Diese große bevölkerungsbasierte Studie aus Schweden zeigt, dass durch den hier verwendeten quadrivalenten HPV-Impfstoff die Inzidenz des invasiven Zervixkarzinoms beträchtlich reduziert werden kann. In Ländern, in denen die Akzeptanz für die HPV-Impfung weiter hoch bleibt, besteht die Chance, dass das invasive Zervixkarzinom ganz verschwindet. Solange dieses Ziel nicht erreicht ist, sollten regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen beibehalten werden… Artikel abonnieren

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Invasive Zervixkarzinome nehmen durch die HPV-Impfung ab – eine bevölkerungsbasierte Studie aus Schweden2020, 54, 96

Zur Desinformation über Nebenwirkungen von Impfungen, besonders über die HPV-Impfung2019, 53, 09

Impfung gegen das Humane Papillom-Virus – ein Zwischenbericht2013, 47, 65

Leserbrief Impfung gegen humane Papillom-Viren (HPV)2011, 45, 95

HPV: US-Fachgesellschaften werben für die Impfung und erhalten dafür vom Impfstoffhersteller finanzielle Zuwendungen2009, 43, 95a

Neue Arzneimittel 20072009, 43, 01

Neue Anwendungsbeschränkungen und Warnhinweise für Erythropoese-stimulierende Arzneimittel bei Tumorpatienten2008, 42, 70b

Leserbrief2008, 42, 16a

Gardasil® und Cervarix®: Wie kann man den langfristigen Nutzen dieser Impfstoffe gegen humane Papillom-Viren beurteilen?2007, 41, 92

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Verlässliche Daten zu ArzneimittelnDER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Zur ärztlichen Aufklärung bei Impfungen gegen COVID-19: rechtliche Aspekte2021, 55, 12DB01

Die beiden ersten zugelassenen mRNA-Impfstoffe gegen COVID-192021, 55, 01

Update zu den Impfstoffen gegen SARS-CoV-22020, 54, 99b

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Zur Entwicklung genetischer Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 – technologische Ansätze sowie klinische Risiken als Folge verkürzter Prüfphasen2020, 54, 85

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 20102012, 46, 01

Influenza-Impfung: Hat die adjuvantierte Impfung Vorteile?2007, 41, 84a

Wie Impfstoffe durch Verantwortungslosigkeit, wissenschaftliches Fehlverhalten und gezielte Desinformation in Misskredit gebracht wurden2007, 41, 29

Leserbrief: Quecksilber in lmpfstoffen2000, 34, 55

Leserbrief: Unerwünschte Nebenwirkungen durch Zusatzstoffe in Impfstoffen1998, 32, 63a

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Von den Impfstoffkandidaten gegen SARS-CoV-2, die sich bereits in der Phase III der klinischen Prüfung befinden, sind 60% den genetischen Vakzinen zuzurechnen (nukleinsäurebasierte und virale Vektorimpfstoffe). Bei zwei dieser Kandidaten (einem mRNA- und einem viralen Vektorimpfstoff) werden derzeit (Stand 20.10.2020) von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) im Rahmen eines „rolling review“-Verfahrens bereits erste (nicht klinische) Daten geprüft. Unter dem Zeitdruck der Pandemie wurden die laufenden klinischen Phasen I und II zur Prüfung der Sicherheit durch Zusammenschieben und Zusammenlegen deutlich verkürzt („Teleskopierung“). Durch die Verkürzung üblicher Beobachtungszeiträume erhöht sich das Risiko, dass Nebenwirkungen während der klinischen Prüfung unerkannt bleiben. Somit tangieren die beschleunigten Testphasen auch die gesundheitspolitische Verantwortung bei der staatlichen Vorsorge. Ein weiteres Problem ergibt sich daraus, dass derzeit fast alle Impfstoffe an jüngeren Erwachsenen und nicht an älteren Menschen mit deutlich höherem Risiko für schwere Verläufe getestet werden. Auch wird ein sehr wichtiger Wirksamkeitsendpunkt der Impfstoffe, die „sterile Immunität“, in den laufenden Studien kaum berücksichtigt. Würde durch eine Impfung eine anhaltende sterile Immunität erreicht – die ideale Wirkung einer Impfung – könnten Infektionsketten unterbrochen werden. Die bisher publizierten Ergebnisse der laufenden Impfstudien lassen das aber kaum erwarten….bitte Artikel abonnieren

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Zur Entwicklung genetischer Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 – technologische Ansätze sowie klinische Risiken als Folge verkürzter Prüfphasen 2020, 54, 85

Remdesivir: Leitlinie zum klinischen Einsatz bei an COVID-19 Erkrankten und neue Studienergebnisse bei moderat Erkrankten 2020, 54, 80

Glukokortikosteroide reduzieren die Sterblichkeit bei Patienten mit schwerem Verlauf von COVID-19 – eine prospektive Metaanalyse 2020, 54, 79

Humanitäre und utilitaristische Handlungsoptionen des Staates angesichts der SARS-CoV-2-Pandemie in Deutschland und Überlegungen zu besseren Strategien für kommende Pandemien 2020, 54, 76DB01

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Bei Menschen ohne SARS-CoV-2-Infektion findet sich eine beträchtliche Zahl potenziell protektiver T-Zellen 2020, 54, 63

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Neue europäische Medizinprodukte-Verordnung wegen der SARS-CoV-2-Pandemie um ein Jahr verschoben 2020, 54, 60DB01

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COVID-19: Die Suche nach wirksamen und sicheren Arzneimitteln zur medikamentösen Therapie geht weiter 2020, 54, 48

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010

Zusammenfassung: Im Jahr 2010 wurden in Deutschland insgesamt dreiundzwanzig Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen eingeführt, also weniger als 2009. Fünf haben eine innovative Struktur bzw. ein neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke; s. Tab. 1). Bei neun besteht eine Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wirkprinzipien. Zehn sind Analogpräparate ohne wesentliche Vorteile und bei einem ist das Wirkprinzip nicht ausreichend geklärt. Zwei Wirkstoffe sind zwei Kategorien zugeordnet. Wir übernehmen diese im Arzneiverordnungs-Report (AVR) übliche Einordnung bzw. Charakterisierung, denn sie ist prägnant und ermöglicht Vergleiche von Jahr zu Jahr. Auch 2010 hat sich der Trend des letzten Jahrzehnts bestätigt: von den pharmazeutischen Unternehmen kamen weniger Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen und insgesamt wenige mit therapeutisch relevantem Fortschritt.

Wie in den Vorjahren beginnen wir den neuen Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFS mit einer tabellarischen Übersicht der neu zugelassenen Arzneimittel (s. Tab. 1). Die Tabelle stützt sich auf Angaben im AVR 2011 (1). Er ist im Oktober des vorigen Jahres erschienen und stellt die neu zugelassenen Arzneimittel des Jahres 2010 vor sowie die Zahl ihrer Verordnungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in den ersten Monaten nach der Zulassung. Die neuen Wirkstoffe werden außerdem bewertend kategorisiert (nach Fricke, s. Tab. 1), ihre Preise angegeben und mit der vorhandenen Standardtherapie verglichen. Der AVR berichtet außerdem, nach Indikationen gegliedert, über alle Verordnungen zu Lasten der GKV. So ergibt sich in jedem Jahr eine vollständige Dokumentation über die von Kassenärzten verordneten Arzneimittel in Deutschland.

Von den fünf Arzneimitteln mit innovativer Struktur und therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke) sind zwei für seltene Krankheiten (Orphan drugs) unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen: Amifampridin (Firdapse^®) für das Lambert-Eaton-Myasthenische Syndrom und Histamin in Kombination mit Interleukin-2 (IL-2) für die Erhaltungstherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster kompletter Remission (s. Tab. 1). Amifampridin wurde bereits seit mehr als 20 Jahren ohne formale Zulassung zur Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms eingesetzt. Die Zulassung durch die European Medicines Agency (EMA) basiert auf klinischen Studien mit dem Rezepturarzneimittel (3,4-Diaminopyridin), die vom pharmazeutischen Hersteller von Firdapse^® vorgelegt wurden (1). Die sehr hohen Therapiekosten für Firdapse^®wurden deshalb auch zu Recht in einem Leitartikel des BMJ scharf kritisiert (2). Histamin wurde 2008 nach zunächst negativer Beurteilung durch den wissenschaftlichen Ausschuss (CHMP) der EMA unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen. Dies bedeutet, dass in weiteren klinischen Studien die Wirksamkeit von Histamin in Kombination mit IL-2 in der Erhaltungstherapie der AML bestätigt werden muss. Das ist jedoch bisher nicht geschehen. Dieses Therapieprinzip spielt in Deutschland bei der Behandlung der AML deshalb auch keine Rolle. Die Ergebnisse der bisher einzigen, bereits 2003 abgeschlossenen Phase-III-Studie an 320 erwachsenen Patienten hatte eine Verlängerung des Leukämie-freien Überlebens, nicht jedoch des Gesamtüberlebens durch Histamin plus IL-2 gezeigt. Dabei war jedoch keine Stratifizierung entsprechend der heute als prognostisch relevant geltenden genetischen Veränderungen vorgenommen worden (3). Die Tagestherapiekosten für 1 mg Histamin betragen 196,26 €! Dabei kostet Histamin als Labor-Chemikalie nur 6 Cent/mg. Am 9.12. 2011 ist ein Rote-Hand-Brief wegen Partikelverunreinigung in der Durchstechflasche erschienen (4). Beide Beispiele, Amifampridin und Histamin, verdeutlichen die absurden Folgen des Preisdiktats der Hersteller bei neuen Arzneimitteln. Die im Jahr 2010 neu zugelassenen Arzneimittel haben noch einmal gezeigt, wie dringend notwendig das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5) war.

Neun Arzneimittel haben verbesserte pharmakodynamische oder pharmakokinetische Eigenschaften (Kategorie B nach Fricke). Davon fallen drei dadurch auf, dass sie nicht teurer sind als die, die sie ersetzen könnten. Das sind der Meningokokken- und der Pneumokokken-Impfstoff sowie der bronchodilatierende, lang wirkende Beta-Agonist Indacaterol. Diese drei könnten in Zukunft häufiger eingesetzt werden. Andere dagegen haben so seltene Indikationen oder sind Spezialpräparate, dass sie von niedergelassenen Ärzten nicht oder äußerst selten verordnet werden. Hierzu zählen: Conestat alfa (hereditäres Angioödem), Eltrombopag (chronische immunthrombozytopenische Purpura; 6), Ofatumumab (refraktäre chronische lymphatische Leukämie; 7, 8), und Vernakalant (akutes Vorhofflimmern; 8). Bei Wirkstoffen in dieser Kategorie sind teilweise auch Wirksamkeit und Sicherheit unzureichend belegt, z.B. Ofatumumab (7, 8), Roflumilast (8, 9), Vernakalant (8) und/oder sie sind sehr teuer: Eltrombopag (6), Ofatumumab (7, 8), Conestat alfa und Corifollitropin alfa.

Das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5), trat am 1.1.2011 in Kraft. Es verlangt insbesondere (a) die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der Vergleichstherapie, (b) des Ausmaßes des Zusatznutzens und (c) seiner therapeutischen Bedeutung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) oder das vom G-BA beauftragte Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Der G-BA stellt die Nutzenbewertung zur schriftlichen und mündlichen Anhörung zur Verfügung, an der sich unter Anderen die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) beteiligt. Neue Wirkstoffe ohne therapeutische Verbesserung sollten nach Möglichkeit in eine Festbetragsgruppe mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Arzneimitteln eingeordnet werden. Ansonsten wird der Erstattungsbetrag zwischen pharmazeutischem Hersteller und GKV-Spitzenverband verhandelt – sowohl bei neuen Arzneimitteln ohne Zusatznutzen und ohne Festbetragsgruppe als auch bei neuen Arzneimitteln mit Zusatznutzen (5).

Zehn neue Arzneimittel sind als Analogpräparate mit keinen oder nur geringen Unterschieden in der Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie eingruppiert worden (Kategorie C nach Fricke). Der Erstattungsbetrag für diese Wirkstoffe ohne Zusatznutzen orientiert sich in Zukunft gemäß AMNOG an der zweckmäßigen Vergleichstherapie oder den Festbetragsregelungen (5). In beiden Situationen können somit auch die Preise von Generika – sofern mit ihnen die jeweilige Standardtherapie möglich ist – den Preis neuer Analogpräparate beeinflussen.

Acht der zehn neuen Arzneimittel, die nach Fricke in Kategorie C eingestuft sind, lassenkeinen relevanten Zusatznutzen erkennen. Noch sind die meisten Analog-Präparate mit neuen Wirkstoffen deutlich teurer als die zweckmäßige Vergleichstherapie (s. Tab. 1). Das wird es in dieser Form hoffentlich bald nicht mehr geben, wenn in Zukunft der Erstattungsbetrag anhand der zuvor genannten Kriterien verhandelt oder festgelegt wird und auch bei Analogpräparaten ohne therapeutische Verbesserung, die vor 2011 zugelassen wurden, der G-BA eine Nutzenbewertung veranlasst.

Insgesamt hat man bei 17 der 23 neuen Wirkstoffe den Eindruck, dass der Unterschied in der Wirksamkeit – verglichen mit der Standardtherapie – gering ist, der Preisunterschied jedoch erheblich. Aussagen zum Zusatznutzen neuer Arzneimittel sind zum Zeitpunkt der Zulassung häufig nicht möglich, denn in etwa 50% der Studien erfolgte kein Vergleich mit einem aktiven Wirkstoff. Sehr häufig wird Gleichwertigkeit oder sogar eine „nicht nachgewiesene Unterlegenheit” gegenüber dem Kontrollarm als ausreichender Beleg für die Wirksamkeit des neuen Arzneimittels akzeptiert (5). Auch können durch geschicktes Auswählen der Dosierungen, der Vergleichstherapie, der Endpunkte der Behandlung sowie der Dauer der Studie statistisch zwar signifikante, für Patienten jedoch irrelevante Unterschiede in der Wirksamkeit erreicht bzw. vorgetäuscht werden (10). Für solches Vorgehen gibt es auch in diesem Jahr wieder einige Beispiele. Das Schmerzmittel Tapentadol (11) wurde nicht mit dem chemisch ähnlichen Tramadol verglichen und nicht bei der klinisch wichtigen Indikation Tumorschmerzen getestet. Das schnell wirkende Antiarrhythmikum Vernakalant (8) wurde mit dem langsam wirkenden Amiodaron verglichen und Roflumilast (9) mit Plazebo und nicht mit Theophyllin. Die klinische Bedeutung der in den Zulassungsstudien als statistisch signifikant nachgewiesenen Wirksamkeit ist somit auch bei diesen Wirkstoffen unklar. Nur an Hand klinischer Studien nach der Zulassung im engen Kontext mit unabhängigem ärztlichem Sachverstand kann deren klinische Relevanz besser beurteilt werden.

Aussagen zu Sicherheit und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) neuer Wirkstoffe sind in Zulassungsstudien nur sehr eingeschränkt möglich, da aufgrund der Patientenzahlen und in der Regel kurzen Studiendauer bzw. Nachbeobachtung fast ausschließlich (sehr) häufige und akut auftretende UAW erfasst werden (5). Die Häufigkeit schwerer UAW kann deshalb erst bei breiter Anwendung des Arzneimittels nach der Zulassung erkannt werden. Die sich daraus ergebenden Probleme verdeutlicht das Beispiel des Klasse-III-Antiarrhythmikums Dronedaron (12). Dronedaron wurde am 1.1.2010 zugelassen, obwohl bedenkliche kardiale und hepatische UAW in den Zulassungsstudien beobachtet worden waren. Im September 2011 wurde nach den Ergebnissen der PALLAS-Studie die Fachinformation geändert und die Anwendung von Dronedaron erheblich eingeschränkt. Die PALLAS-Studie war wegen schwerer Leberschäden bei einigen Patienten abgebrochen worden. In der Vergangenheit ist immer wieder bei Arzneimitteln das Ruhen der Zulassung oder die Marktrücknahme kurz nach dem Marktzugang, teilweise sogar erst mehrere Jahre nach Zulassung und Behandlung tausender Patienten (13) angeordnet worden, z.B. bei Lumiracoxib (14) Valdecoxib (15) Rimonabant (16) und Ximelagatran (17). Bessere Erfassung der Arzneimittelrisiken in Zulassungsstudien, konsequente Umsetzung der bei Zulassung verfügten Risikomanagement-Maßnahmen und weitere klinische Studien sind dringend erforderlich, um Schäden durch neue Arzneimittel zu verringern.

Bei den neu zugelassenen und auch bei allen anderen patentgeschützten Arzneimitteln stiegen die Preise pro DDD im Vergleich zum Vorjahr. Demgegenüber gingen die DDD-Preise bei den Generika zurück. Daraus resultiert – alle Arzneimittel betrachtet – ein konstanter mittlerer Preis pro DDD. Dennoch nahmen die Gesamtkosten für Arzneimittel von 28,5 auf 29,7 Mrd. € zu, weil mehr Generika verordnet wurden: 24,7 Mrd. Verordnungen im Jahr 2009 gegenüber 28,1 Mrd. im Jahr 2010. Verordnungshäufigkeit und Preis der Generika schlagen also bei den Gesamtkosten stark zu Buche. Generika sind in Deutschland deutlich teurer als in anderen europäischen Ländern (1). Der Preisvergleich bei den 50 umsatzstärksten Generika zeigte als Einsparpotenzial in Deutschland eine Differenz von 1,56 Mrd. € im Vergleich zu England. Auswertungen im AVR 2010 (18) hatten ergeben, dass sie auch in Schweden deutlich billiger sind: 796,1 Mio. € Einsparpotenzial bei 20 umsatzstarken Generika.

Insgesamt war das Jahr 2010 wieder mager, was die Zahl der Zulassungen von neuen Wirkstoffen und den therapeutischen Fortschritt angeht. Die Übersicht (Tab. 1) führt darüber hinaus an einigen Stellen zum Staunen – über die Zulassungskriterien, über die zum Teil unverschämte Preiskalkulation und über das Verordnungsverhalten der Ärzte. Aber Staunen ist nach Plato der erste Schritt zur Einsicht.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011.
2. Ferner, R.E., und Hughes, D.A.: BMJ2010, 341, c6456. 
3. Brune, M., et al.: Blood2006, 108, 88. 
4. Rote-Hand-Brief zu Ceplene^®(Histamindihydrochlorid) vom 9.12.2011. 
5. AMB 2010, 44, 25.  AMB 2010, 44, 89. 
6. AMB 2011, 45, 60. 
7. AMB 2011, 45, 20. 
8. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv-INN/index.html
9. AMB 2005, 39, 69b.  AMB 2011, 45, 12. 
10. AMB 2010, 44, 39a. 
11. AMB 2011, 45, 65. 
12. AMB 2009, 43, 49.  AMB 2010, 44, 08.   AMB 2011, 45,24.   AMB 2011, 45, 59a. 
13. Giacomini, K.M., et al.: Nature2007, 446, 975. 
14. AMB 2009, 43, 01. 
15. AMB 2005, 39, 09.  AMB 2005, 39, 38b. 
16. AMB 2008, 42, 01.   AMB 2008, 42, 92b.   AMB 2010, 44, 78b. 
17. AMB 2005, 39, 37.  AMB 2006, 40, 24a. 
18. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2010. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010.
19. AMB 2009, 43, 79. 
20. AMB 2006, 40, 19.  AMB 2010, 44, 61a. 
21. AMB 2011, 45, 45. 

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In allen Bereichen der Industrie (Nahrungsmittel, Arzneimittel, Impfstoffe) laufen zur Zeit Bemühungen zur Reduktion und – wenn möglich – vollständigen Eliminierung aller quecksilberhaltigen Hilfsstoffe. Sie haben im Juli 1999 in den USA zu ersten offiziellen Stellungnahmen, z.B. der US Public Health Service (USPHS) und der American Academy of Pediatrics (AAP), geführt. Wenn auch die Hg-Konzentrationen in Impfstoffen weit unterhalb der neurotoxischen und nephrotoxischen Dosis liegen, sei die mögliche Gefährdung durch diese niedrige Hg-Belastung unbekannt (2). Es wurden erstmals nahezu exakte Mengen einer Hg-Belastung eines Kindes durch ein übliches lmpfschema mit 167,5 bis 187,5 µg ermittelt (2). Diese Werte sind besonders vor dem Hintergrund der Empfehlungen einiger Organisationen wie WHO, US Environmental Protection Agency (EPA), US Agency for Toxic Substances and Disease Registry, US Food and Drug Administration (FDA) interessant. Die empfohlenen Mindestkonzentrationen einer Methyl-Hg-Belastung reichen von 0,7 µg/kg Körpergewicht pro Woche (EPA) bis zu 3,3 µg/kg Körpergewicht pro Woche (WHO) und beinhalten einen zehnfachen Sicherheitsrahmen (3). Für die ersten Lebensmonate, in denen das übliche lmpfschema läuft, ergibt sich hieraus eine tolerable Hg-Belastungsgrenze von etwa 200 µg.

Zu Typ-IV-Allergien gegen organische Hg-Verbindungen gibt es dermatologische Erfahrungen; nicht selten sind sie in Externa für Ekzempatienten enthalten. Hautreaktionen vom Spättyp nach thiomersalhaltigen lmpfstoffen sind selten. Der Nachweis einer entsprechenden Allergie sollte sowohl mit dem Intrakutan- als auch mit dem Epikutan/Patch-Test erfolgen (4). Trotz einer bekannten Allergie gegenüber Hg-Verbindungen sind aber Hg-haltige Impfstoffe prinzipiell erlaubt; sie sollen jedoch stets tief i.m. injiziert werden (5).

Die völlige Eliminierung Hg-haltiger Konservierungsmittel aus lmpfstoffen ist nicht leicht, insbesondere wenn Thiomersal nicht dem fertigen Impfstoff zugesetzt wird, sondern in das Herstellungsverfahren integriert ist. Auf keinen Fall darf der Impfstoff mit Keimen kontaminiert werden. Dies muß durch moderne Produktionsverfahren, aber auch durch Einzeldosen und Fertigspritzen erreicht werden (6). Einige Impfstoffe (Hepatitis B-, Haemophilus influenzae Typ b-, Diphtherie-Tetanus-azellulärer Pertussis-, FSME-, Tollwut-Impfstoff und auch eine Influenza-Spaltvakzine) werden bereits ohne Hg-haltige Konservierungsmittel angeboten. In Deutschland sind sie teilweise noch nicht zugelassen. Herstellerfirmen sind z. B. Merck & Co. Inc., West Pomt, Pennsylvania, und SmithKline Beecham Biologicals, Philadelphia, Pennsylvania (7) sowie Chiron Behring GmbH & Co. (6). Besonders bei der Impfung von Neugeborenen und Säuglingen bis zum 6. Lebensmonat sowie von Schwangeren (sensible Phase der Gehirnentwicklung in der Prä- und frühen Postnatalphase) sollte auf quecksilberhaltige Konservierungsmittel verzichtet werden.

Die europäische Zulassungsbehörde EMEA (8) hat dazu aufgerufen, Quecksilber als Konservierungsmittel sukzessive aus allen Impfstoffen zu entfernen. Die Fachinformationen zu lmpfstoffen, bei denen Thiomersal im Herstellungsverfahren verwendet wird, müssen nach den aktuellen Bestimmungen der EMEA einen entsprechenden Passus enthalten. In Dänemark, Irland, Schweden und den Niederlanden sind die Impfstoffe für die ersten beiden Lebensjahre bereits frei von Quecksilber.

Für weitere Informationen kann Kontakt mit Frau Dr. Brigitte Wolter aufgenommen werden: Chiron Behring GmbH & Co., Marburg, Telefon (069) 30 03 87 33; Fax (069) 30 03 87 52; E-Mail: wolter@chiron-behring.com; Internet: www.chiron-behring.de.<< Literatur

1. lmpfreaktionen – Bewertung und Differentialdiagnose. Hrsg.: Quast, U., et al., Hippokrates Verlag, Stuttgart 1997.
2. Clements, C.J., et al.: Lancet 2000, 355, 1279.
3. WHO. Note to the press No. 18, 9. Juli 1999. Genf, Schweiz.
4. Lindemayr, H., et al.: Der Hautarzt 1984, 35, 192.
5. Aberer, W., et al.: Allergologie 1997, 20, 407.
6. Kondler-Budde, R.: Immunologie & Impfen 1999, 2, 175.
7. CDC MMWR-Weekly, 1999, 48, 996.
8. EMEA. Public statement on thiomersal containing medical products. London, 8. Juli 1999. Doc. Ref.: EMEA/20962/99.

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• Lösungsmittel (physiologische Kochsalzlösung oder Wasser),
• Restbestandteile von Kulturmedien, z.B. Hühnerprotein (Hühnereiweiß ist nur in lnfluenza- und Gelbfieber-lmpfstoffen enthalten),
• Hilfsstoffe zur Herstellung und Inaktivierung, z.B. Antibiotika (Neomycin) oder Phenol (Antibiotika sind nur in Virusimpfstoffen, Phenol nur in Totimpfstoffen enthalten),
• Konservierungsmittel, die Stabilität und Sterilität des lmpfstoffes garantieren, z.B. Merthiolat oder Natriumtimerfonat (nur in Totimpfstoffen),
• Zusätze zur Steigerung der Immunogenität, z.B. Adjuvans (Adjuvantien befinden sich nur in Adsorbatimpfstoffen)

Unerwünschte Nebenwirkungen durch die genannten lmpfstoffbestandteile sind grundsätzlich möglich. Sie werden allerdings nur als Einzelfälle beschrieben, da sie sehr selten auftreten (ihre Häufigkeit dürfte zwischen 1 auf 10000 und 1 auf 100000 liegen) und klinische Studien zu dieser Frage nicht existieren. Zudem sind sie mit sorgfältiger lmpfanamnese und vorschriftsmäßiger lmpftechnik meist vermeidbar.

Allergische Reaktionen auf Restbestandteile von Kulturmedien (Hühnerprotein), auf quecksilberhaltige Konservierungsmittel oder auf Begleitsubstanzen wie Neomycin sind bekannt. Sie manifestieren sich als IgE-vermittelte Typ-I-Allergie nach 12 bis 72 Stunden (im Mittel 48 Stunden) mit Rötung, Juckreiz und Schmerz an der lnjektionsstelle. Sie bilden sich spontan zurück, können allerdings unter Antiallergika (lokal oder systemisch) rascher abklingen.

Nach schwer verlaufenden allergischen Reaktionen ist vor weiteren Impfungen eine Allergiediagnostik angezeigt. Hierbei sollten vor allem Hühnerprotein, Neomycin und Hg-Verbindungen als mögliche Allergene getestet werden.

Adsorbatimpfstoffe können am lnjektionsort Granulome, seltener auch sterile Abszesse oder Zysten hinterlassen. Sie sind bisweilen noch nach Jahren unter der Haut zu tasten. Diese lokale Nebenwirkung kommt dadurch zustande, daß Reste des Impfstoffs beim Einstechen oder Herausziehen der Kanüle in oberflächlichen Hautschichten deponiert werden. Histologisch handelt es sich um Infiltrate von Lymphozyten, Histiozyten, Plasmazellen und eosinophilen Zellen mit umgebendem Bindegewebe; das Zentrum dieser Granulome kann einschmelzen und zu einem sterilen Abszeß oder einer Zyste führen. Durch Verwenden einer „trockenen“ lmpfkanüle, eine den Impfärzten bekannte lmpfvorschrift und durch tief intramuskuläre Injektion des Adsorbatimpfstoffs kann diese Nebenwirkung vermieden werden. <<

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