. Schwierigkeiten ergeben sich besonders dann, wenn die kontaminierte Substanz bei der Herstellung vieler Lebensmittel verwendet wird. Die hier beschriebenen Rückrufaktionen haben bei der Erdnussindustrie in den USA zu einem geschätzten Verlust von 1 Mrd. US-$ geführt. Eine schnelle und kompetente Analyse eines Infektionsausbruchs kann Leben retten und Kosten sparen.

Literatur

1. Frank, C., et al.: N. Engl. J. Med. 2011: 
2. Cavallaro, E.N., et al.:N. Engl. J. Med. 2011, 365, 601. 
3. Rasko, D.A., et al.: N.Engl. J. Med. 2011, 365, 709. 
4. Rohde, H., et al.: N.Engl. J. Med. 2011, 365, 718. 
5. http://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/E/EHEC/ehec__Studien-Frageboegen.html 
6. Buchholz, U., et al.: N. Engl. J.Med. 2011, 365,1763. 

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Salmonellenausbruch

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