Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz 2012. Aktualisierte europäische Leitlinie

Zusammenfassung: Diagnostik und Therapie bei systolischer Herzinsuffizienz, die sich an Leitlinien orientieren, senken die Letalität und Morbidität und verbessern Leistungsfähigkeit und Lebensqualität. Seit Mai 2012 liegt eine durch die Europäische Gesellschaft für Kardiologie aktualisierte Fassung der Leitlinie vor. Wichtige Neuerungen betreffen: Empfehlung von Ivabradin, Erweiterungen der Indikationen für Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und für die kardiale Resynchronisationstherapie, revaskularisierende Maßnahmen bei koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz sowie den Einsatz von Kreislauf-Unterstützungssystemen. Erstmals wird auch detaillierter zu Bedeutung und Management der Komorbiditäten Stellung genommen. Da das Herzinsuffizienz-Syndrom sehr komplex ist, gilt unverändert, dass Diagnostik und Therapie immer an die individuelle Situation und Bedürfnisse des Patienten angepasst werden müssen.

Einleitung: Hohe Prävalenz und krankheitsbedingte Kosten machen die Herzinsuffizienz zu einer wichtigen medizinischen und sozioökonomischen Aufgabe. Von den Über-70-Jährigen hat in den Industrienationen heute jeder zehnte eine Herzinsuffizienz. Diagnostik und Behandlung nach Leitlinien vermindern die Zahl der Krankenhauseinweisungen und die Letalität. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie legte im Mai 2012 – vier Jahre nach der letzen Überarbeitung – eine aktualisierte Fassung der Leitlinie vor (1). Wesentliche Änderungen gegenüber der Vorversion aus 2008 werden im Folgenden dargestellt und kommentiert. Zwei Schemata integrieren Neues und Etabliertes in Diagnostik und Therapie. Unverändert bleibt die Verantwortung des behandelnden Arztes, die stufenweise Eskalation der Diagnostik und der pharmakologischen, interventionellen und chirurgischen Therapieoptionen nicht nur der Schwere der Erkrankung, sondern auch den individuellen Umständen, Bedürfnissen und Wünschen des Patienten anzupassen. Selbstverständlich kann und soll die Leitlinie nur als Richtschnur dienen.

Diagnose: Herzinsuffizienz ist anhand klinischer Symptome nur ungenau zu diagnostizieren, da die Leitsymptome Leistungsminderung, Dyspnoe und Ödeme unspezifisch sind. Selbst schwere kardiale Funktionsstörungen können lange Zeit nur wenig Symptome verursachen. Ohne objektivierende Diagnostik kann die Herzinsuffizienz unbemerkt bleiben oder in ihrem Schweregrad unterschätzt werden. Die Leitlinien fordern deshalb, strukturelle oder funktionelle kardiale Anomalien grundsätzlich zu objektivieren. Eine Klassifizierung nach Ätiologie, Schweregrad und Art der Funktionsstörung ist essentiell. Die Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (= HF-REF mit LVEF < 40-50%) bzw. mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (= HF-PEF mit LVEF > 50%) werden heute als unterschiedliche Manifestation eines komplexen Krankheitsgeschehens gesehen. Die verfügbare Evidenz und die Therapieempfehlungen beziehen sich aber weiterhin im Wesentlichen auf die systolische Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HF-REF).

Für die Diagnose HF-REF werden typische Symptome und Befunde gefordert sowie der Nachweis einer eingeschränkten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF). Zusätzlich ist der Nachweis einer strukturellen Herzerkrankung notwendig (z.B. Hypertrophie des linken Ventrikels, Vergrößerung des Vorhofs und/oder linksventrikuläre diastolische Funktionsstörung). Abb. 1 veranschaulicht das empfohlene Vorgehen bei Verdacht auf Herzinsuffizienz. Die Leitlinie zeigt 2012 erstmals, dass auch ein alternativer Diagnoseweg gewählt werden kann mit Messung der natriuretischen Peptide (NP), falls die Echokardiographie nicht unmittelbar verfügbar ist.

Diese Biomarker können eine Herzinsuffizienz weitgehend ausschließen. Wenn sie erhöht sind, entscheidet die Echokardiographie. BNP (B-Typ Natriuretisches Peptid) und NT-proBNP (N-terminales Pro-BNP) werden als diagnostisch gleichwertig eingestuft. Wichtig ist, dass bei akuter Symptomatik andere Grenzwerte gelten als bei nicht-akuten Beschwerden. Ferner ist zu bedenken, dass die Plasmakonzentrationen durch viele Faktoren, wie Alter, Geschlecht, Niereninsuffizienz und andere Komorbiditäten sowie auch durch das Körpergewicht verändert werden. Bei erhöhten NP-Konzentrationen sind die diagnostischen Aussagen weniger sicher als bei niedrigen.

Therapie: Kausaltherapeutische, nicht-pharmakologische und pharmakologische Maßnahmen müssen bei der Behandlung der Herzinsuffizienz zusammenwirken. In weiter fortgeschrittenen Stadien und bei älteren Patienten sind Teilnahme an Betreuungsprogrammen, Anleitung zur Selbstüberwachung, Förderung der Behandlungstreue und gesunder Lebensstil (Trinkmenge, Bewegung) nicht nur zu empfehlen, sondern auch zu organisieren. Technik-basierte Telemedizin kann ein solches individualisiertes und an den Bedürfnissen des Patienten orientiertes „Coaching” – auch durch nicht-ärztliches Fachpersonal – nicht ersetzen. Die Ziele sind:

• Prävention bzw. Kontrolle von Krankheiten, die mit kardialer Dysfunktion einhergehen und – nach klinischer Manifestation der Herzinsuffizienz – die Prognose beeinflussen,
• die Lebensqualität zu bewahren bzw. zu verbessern,
• Beschwerden zu lindern,
• stationäre Behandlungen zu vermeiden,
• die Lebenszeit zu verlängern.

Abb. 2 zeigt die aktualisierten Behandlungsoptionen bei chronischer symptomatischer Herzinsuffizienz, also in den Stadien II-IV nach der New York Heart Association (NYHA).

Pharmakotherapie: Grundpfeiler sind und bleiben Diuretika, ACE-Hemmer (ACE-H; bei Unverträglichkeit: Sartane), Betablocker (BB), ggf. Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MR-Antagonisten). Eine wesentliche Neuerung der Leitlinie 2012 betrifft die erweiterten Indikationen für MR-Antagonisten (Spironolacton, Eplerenon = Inspra^®; vgl. 14): Wenn unter ACE-H- bzw. Sartan- plus BB-Therapie die Symptome fortbestehen, profitieren nicht nur Patienten mit LVEF < 40% nach Myokardinfarkt, sondern – nach der EMPHASIS-HF-Studie (2) – auch Patienten mit anderer Ätiologie einer HF-REF ab NHHA II von einem MR-Antagonisten. Mögliche UAW wie Hyperkaliämie und Verschlechterung der Nierenfunktion erfordern regelmäßiges Kontrollieren der Elektrolyte und der Retentionswerte.

Auch der neue Wirkstoff Ivabradin (Procorolan^®) wird in der Leitlinie erwähnt. Er inhibiert die I_f-Ionenkanäle, d.h. die Ionenströme des Sinusknotens (f steht für funny). Einziger bisher klinisch geprüfter pharmakologischer Effekt ist die Senkung der Herzfrequenz bei Sinusrhythmus. Bei Vorhofflimmern wird die Kammerfrequenz nicht beeinflusst. Die Senkung der Herzfrequenz mit Ivabradin ist ein zusätzliches Therapieprinzip bei Herzinsuffizienz. Die BEAUTIFUL-Studie hatte an insgesamt > 10.000 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40%) im Behandlungs- wie auch im Plazebo-Arm die prognostisch ungünstige Bedeutung einer erhöhten Herzfrequenz sowie die Sicherheit von Ivabradin gezeigt (3). Die Ergebnisse bezüglich des primären Endpunkts waren allerdings nicht überzeugend. Die SHIFT-Studie (4) schloss über 6000 vorbehandelte Patienten in den NYHA-Stadien II-IV und Ruheherzfrequenz ≥ 70/Min. ein. Hier reduzierte Ivabradin zusätzlich zur Standardtherapie hochsignifikant (-18%; p = 0,0001) das relative Risiko beim kombinierten primären Endpunkt kardiovaskulärer Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Diese Reduktion war aber allein auf die selteneren Krankenhausaufnahmen zurückzuführen, die kardiovaskuläre Letalität blieb unverändert (p = 0,128). Die Patienten hatten zu Beginn eine auffällig hohe Herzfrequenz (80/Min.), waren also wahrscheinlich unzureichend mit z.B. BB behandelt. Ob Ivabradin bei ausreichender Vorbehandlung auch eine solch günstige Wirkung gehabt hätte, ist unklar. Den Autoren der Leitlinie reicht aber diese Evidenz l, um bei HF-REF, Sinusrhythmus, Herzfrequenz ≥ 70/Min. und fortbestehenden Symptomen der Herzinsuffizienz trotz Behandlung mit ACE-H (AT-II-RB) + BB + MR-Antagonisten zusätzlich Ivabradin zu erwägen. Ivabradin ist allerdings erst ab Herzfrequenzen > 75 /Min. zugelassen. Daher wird es nur bei wenigen Patienten in Betracht kommen.

Interventionelle Therapie: Die Indikation zur Implantation eines Kardioverter-Defibrillators (ICD-Therapie) soll 2012 unverändert immer dann geprüft werden, wenn die LVEF, insbesondere nach Myokardinfarkt, dauerhaft, d.h. nach mindestens drei Monaten optimaler Pharmakotherapie, bei ≤ 35% liegt. Der ICD dient der Prävention des Plötzlichen Herztods (11, vgl. auch 12, 13). Ventrikuläre Arrhythmien sind medikamentös nur unzureichend zu behandeln und verursachen bei solchen Patienten etwa die Hälfte aller Todesfälle. Die Indikation gilt auch für asymptomatische Patienten! Neue Evidenz hat dagegen zur Erweiterung der Indikationen für die kardiale Resynchronisationsbehandlung (CRT) geführt: Die MADIT-CRT- (5) und die RAFT-Studie (6) haben belegt, dass Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II, einer LVEF ≤ 30%, einem Linksschenkelblock mit QRS-Dauer ≥ 150 msec und mit Sinusrhythmus dann von der CRT-Therapie profitieren, wenn sie in klinisch gutem Zustand sind und eine Lebenserwartung von mehr als einem Jahr haben. Bei Rechtschenkelblock oder Vorhofflimmern ist die Evidenz weiterhin gering.

Auch zur Indikation der koronaren Revaskularisation wurden neue Erkenntnisse gewonnen. In der STICH-Studie (7) wurden Patienten mit Zwei- oder Drei-Gefäßerkrankung mit oder ohne Angina pectoris, einer LVEF von ≤ 35% und einem vergleichsweise niedrigen mittleren Lebensalter von nur 60 Jahren eingeschlossen. Eine Gruppe mit Bypasschirurgie wurde mit einer Gruppe mit ausschließlich medikamentöser Therapie verglichen. Es fand sich in der Gruppe mit Bypasschirurgie eine relative Risikoreduktion von 19% hinsichtlich kardiovaskulärem Tod und von 26% für Tod jeder Ursache oder Krankenhausaufnahmen aus kardiovaskulären Ursachen. Jedoch wurde der primäre Endpunkt – Tod jeglicher Ursache – nicht signifikant reduziert. Die Studie spricht dafür, bei entsprechenden Patienten revaskularisierende Maßnahmen in Betracht zu ziehen. Die Entscheidung, ob im Einzelfall der Bypasschirurgie oder einer perkutanen Koronarintervention der Vorzug zu geben ist, sollte interdisziplinär von einem Herzteam inklusive Herzinsuffizienz-Spezialisten gefällt werden. Dabei sollten Ausprägung/Schweregrad der Koronarerkrankung, die jeweils erreichbare Vollständigkeit der Revaskularisierung, eventuell zusätzliche Klappenerkrankungen sowie Komorbiditäten berücksichtigt werden.

Die Prävalenz von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz nimmt zu, aber die Zahl der Organspenden stagniert. Die aktualisierte Leitlinie weist deshalb auf die zunehmende Bedeutung mechanischer Systeme zur Kreislaufunterstützung als Langzeittherapie hin (LVAD = linksventrikuläres Assist-Device, BiVAD = biventrikuläres Assist-Device).

Aggregate mit kontinuierlichem Blutfluss sind bei sorgfältiger Auswahl der Patienten einer rein medikamentösen Therapie hinsichtlich des Überlebens nach zwei bis drei Jahren deutlich überlegen (8). Die Differenzialindikationen dieser Methoden können in diesem Zusammenhang nicht besprochen werden. Nach wie vor bleibt die Herztransplantation der Goldstandard der Herzersatz-Therapie.

Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HF-PEF): Es gibt weiterhin keine hinsichtlich Letalität und Morbidität effektive Therapie bei HF-PEF. Das ist auch das Ergebnis der großen Studie mit Irbesartan (9). Bei hohen Füllungsdrücken und pulmonaler Stauung können durch Nitrate und Diuretika die Symptome gebessert werden. Es ist hinsichtlich der Prognose dieser Patienten vorteilhaft, die Erkrankungen, die zur HF-PEF führen können, z.B. hypertensive oder koronare Herzkrankheit, prophylaktisch oder therapeutisch anzugehen. Günstige Effekte auf kardiale Funktion und klinische Symptome werden bei HF-PEF auch durch körperliches Training erzielt. Die Ergebnisse zweier randomisierter Therapiestudien zur Wirkung von Aldosteronantagonisten bei HF-PEF sind in Kürze zu erwarten.

Komorbiditäten: In den neuesten Herzinsuffizienz-Leitlinien werden Komorbiditäten in ihrer Bedeutung für Prognose und Management der Herzinsuffizienz ausführlicher behandelt. Dies betrifft z.B. arterielle Hypertonie, Anämie, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Kachexie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Störungen des Lipid-Stoffwechsels, Depression und schlafbezogene Atemstörungen. Erstmals wird in dieser Kategorie, unabhängig davon, ob eine Anämie besteht, auch ein funktioneller Eisenmangel als relevante Gesundheitsstörung erwähnt. Komorbiditäten können den Einsatz wichtiger Arzneistoffe erschweren (z.B. ACE-H bei Patienten mit Niereninsuffizienz) oder sogar unmöglich machen. Andererseits können bei Komorbiditäten eingesetzte Therapeutika auch die Herzinsuffizienz ungünstig beeinflussen (z.B. nicht-steroidale Antiphlogistika). Arzneimittel, die zur Behandlung von Komorbiditäten eingenommen werden, können zudem in ungünstiger Weise mit Herzmedikamenten interagieren (z.B. Beta-Sympathomimetika bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und BB). Da Komorbiditäten (z.B. Depression, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus) die klinischen Symptome, die Progression und damit die Prognose bei Patienten mit Herzinsuffizienz negativ beeinflussen, werden zunehmend Therapiestudien durchgeführt mit dem Ziel, das Herzinsuffizienzsyndrom durch Behandlung dieser Komorbiditäten zu bessern. Die Datenlage ist bisher jedoch dürftig.

Die Zahl der Komorbiditäten nimmt mit dem Lebensalter zu. Daraus resultiert häufig eine Polypharmakotherapie mit hohem Risiko für Interaktionen und mangelnde Therapieadhärenz. Veränderungen der Pharmakokinetik und -dynamik sind bei älteren Patienten zu beachten und Arzneimittel-Dosierungen entsprechend anzupassen.

Multidisziplinäre Betreuung: Die Therapie der Herzinsuffizienz ist komplex und in der Alltagsroutine schwer umzusetzen. Bei stetig zunehmenden Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz und wachsenden Kosten besteht hier dringender Handlungsbedarf, ganzheitliche Versorgungsansätze zu entwickeln und umzusetzen, die Probleme an Schnittstellen zwischen verschiedenen Versorgungsebenen (z.B. nach Krankenhausentlassung) zu vermeiden, Krankheitsverständnis und Selbstverantwortung der Patienten zu stärken, Multimorbidität bei der Betreuung zu berücksichtigen und eine langzeitige Betreuung zu gewährleisten. Dazu kann es keine beweisenden, randomisierten, kontrollierten Studien geben. Aber auch die Leitlinie empfiehlt, die pharmakologische und interventionelle Therapie in kardiologisch-allgemeinmedizinischer Zusammenarbeit zu praktizieren. Die kürzlich publizierte Studie des Interdisziplinären Netzwerks Herzinsuffizienz Würzburg (INH; 10) zeigt, dass auf diese Weise auch innerhalb des deutschen Gesundheitssystems die Letalität herzinsuffizienter Patienten gesenkt sowie Morbidität und Lebensqualität verbessert werden können.

Literatur

1. McMurray, J.V., etal.: Eur. Heart J. 2012, 33, 1787.
2. Zannad, F., et al.(EMPHASIS-HF = Eplerenone in Mild Patients Hospitalization AndSurvIval Study in Heart Failure): N. Engl. J. Med. 2011, 364, 11. AMB 2011, 45, 50.
3. Fox, K., et al.(BEAUTIFUL = MorBidity-mortality EvAlUaTionof the I(f) inhibitor ivabradine in patients with coronarydisease and left ventricULar dysfunction): Lancet 2008, 372, 807 und 817.  AMB 2008, 42, 87 ; AMB 2010, 44, 83.
4. Swedberg, K., et al.(SHIFT = Systolic Heart failure treatment withthe If inhibitor ivabradine Trial): Lancet 2010, 376, 875.  AMB 2010, 44, 83.
5. Moss, A.J., et al.(MADIT-CRT = Multicenter Automatic DefibrillatorImplantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1329.
6. Tang, A.S., et al. (RAFT= Resynchronization-defibrillation for Ambulatoryheart Failure Trial):N. Engl. J. Med. 2010, 363, 2385.
7. Velazquez, E.J., et al.(STICH = Surgical Treatment for IschemiCHeart failure): N. Engl.J. Med. 2011, 364, 1607.
8. Slaugther, M.S., et al.(HeartMate II): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 2241.
9. Massie, B.M., et al.(I-PRESERVE = Irbesartan in heart failure with PRESERVEdsystolic function): N. Engl. J. Med. 2008, 359, 2456.
10. Angermann, C.E., et al.(INH = Interdisciplinary Network for Heart failure): Circ.Heart Fail. 2012, 5, 25.
11. AMB 2003, 37,33.
12. AMB 2012, 46,22a.
13. AMB 2012, 46,40.
14. AMB 2003, 37,35.    AMB 2006, 40, 02.  AMB 2011,46, 50.

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ACE-Hemmer, AICD, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-II-Blocker, Angiotensin-II-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren, AT-II-Antagonisten, AT-II-Blocker, AT-II-Inhibitoren, AT-II-Rezeptor-Antagonisten AT-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Rezeptor-Inhibitoren, Automatischer, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator BEAUTIFUL-Studie, BiVAD, Biventrikuläres Assist-Device, BNP, CRT, Diuretika, Echokardiografie, Echokardiographie, Eplerenon, Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Herztransplantation, Hydralazin, ICD, Implantate, Implantierbarer Defibrillator, INH-Studie, I-PRESERVE-Studie, Isosorbiddinitrat, Ivabradin, Kardiale Resynchronisationstherapie, Linksventrikuläres Assist-Device, LVAD, MADIT-CRT-Studie, Natriuretische Peptide, NT-proBNP, Plötzlicher Herztod, RAFT-Studie, Saraten, Sartane, SHIFT-Studie, STICH-Studie,

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Die Zulassung von Medizinprodukten in Europa – wer will, der kann

Alle Medizinprodukte und medizinischen Geräte müssen, wenn sie auf dem europäischen Markt in Verkehr gebracht werden sollen, mit der sog. CE-Kennzeichnung (Communauté Européenne) versehen sein. Mit diesem CE-Zeichen erklärt der Hersteller, dass alle für das Produkt relevanten EU-Richtlinien eingehalten worden sind und eine Rechtskonformität besteht. Erhält man das CE-Zeichen in einem EU Land, dann gilt dies in aller Regel für alle anderen 26 Länder. Es ist kein Gütesiegel, sondern lediglich ein „Verwaltungszeichen”.

Die CE-Kennzeichnung für Medizinprodukte wird von einer sog. „Benannten Stelle” vorgenommen. Dabei sollte es sich um eine „neutrale und unabhängige Organisation” handeln, beispielsweise der TÜV. Eine hinter dem CE-Zeichen stehende vierstellige Kennnummer identifiziert die jeweils beteiligte Institution.

Um eine „Benannte Stelle” werden zu können, müssen die interessierten Institutionen im Rahmen eines aufwändigen Benennungsprozesses nachweisen, dass sie fachlich kompetent, unabhängig und unparteilich sind. Offenbar gibt es mittlerweile in Europa mehr als 70 „Benannte Stellen”, die um Kundschaft konkurrieren. Dabei scheint die Unparteilichkeit hin und wieder auf der Strecke zu bleiben, wie ein Experiment des British Medical Journal und des Daily Telegraph gezeigt hat (1). Redakteure dieser Zeitungen haben sich Zulassungspapiere für ein künstliches Hüftgelenk ausgedacht und sich für einen nicht existenten chinesischen Hersteller „Changi” ausgegeben. Das fiktive, zu zertifizierende Hüftimplantat ähnelte einer 2010 wegen Metallabriebs vom Markt genommenen Prothese des französischen Herstellers DePuy und beinhaltete darüber hinaus gesundheitsschädliche Metalle. Die Zertifizierung wurde bei 14 „Benannten Stellen” in fünf EU-Ländern beantragt. Der Antrag wurde dort nach Aktenlage geprüft und von mindestens zwei Organisationen für eine europaweite Zulassung vorbereitet. Offenbar wussten die Prüfstellen nichts voneinander, auch scheinen die Prüfstandards uneinheitlich zu sein. Besonders unangenehm fiel dabei das tschechische „Institut pro Testování a Certifikace” (ITC) auf. Ein Vertreter dieser Organisation soll den vermeintlichen Herstellern im Gespräch bedeutet haben, dass sie sich keine Sorgen wegen der Zertifizierung machen sollten: Man sähe sich prinzipiell auf Seite der Hersteller und nicht auf Seiten der Patienten (2). ITC scheint insgesamt sehr kreativ zu sein. So betreibt man beispielsweise eine Niederlassung in Seoul, die asiatische Produkte für den europäischen Markt „vorbereitet” (3).

Reibt man sich da nicht die Augen? Ein weiteres Mal scheinen in der EU ökonomische Interessen Vorrang vor dem Verbraucherschutz zu haben. Mit solchen Praktiken schädigt man nicht nur die Verbraucher, sondern auch die seriöse einheimische Industrie und die Idee der europäischen Union generell.

Wir fordern erneut, dass die Zulassung von Medizinprodukten in der EU wesentlich strenger reglementiert wird. Die Zertifizierung gehört unter staatliche Kontrolle und darf nicht dem freien Wettbewerb ausgesetzt werden. Hersteller von Medizinprodukten außerhalb der EU sollten sich die Zertifizierungsorganisation nicht aussuchen dürfen. Ihre Anträge müssen zentral bearbeitet werden. Danach wird ihnen eine nationale Organisation zugewiesen. Es darf auch keinesfalls ein Antrag für eine CE-Kennzeichnung an mehreren Stellen gestellt werden. Dies sollte durch Vernetzung der Organisationen generell unmöglich sein.

Für das „Inverkehrbringen” von Medizinprodukten in Europa sollten ähnlich strenge Regeln gelten wie für die Arzneimittelzulassung. Jedes neue Produkt muss in klinischen Studien beweisen, dass es effektiv und vor allem für die Patienten sicher ist. In den USA ist dies längst Standard. Dort wird von der FDA zertifiziert. In Europa sind die Regeln offensichtlich zu lasch. Der Nachweis einer Rechtskonformität und das Einhalten von Richtlinien gelten für medizinische Implantate ähnlich wie für Billigspielzeug aus Fernost. Weil es in Europa so einfach geht, kommen viele Implantate hier zuerst auf den Markt. Am Beispiel der transkutanen Herzklappen oder der renalen Denervation sieht man, wohin das führt. Eine evidenzbasierte Beurteilung wird bei Implantaten weitgehend außer Acht gelassen. Ohne valide klinische Langzeitergebnisse werden in Europa Hunderttausende solcher Eingriffe vorgenommen, frei nach dem Motto: Wer will, der kann. Wir brauchen eine Implantat-Vigilanz, Register der Defekte und eine Regelung der Haftung. Wahrscheinlich gibt es nur eine wirksame Maßnahme gegen die Missstände bei Medizinprodukten: Gesetze!

Literatur

1. www.bmj.com/press-releases/2012/10/23/joint-bmj-telegraph-investigation-exposes-flaws-regulation-medical-devices
2. www.sueddeutsche.de/gesundheit/medizinskandal- gefaehrliche-implantate – werden-eu-weit – problemlos-zugelassen-1.1506756
3. www.bmj.com/content/345/bmj.e7225

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Es ist allgemein akzeptiert und durch mehrere Studien belegt, daß der ICD einer medikamentösen Therapie bei Patienten mit überlebtem Herz-Kreislauf-Stillstand und/oder anhaltenden Kammertachykardien überlegen ist (Sekundärprävention; 1-3). In den letzten Jahren wurden vier große Studien zu der Frage durchgeführt, ob der ICD anderen Therapieoptionen auch zur Primärprävention des PHT nach Myokardinfarkt überlegen ist. Die Studienergebnisse haben unmittelbar Eingang in die Therapieleitlinien der European Society of Cardiology gefunden. Die Indikation zur prophylaktischen Behandlung aller Patienten nach akutem Myokardinfarkt und mit einer EF < 30% ist dort mit einem hohen Grad an Evidenz bewertet worden. Allerdings ist der Stellenwert, der den einzelnen Studien beigemessen wurde, nur schwer nachzuvollziehen (4, 5).

In der folgenden Übersicht soll die Frage analysiert werden, in wie weit die ICD-Studien zur Primärprävention des Plötzlichen Herztods (PHT) die Therapie von Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion auf dem Boden einer koronaren Herzkrankheit beeinflussen. Da die Studien zur Primärprävention des PHT im Design verschieden sind, sollen sie kurz dargestellt werden.

MADIT-Studie (6): Patienten qualifizierten sich für diese Studie, wenn sie eine EF < 35% hatten und im Langzeit-EKG nicht anhaltende Kammertachykardien dokumentiert werden konnten. Ein Myokardinfarkt mußte mindestens drei Wochen zurückliegen. Die Patienten wurden dann einer programmierten Kammerstimulation unterzogen. Waren dabei anhaltende Kammertachykardien oder Kammerflimmern zu induzieren, wurde versucht, ob das Auslösen dieser Arrhythmien durch Procainamid supprimierbar war. Konnten sie nicht supprimiert werden, stand der Patient potentiell für die Studie zur Verfügung. Randomisiert wurden insgesamt 196 Patienten, 95 Patienten zum ICD-Arm, 101 Patienten zum medikamentösen Arm. Im medikamentösen Arm wurde primär mit Amiodaron (Cordarex u.a.) behandelt. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da die Patienten im ICD-Arm einen deutlichen Überlebensvorteil hatten.

MADIT-II-Studie (7): Patienten qualifizierten sich für diese Studie, wenn sie eine EF < 30% und zumindest zu Beginn der Studie nicht anhaltende Kammertachykardien im Langzeit-EKG hatten. Später wurde dieses Kriterium jedoch nicht mehr angewendet, so daß alle Patienten mit Koronarer Herzkrankheit und EF < 30%, bei denen ein Myokardinfarkt mindestens einen Monat zurücklag, in die Studie eingeschlossen wurden. Die Studie wurde ebenfalls vorzeitig abgebrochen, nachdem sich zeigte, daß im medikamentös behandelten Arm signifikant mehr Patienten gestorben waren als im ICD-Arm.

CABG-Patch-Studie (8): In diese Studie wurden Patienten eingeschlossen, die eine EF < 40% und Spätpotentiale im signalgemittelten EKG hatten. Eine Bypass-Operation mußte bei diesen Patienten geplant sein. Die Patienten wurden intraoperativ randomisiert zum alleinigen bypasschirurgischen Eingriff oder zur zusätzlichen Implantation eines ICD. Während der Nachbeobachtung konnte kein Unterschied in der Letalität in beiden Gruppen festgestellt werden.

MUSTT-Studie (9): Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob eine elektrophysiologisch geführte antiarrhythmische Therapie der medikamentösen Standardtherapie bei Patienten mit Koronarer Herzkrankheit, eingeschränkter Pumpfunktion und nicht anhaltenden Kammertachykardien überlegen ist. Insgesamt konnte gezeigt werden, daß eine elektrophysiologisch kontrollierte Therapie einer Standardtherapie überlegen ist. Bei genauerer Analyse der elektrophysiologisch kontrollierten Therapiegruppe zeigte sich jedoch, daß der Effekt allein bei den Patienten mit ICD zu finden war. Die medikamentös eingestellten Patienten hatten keine bessere Prognose als die Patienten, die ohne elektrophysiologische Diagnostik eine Standardtherapie erhielten. Allerdings wurde in MUSTT nicht der Wert einer prophylaktischen ICD-Implantation untersucht, denn die Patienten im Elektrophysiologie-Arm wurden nicht randomisiert einer ICD-Therapie zugeteilt. Die Studie ist daher auch nicht geeignet, die Frage nach dem potentiellen Nutzen des ICD in der Primärprävention des PHT zu beantworten. Als Hinweis auf zusätzliche und vom Studienprotokoll nicht erfaßte Auswahlkriterien für die Implantation eines ICD kann der Befund interpretiert werden, daß die ICD-Implantation nicht nur die Zahl der Fälle des PHT, sondern auch die Letalität anderer Genese gesenkt hat.

Zusammenfassend konnten die MADIT-, MADIT-II- und MUSTT-Studien mit den erwähnten Einschränkungen zeigen, daß zur Primärprävention des PHT der ICD einer medikamentösen Therapie überlegen ist. Die CABG-Patch-Studie hat dagegen keinen Effekt des ICD auf die Gesamtletalität gefunden. Um diese Unterschiede besser verstehen zu können, ist eine differenzierte Analyse wichtiger Studienaspekte notwendig.

Unklare Studienpopulation: Die Population, aus der die Studienpatienten rekrutiert wurden, sind bei der MADIT-, MADIT-II- und der MUSTT-Studie unbekannt. Von der CABG-Patch-Studie ist bekannt, daß 21% der Gesamtpopulation (n = 1422) die Studienkriterien erfüllt haben. Die Population, aus der die Studienpatienten rekrutiert wurden, ist aber von enormer Bedeutung. Möglicherweise ist nur ein geringer Anteil der Patienten, welche die Einschlußkriterien erfüllt haben, auch tatsächlich in die Studie eingeschlossen worden, und möglicherweise haben die Studienzentren weitere, nicht im Protokoll enthaltene Kriterien für die Auswahl der Patienten angelegt. Die in der Studie gewonnenen Ergebnisse und Schlußfolgerungen könnten in diesem Fall nicht mehr auf die im Studienprotokoll beschriebene Patientenpopulation übertragen werden. Außerdem hängt die klinische Relevanz der Studien wesentlich davon ab, wie hoch der Anteil von Patienten nach Myokardinfarkt ist, die von einer prophylaktischen ICD-Implantation profitieren. Diese wichtigen Fragen sind für beide MADIT- und die MUSTT-Studie nicht beantwortet. Für eine über die Einschlußkriterien hinausgehende Selektion der Studienpopulation in der MADIT-Studie spricht z.B. die mittlere Länge der Salven mit 9±10 Schlägen (Kontroll-Gruppe) bzw. 10±9 Schlägen (ICD-Gruppe) und die sehr lange Rekrutierungszeit von > 5 Jahren in 32 Zentren, d.h., pro Zentrum wurde pro Jahr nur etwas mehr als ein Patient randomisiert!

Probleme der Begleittherapie: Betablocker, ACE-Hemmer und Statine verbessern die Prognose nach Myokardinfarkt (10-18). Gerade in der MADIT-Studie besteht ein auffälliges Ungleichgewicht im Einsatz dieser Medikamente in den Vergleichsgruppen. Betablocker wurden bei 27% der Patienten im ICD-Arm, aber nur bei 5% der Patienten im Kontroll-Arm verwendet; ACE-Hemmer wurden ebenfalls seltener im Kontroll-Arm eingesetzt (57% vs. 51%). Hingegen wurde Sotalol (Sotalex u.v.a.), ein Betablocker mit relevantem proarrhythmogenem Risiko (19), häufiger im Kontroll-Arm (9%) als im ICD-Arm (4%) verwendet. Die ”bessere” medikamentöse Therapie in der ICD-Gruppe spiegelt sich auch in den Todesursachen wieder. Die Zahl der Patienten, die einen PHT erlitten, wurde erwartungsgemäß durch den ICD reduziert. Genau so groß war jedoch der Unterschied in der Letalität der Patienten, die aus nicht rhythmogenen Gründen kardial starben. Die Daten der MADIT-Studie sind also unter dem Gesichtspunkt der unzureichenden medikamentösen Behandlung der zugrunde liegenden Herzkrankheit schwierig zu beurteilen. Ob sich aus der MADIT-Studie eine Klasse-I-Indikation für die prophylaktische ICD-Implantation ablesen läßt, erscheint fraglich. Auch in der CABG-Patch-Studie gab es eine ungleiche Verteilung der Medikamente.

Ischämie und PHT: Mehrere Untersuchungen belegen, daß bei ca. 50% aller Patienten mit Herz-Kreislauf-Stillstand akute Koronarverschlüsse bestehen (20-22). Bei der Prävention des PHT kommt daher dem Vermeiden koronarer Ischämien große Bedeutung zu. Wiederholt konnte gezeigt werden, daß gerade bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion eine aortokoronare Bypass-Operation das Risiko für den PHT wesentlich senkt (23-25). In ICD-Studien wurde ebenfalls gefunden, daß die Wahrscheinlichkeit für einen ICD-Schock, bedingt durch eine anhaltende ventrikuläre Tachyarrhythmie, durch eine vorausgegangene aortokoronare Bypass-Operation deutlich gesenkt werden kann (26). Auch die Post-hoc-Analyse der AVID-Daten zeigt, daß eine Revaskularisation prognostisch günstig ist (27).

Im Zusammenhang mit den oben zitierten Studien können die Daten von CABG Patch folgendermaßen interpretiert werden: Die aortokoronare Bypass-Operation reduziert die Gesamtletalität so stark, daß eine zusätzliche ICD-Implantation, die nur das Risiko des PHT senken kann, die Gesamtletalität nicht mehr beeinflußt. Eine Analyse der Todesursachen in der CABG-Patch-Studie unterstützt diese Interpretation. Die ICD-Therapie senkt das Risiko für den PHT signifikant; gleichzeitig ist aber das Risiko für einen nicht-plötzlichen kardialen Tod erhöht, so daß prognostisch mit der zusätzlichen ICD-Implantation kein Gewinn erzielt wird (28). Eine wesentliche Frage zum Verständnis der MADIT-II-Daten ist, wie zum Zeitpunkt des Patienteneinschlusses eine Ischämie ausgeschlossen und wie mit neu aufgetretenen ischämischen Ereignissen umgegangen wurde. Hierzu fehlen leider die Daten. Da eine aortokoronare Bypass-Operation die Letalität gerade bei Patienten mit stark eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion senkt, kommt eine ICD-Implantation eigentlich nur bei den Patienten in Frage, die ausreichend koronar revaskularisiert sind oder nicht revaskularisiert werden können und eine stark eingeschränkte linksventrikuläre Pumpfunktion haben.

Möglicher Stellenwert der programmierten Kammerstimulation: Während in der MADIT-Studie drei Patienten einen ICD erhalten mußten, um einen Todesfall zu vermeiden, waren dies in der MADIT-II-Studie zehn Patienten, d.h. je unspezifischer das Eingangskriterium bei der Patientenselektion gewählt wird, umso mehr Patienten müssen behandelt werden, um einen Therapieeffekt zu erzielen. Die Selektion der Patienten erfolgte in MADIT anhand der programmierten Stimulation. Eine Subgruppen-Analyse der MUSTT-Daten weist ebenfalls darauf hin, daß Patienten mit induzierbaren ventrikulären Tachyarrhythmien ein höheres Risiko haben, an Herzrhythmusstörungen zu sterben (29).

Schlußfolgerung: Muß jeder Patient mit einer linksventrikulären EF < 30% einen ICD erhalten? Die MADIT-II-Daten scheinen ein solches Vorgehen zu stützen. Man sollte sich jedoch im Klaren sein, daß dann viele Patienten unnötigerweise einen ICD erhalten. Eine Patientenauswahl, die auch andere Parameter berücksichtigt und somit die Zahl unnötiger ICD-Implantationen senkt, erscheint bei den methodischen Schwächen der Studien angebracht. Dazu gehört z.B. eine optimale Ischämiediagnostik. Eine weitere Präzisierung der Indikation könnte über die programmierte Kammerstimulation erfolgen. Auch wegen der Morbidität, die mit einer ICD-Implantation verbunden ist, erscheint eine sehr breite Indikation für diese Therapie unverändert problematisch.

Leider wird in Studien das Verhältnis von Kosten zu Nutzen solcher Prophylaxen nicht eingehend genug untersucht. Häufig wird auch die Meinung vertreten, um solche Fragen hätten sich Ärzte nicht zu kümmern. Aber wer soll denn wie entscheiden, wofür das Geld im Gesundheitswesen ausgegeben wird, wenn sich die Ärzte davor drücken, Stellung zu nehmen. Nach unserer Meinung ist es keineswegs unethisch, sondern sogar ethisch zwingend geboten, auch ökonomische Aspekte vergleichend zu bedenken. Ein fachübergreifender Konsens sollte eigentlich möglich sein.

Literatur

1. AVID = Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillator study: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1576; s.a. AMB 2001, 35, 57.
2. Connolly, S.J., et al. (CIDS = Canadian Implantable Defibrillator Study): Circulation 2000, 101, 1297; s.a. AMB 2000, 34, 65 und 2001, 35, 57.
3. Kuck, K.H., et al. (CASH = Cardiac Arrest Study Hamburg): Circulation 2000, 102, 748; s.a. AMB 1995, 29, 60 und 2001, 35, 57.
4. Priori, S.G., et al.: Eur. Heart J. 2003, 24, 13.
5. Priori, S.G., et al.: Eur. Heart J. 2001, 22, 1374.
6. Moss, A.J., et al. (MADIT = Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1933; s.a. AMB 1998, 32, 27 und 2001, 35, 57.
7. Moss, A.J., et al.: (MADIT II = Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II): N. Engl. J. Med. 2002, 346, 877.
8. Bigger, J.T. (CABG Patch = Trial of Coronary Artery Bypass Graft surgery with/without simultaneous epicardial Patch for automatic implantable cardioverter defibrillator): N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1569; s.a. AMB 1998, 32, 27 und 2001, 35, 57.
9. Buxton, A.E., et al. (MUSTT = Multicenter UnSustained Tachycardia Trial): N. Engl. J. Med. 1999, 341,1882; s.a. AMB 2001, 35, 57.
10. Ambrosioni, E., et al. (SMILE = Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation study): N. Engl. J. Med. 1995, 332, 80; s.a. AMB 1995, 29, 19.
11. Flather, M.D., et al.: Lancet 2000, 355, 1575.
12. Kober, L., et al. (TRACE = TRAndolapril Cardiac Evaluation study): N. Engl. J. Med. 1995, 333,1670.
13. Pfeffer, M.A., et al. (SAVE = Survival And Ventricular Enlargement study): Engl. J. Med. 1992, 327, 669; s.a. AMB 1996, 30, 21.
14. 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study: Lancet 1994, 344, 1383; s.a. AMB 1996, 30, 76 und 2002, 36, 92.
15. Sacks, F.M., et al. (CARE = Cholesterol And Recurrent Events trial): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1001.
16. LIPID = Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease: Lancet 2002, 359, 1379; s.a. AMB 2002, 36, 45b und 91.
17. LIPID = Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1349.
18. Freemantle, N., et al.: Brit. Med. J. 1999, 318, 1730.
19. Kühlkamp, V., et al.: J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997, 29, 373.
20. Spaulding, C.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 336, 1629.
21. Uretski, B.F., et al. (ATLAS = Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival trial): Circulation 2000, 102, 611; s.a. AMB 2000, 34, 20a.
22. Marcus, F.I., et al.: Am. J. Cardiol. 1988, 61, 8.
23. Veenhuyzen, G.D., et al.: Circulation 2001, 104, 1489.
24. Holmes, D.R., et al.: Circulation 1986, 73, 1254.
25. Mickleborough, L., et al.: Circulation 1995, 92 Suppl., II73.
26. Levine, J.H., et al.: Circulation 1991, 84, 558.
27. Hallstrom, A.P., et al. (AVID = Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillator study): J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 37, 1093.
28. Bigger, J.T., et al. (CABG Patch = Trial of Coronary Artery Bypass Graft surgery with/without simultaneous epicardial Patch for automatic implantable cardioverter defibrillator): Circulation 1999, 99, 1416.
29. Buxton, A.E., et al. (MUSTT = Multicenter UnSustained Tachycardia Trial): Circulation 2002, 106, 2466.

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Die Überlebenschancen beim Auftreten maligner ventrikulärer Tachyarrhythmien sind schlecht, da mit Verstreichen jeder Minute, in der ein Patient mit Kammerflimmern nicht defibrilliert wird, die Letalität um 7-10% ansteigt (3). Der Prävention maligner Arrhythmien kommt daher eine entscheidende Bedeutung zu. Neben Patienten mit selteneren Herzkrankheiten sind vor allem Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (EF) bedroht. Bei Patienten nach Myokardinfarkt liegt das Risiko für den Plötzlichen Herztod bei 2-4%/Jahr, bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei 5-10%/Jahr. Neben der Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion ist das Risiko auch mit der Häufigkeit ventrikulärer Extrasystolen und ventrikulärer Salven (nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien) assoziiert (4). Bei Patienten mit anhaltenden ventrikulären Arrhythmien oder nach erfolgreicher Reanimation (überlebter Plötzlicher Herztod) liegt das Risiko sogar bei 15-25%/Jahr. In folgenden soll der Wert einer prophylaktischen Pharmakotherapie mit Antiarrhythmika und Betarezeptoren-Blockern sowie der Nutzen einer Therapie mit einem implantierbaren Defibrillator dargestellt werden.

Antiarrhythmika: Antiarrhythmika können ventrikuläre Extrasystolen und nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien supprimieren. Früher war man davon ausgegangen, daß durch eine Suppression ventrikulärer Extrasystolen die Prognose der Patienten verbessert werden müßte. In den CAST-Studien (5-7) wurde jedoch belegt, daß durch die proarrhythmischen Effekte der Antiarrhythmika – trotz Suppression der ventrikulären ExtrasystoIen – die Häufigkeit des Plötzlichen Herztods zunimmt und insgesamt die Prognose verschlechtert werden kann.

Klasse-l-Antiarrhythmika sind Natriumkanal-Blocker, die je nach Einfluß auf die Dauer der Repolarisation in die Klassen IA (Verlängerung der RepoIarisation, z.B. Chinidin [Chinidin-Duriles u.a.], Ajmalin [Gilurytmal], Disopyramid [Rythmodul u.a.]), IB (Verkürzung der Repolarisation, z.B. Lidocain [Xylocain u.a.], Mexiletin [Mexitil], Tocainid [Xylotocan], Phenytoin [Epanutin, Phenhydan]) und IC (kein wesentlicher Einfluß auf die Repolarisation, z.B. Propafenon [Rytmonorm u.a.], Flecainid [Tambocor]) unterteilt werden. In zahlreichen randomisierten Studien wurde untersucht, ob Klasse-I-Antiarrhythmika die Prognose verbessern. Hervorzuheben sind die bereits erwähnten CAST-Studien (5-7). In diesen Studien wurden asymptomatische oder gering symptomatische Patienten nach Myokardinfarkt (EF < 55%) mit > 6 ventrikulären Extrasystolen/h mit den Klasse-IC-Antiarrhythmika Encainid oder Flecainid (CAST I, n = 1498) oder dem Klasse-IA-Antiarrhythmikum Moricizin (CAST II, n = 1325) jeweils versus Plazebo behandelt. Zuvor war in einer offenen Titrationsphase gezeigt worden, daß tatsächlich die Häufigkeit ventrikulärer Extrasystolen mit einem der betreffenden Antiarrhythmika um mehr als 80-90% reduziert werden konnte. Die CAST-l-Studie (5, 6) wurde nach 10 Monaten abgebrochen, nachdem die Letalität im Antiarrhythmika-Arm 8,3% und im Plazebo-Arm 3,5% erreicht hatte (p = 0,001), wobei die überwiegende Todesursache der Plötzliche Herztod war. Auch in der CAST-II-Studie (1) fand sich allein in den ersten 2 Wochen im Antiarrhythmikum-Arm eine signifikant höhere Sterblichkeit. Diese Ergebnisse wurden in einer Meta-Analyse (8) bestätigt, in der 51 randomisierte Studien mit Klasse-l-Antiarrhythmika und insgesamt 23229 Patienten nach Myokardinfarkt zusammengefaßt wurden. Im Antiarrhythmika-Arm war die Letalität mit 5,6% signifikant höher als im Kontroll-Arm mit 5,0% (p = 0,03). Diese Daten werden ergänzt durch Befunde an herzinsuffizienten Patienten, die wegen Vorhofflimmerns mit Klasse-l-Antiarrhythmika behandelt wurden. Auch hier war die Letalität höher als bei denen ohne antiarrhythmische Therapie (9). Insgesamt zeigen diese Daten, daß bei Patienten nach Myokardinfarkt (oder allgemein mit KHK) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz Antiarrhythmika der Klasse I die Prognose verschlechtern und daher bei diesen Patienten nicht gegeben werden dürfen.

Klasse III Antiarrhvthmika (Sotalol [Sotalex u.a.], Amiodaron [Cordarex u.a.]) inhibieren Kaliumkanäle und führen zu einer Verlängerung der Repolarisation. SotaloI (oder präziser dl-Sotalol), das gleichzeitig betablockierende Wirkungen hat, wurde in einer randomisierten, plazebokontrollierten Studie an Patienten nach Myokardinfarkt (n = 1456) untersucht (10). Hierbei fand sich kein signifikanter Unterschied in der Letalität zwischen beiden Gruppen (7,3% im Sotalol-Arm und 8,9% im Plazebo-Arm, p = 0,3). Dieses Ergebnis weist in Kenntnis der SWORD-Studie (11), in der mit dem reinen Kaliumkanalblocker d-Sotalol (keine betablockierenden Eigenschaften) eine höhere Letalität gegenüber Plazebo gefunden wurde, darauf hin, daß der potentielle Vorteil der betablockierenden Wirkung des dl-Sotalols durch proarrhythmische Effekte wieder aufgehoben wurde. Auf Grund dieser potentiell lebensbedrohlichen proarrhythmischen Nebenwirkungen wird dl-Sotalol in letzter Zeit auch zurückhaltender bei supraventrikulären Arrhythmien eingesetzt.

Amiodaron ist in erster Linie ein Kaliumkanalblocker, hat aber zusätzlich blockierende Effekte auf den Natrium- und Kalziumkanal sowie betablockierende und alphablockierende Wirkungen. Amiodaron hat im Gegensatz zu anderen Antiarrhythmika das niedrigste proarrhythmische Potential (ca. 0,1%/Jahr; 12), jedoch häufige und teilweise ernste extrakardiale Nebenwirkungen. Nachdem eine Meta-Analyse mehrerer kleinerer Studien mit Amiodaron aus den 80er Jahren insgesamt einen günstigen Effekt zeigte (8), wurde der Wert von Amiodaron Mitte der 90er Jahre in zwei großen Postinfarkt-Studien (13, 14) sowie in zwei Herzinsuffizienz-Studien (15, 16) untersucht. In der europäischen Postinfarktstudie (EMIAT; n = 1486; 13) war das Einschlußkriterium eine höhergradig eingeschränkte linksventrikuläre Funktion (EF < 40%), in der kanadischen Postinfarktstudie (CAMIAT; n = 1202; 14) eine häufige ventrikuläre Ertrasystolie ( > 10/h oder ventrikuläre Salven). In beiden Studien fand sich im Amiodaron-Arm zwar eine Reduktion des Endpunkts Plötzlicher Herztod bzw. Reanimation (EMIAT 5,7% vs 8,2%, p < 0,05; CAMIAT 4,5% vs 6,9%, p < 0,05), die Gesamtletalität war jedoch in beiden Studien nicht unterschiedlich (EMIAT 13,7% vs 13,6%, p = n.s.; CAMIAT 7,7% versus 9,6%, p = n.s.; 13, 14). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde die prophylaktische Behandlung mit Amiodaron in der CHF-STAT- (n = 674; 15) sowie in der GESICA-Studie (n = 516; 16) untersucht. Während bei CHF-STAT weder hinsichtlich Gesamtletalität noch Plötzlichen Herztods ein Unterschied zwischen Amiodaron- und Plazebo-Arm nachgewiesen werden konnte (15), fand sich in der GESICA-Studie unter Amiodaron eine Verbesserung der Prognose mit einer Reduktion der Gesamtletalität von 28% (p = 0,024; 16). Die günstige Wirkung von Amiodaron betraf vor allem tachykarde Patienten (Herzfrequenz > 90/min; 17), während das Fehlen oder das Vorhandensein ventrikulärer Salven keinen statistischen Einfluß auf den Amiodaron-Effekt hatte (16). Der Unterschied in den Ergebnissen zwischen CHF-STAT und GESICA ist am ehesten darauf zurückzuführen, daß in CHF-STAT überwiegend Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie eingeschlossen waren, während bei GESICA 61% der Patienten eine nicht-ischämische Kardiomyopathie hatten. Interessanterweise zeigte eine Subgruppenanalyse aus der CHF-STAT-Studie bei Patienten mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie (n = 193) ebenfalls einen Trend zu einer besseren Prognose (p = 0,07; 15). Die Daten weisen darauf hin, daß bei Patienten mit schwerer symptomatischer Herzinsuffizienz infolge einer nicht-ischämischen Kardiomyopathie und hoher Herzfrequenz eine Besserung der Prognose durch Amiodaron zu erreichen ist. Unklar ist allerdings, ob diese Patienten eher von einem Betarezeptoren-Blocker (s.u.) oder von Amiodaron profitieren. In einer Post-hoc-Analyse der CAMIAT- und der EMIAT-Studie ergab sich, daß die Kombination Amiodaron plus Betablocker – zumindest bei Patienten nach Myokardinfarkt – synergistisch wirkt (18). Ob dies auch bei herzinsuffizienten Patienten zutrifft, ist nicht untersucht. In einer Meta-Analyse zur prophylaktischen Amiodaron-Behandlung (19), in der 13 Studien mit 6553 Patienten (8 Postinfarkt-Studien, 5 Herzinsuffizienz-Studien) ausgewertet wurden, ergab sich durch Amiodaron eine Reduktion der Gesamtletalität von 13% (p = 0,03) und eine Abnahme der Häufigkeit des Plötzlichen Herztods von 29% (p = 0,0003). Insgesamt zeigen diese Daten, daß Amiodaron (bei niedrigem proarrhythmischem Potential) bei Risikopatienten hinsichtlich maligner Arrhythmien und statistischer Häufigkeit des Plötzlichen Herztods günstig wirkt, jedoch die Gesamtletalitat nicht oder nur gering verändert.

Betarezeptoren-Blocker: Seit Mitte der 70er Jahre haben zahlreiche Studien nachgewiesen, daß Beta-Blocker bei Patienten nach Myokardinfarkt die Häufigkeit des Plötzlichen Herztods reduzieren (20) und die Letalität dieser Patienten insgesamt hochsignifikant verringern (8, 21). Dieses trifft allerdings nicht für Betablocker zu mit intrinsischer sympathikomimetischer Aktivität (z.B. Oxprenolol [Trasicor]; 22) und auch nicht für Sotalol (10), das gleichzeitig Kaliumkanäle blockiert. Deshalb sollten heute alle Patienten nach Myokardinfarkt mit Betablockern behandelt werden. In einer großen retrospektiven Analyse mit mehr als 200000 Patienten konnte gezeigt werden, daß nach Myokardinfarkt auch alte Patienten (> 80 Jahre), Diabetiker, niereninsuffiziente Patienten, Patienten mit mäßig ausgeprägter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und solche mit stärker eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion eine signifikant geringere Zwei-Jahres-Gesamtletalität unter Betablockern haben (Risikoreduktion 30-40%; 23). In dieser Untersuchung wurden aber nur 34% der Patienten mit Betablockern behandelt (23), so daß festgestellt werden muß, daß nach Infarkt insgesamt zu selten Betablocker gegeben werden und daher Morbidität und Letalität unnötig hoch sind (21).

Der Stellenwert der Betablocker bei Patienten mit Symptomen der Herzinsuffizienz wurde in den letzten Jahren in 5 großen Studien untersucht (24-28). Während in die MERIT-HF- (24), in die CIBIS-II- (25) sowie in die U.S.-Carvedilol-Studie (27) überwiegend Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz eingeschlossen wurden, waren es in der COPERNICUS- (26) und in der BEST-Studie (28) Patienten mit schwerer Herzinsutfizienz (NYHA III/IV). In allen Studien – mit Ausnahme der BEST-Studie, in der nur bei weißen, nicht aber bei schwarzen Patienten ein Vorteil beobachtet wurde (28) – ergab sich eine hochsignifikante Abnahme der Gesamt-Letalität durch die Betablocker-Therapie. Daneben wurde vor allem auch die Häufigkeit des Plötzlichen Herztods gesenkt, in der CIBIS-II-Studie (n = 2647) beispielsweise durch Bisoprolol [Concor u.a.] um 42% (p = 0,0011; 25). Bei der Behandlung herzinsuffizienter Patienten mit Betablockern ist sehr wichtig, daß die initiale Dosis sehr niedrig ist und auch nur langsam gesteigert wird. In der COPERNICUS-Studie (n = 2289) wurde beispielsweise mit einer Dosis von 2 mal 3,12 mg/d Carvedilol (Dilatrend, Querto) begonnen und alle 14 Tage die Dosis verdoppelt bis zur Zieldosis von 2 mal 25 mg/d (26). In der MERIT-HF Studie (n = 3991) wurde analog verfahren mit einer Initialdosis von einmal 12,5 mg/d Metoprolol CR/XL (Beloc-Zok u.v.a.) bei fortgeschrittener bzw. einmal 25 mg/d bei leichterer Herzinsuffizienz bis zu einer Zieldosis von einmal 200 mg/d (24). Diese Zieldosis wurde bei 64% der Patienten erreicht, und 87% der Patienten erhielten mindestens 100 mg/d Metoprolol CR/XL. Auf Grund dieser Daten sollte heute prinzipiell jeder Patient mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-IV mit einem Betablocker behandelt werden. Allerdings sollten die Patienten kardial kompensiert und hämodynamisch stabil sein und zum Zeitpunkt des Therapiebeginns keine intensivmedizinische Behandlung benötigen (29).

Implantierbarer Defibrillator (ICD): Bei der lCD-Behandlung von Patienten mit malignen Arrhythmien konnte in den letzten Jahren durch biphasische Schocks und ein aktives ICD-Gehäuse eine sehr hohe Effektivität hinsichtlich der Terminierung maligner Arrhythmien erzielt werden. Zudem ist die perioperative Letalität durch die transvenöse Positionierung der Elektroden auf unter 1% gesunken. Die Behandlung mit dem ICD ist daher heute ein etabliertes Verfahren zur primären und sekundären Prävention des PIötzlichen Herztods (30).

Für die sekundäre Prävention des Plötzlichen Herztods ist heute der ICD die Therapie der Wahl, da hierdurch die Gesamtletalität verringert wird. Dieses wurde in 3 großen prospektiven Studien dokumentiert: AVID (31), CIDS (32) und CASH (33). In alle Studien wurden Patienten mit überlebtem Plötzlichen Herztod eingeschlossen, in die CIDS- und in die AVID-Studie zusätzlich Patienten mit hämodynamisch nicht tolerierten, monomorphen Kammertachykardien. Das Ergebnis der Studien war, daß die Prognose im ICD-Arm verbessert werden konnte, wobei allerdings die Unterschiede in der CASH- und in der CIDS-Studie keine Signifikanz erreichten. In einer kürzlich publizierten gepoolten Analyse dieser 3 Studien konnte jedoch der Vorteil der ICD-Therapie in diesem Patientenkollektiv (n = 1866) belegt werden (34). So betrug die Risikoreduktion im ICD-Arm gegenüber einer Amiodaron-Behandlung 28% hinsichtlich Gesamtletalität (p = 0,0006) und 50% hinsichtlich des Plötzlichen Herztods (p < 0,0001). Dabei profitieren vor allem die Patienten mit hochgradig eingeschränkter linksventrikuIärer Funktion (EF = 35%; 34, 35). Zur primären Prävention des Plötzlichen Herztods liegen gegenwärtig 3 Studien mit KHK-Patienten (MADIT [36], MUSTT [37] und CABG-PATCH [38] und 2 Studien bei Patienten mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie vor (CAT [39]) und AMIOVIRT, beide bislang nicht publiziert). In der MADIT-Studie (36) wurden Patienten mit folgenden Kriterien eingeschlossen: Zustand nach Myokardinfarkt (mehr als 3 Wochen zurückliegend), nicht-anhaltende asymptomatische Kammertachykardien, EF = 35%, Induzierbarkeit in der elektrophysiologischen Untersuchung und fehlende Supprimierbarkeit mit Procainamid. Patienten mit diesem Hochrisikoprofil wurden randomisiert zu einer konventionellen Therapie versus ICD. Die Studie wurde nach Einschluß von 196 Patienten abgebrochen, weil sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Gesamtletalität zeigte mit einer Risikoreduktion durch den ICD von 54% (p = 0,009). In die MUSTT-Studie (37) wurden 2202 KHK-Patienten mit einer EF = 40% und nicht-anhaltenden Kammertachykardien eingeschlossen. Von diesen waren bei 704 Patienten bei der elektrophysiologischen Untersuchung Rhythmusstörungen induzierbar. Diese Patienten wurden randomisiert und zwar: zu keiner spezifischen antiarrhythmischen Therapie versus einer elektrophysiologisch gesteuerten antiarrhythmischen Behandlung. Konnte hierbei die Arrhythmie durch das Antiarrhythmikum nicht supprimiert werden, so daß weiterhin Rhythmusstörungen induzierbar waren, wurde ein ICD implantiert. Der Vergleich zwischen dem Arm ohne antiarrhythmische Therapie versus jenem mit oben geschilderter antiarrhythmischer Behandlung (Antiarrhythmika oder ICD) ergab während einer 6-jährigen Nachbeobachtung keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Gesamtletalität (48% vs. 42%; p = 0,06). Es fand sich jedoch in der antiarrhythmisch behandelten Gruppe beim Vergleich zwischen den medikamentös antiarrhythmisch behandelten Patienten (n = 158) und jenen mit ICD behandelten (n = 161) ein deutlicher Unterschied in der Gesamtletalität (55% vs. 24%; p < 0,001; 37), so daß die Prognose bei den Patienten mit ICD infolge einer 76%igen Reduktion des Plötzlichen Herztods hochsignifikant besser war als bei den Patienten ohne jegliche antiarrhythmische Behandlung oder jenen mit medikamentöser antiarrhythmischer Therapie. Insgesamt belegen sowohl MADIT als auch MUSTT, daß Patienten in der chronischen Phase nach Myokardinfarkt bei hochgradig eingeschränkter Iinksventrikulärer Funktion (EF = 40%), Salven im Langzeit-EKG und positiver elektrophysiologischer Untersuchung heute mit einem ICD versorgt werden sollten. Dagegen ist die CABG-Patch Studie (38) zur primären Prävention bei KHK-Patienten mit negativem Resultat ausgefallen. In dieser Studie wurden Patienten, bei denen eine Bypass-Operation durchgeführt werden mußte und die eine hochgradig eingeschränkte linksventrikuläre Pumpfunktion (EF = 35%) sowie Spätpotentiale im Oberflächen-EKG hatten, zu einem ICD-Arm (n = 446) versus einem Kontroll-Arm (n = 454) randomisiert. Während der Nachbeobachtungszeit von 32 ± 16 Monaten betrug die Gesamtletalität im ICD-Arm 22,6%, im Kontroll-Arm 20,9% (p = n.s.). Die kardiale Letalität war in beiden Gruppen identisch (15,9%), so daß eine lCD-lmplantation in diesem Kollektiv nicht sinnvoll ist (38). Sowohl in der CAT- (39) als auch in der AMIOVIRT-Studie wurden Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) untersucht. In der CAT-Studie (n = 106) wurden DCM-Patienten mit einer EF < 30% eingeschlossen und zu einem ICD-Arm versus einer Kontroll-Gruppe randomisiert. Nach einem Jahr lag die Gesamtletalität bei nur 7,6% ohne signifikanten Unterschied zwischen beiden Studienarmen (39). In die AMlOVIRT-Studie wurden 178 DCM-Patienten mit einer EF = 35% und nicht-anhaltenden Salven eingeschlossen, von denen 75 in einem Register geführt und 103 zu Amiodaron versus ICD randomisiert wurden. Die mittlere EF betrug 22 ± 8%, und die Salven hatten im Mittel 9 ± 14 Schläge. Nach einer Nachbeobachtung von 20 ± 12 Monaten betrug die Gesamtletalität 12% bei einer Häufigkeit des Plötzlichen Herztods von 3%. Unterschiede zwischen dem ICD- und dem Amiodaron-Arm waren nicht nachweisbar. Somit konnte bislang bei asymptomatischen Patienten mit DCM im Rahmen einer prophylaktischen Therapie kein Vorteil durch einen ICD gezeigt werden. Patienten mit unklaren Synkopen haben bei Vorliegen einer kardialen Erkrankung ein erhöhtes Risiko für einen Plötzlichen Herztod (40, 41). Sind diese Patienten zudem bei einer elektrophysiologischen Untersuchung induzierbar, liegt die lnzidenz des Plötzlichen Herztods innerhalb von 3 Jahren bei 48% (42). Deshalb sollte heute bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion nach einer ungeklärten Synkope eine elektrophysiologische Untersuchung durchgeführt werden. Falls dabei Rhythmusstörungen induziert werden können, sollten diese Patienten mit einem ICD versorgt werden (43).

Literatur

1. Bayes de Luna, A., et al.: Am. Heart J. 1989, 117, 151.
2. Luu, M., et al.: Circulation 1989, 80, 1675.
3. Cummins, R.O.: Ann. Emerg. Med. 1989, 18, 269.
4. Bigger, J.T. Jr., et al.: Circulation 1984, 69, 250.
5. CAST lnvestigators (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial): N. Engl. J. Med. 1989, 321, 406; s.a AMB 1989, 23, 46; 69; 91; 1994, 28, 92.
6. Echt, D.S., et al. (CAST = Cardiac Arrhythmia Suppression Trial): N. EngI. J. Med. 1991, 324, 781.
7. CAST II lnvestigators (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II): N. Engl. J. Med. 1992, 327, 227.
8. Teo, K.K., et al.: JAMA 1993, 270, 1589.
9. Flaker, G.C., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1992, 20, 527.
10. Julian, D.G., et al.: Lancet 1982, I, 1142.
11. WaIdo, A.L., et al. (SWORD = Survival With ORal D-Sotalol): Lancet 1996, 348, 7.
12. Sopher, G.M., und Camm, A.J.: J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 30, 799.
13. Julian, D.G., et al. (EMIAT = European Myocardial lnfarction Amiodarone Trial): Lancet 1997, 349, 667; s.a. AMB 1997, 31, 39a; 45.
14. Cairns, J.A., et al. (CAMIAT = Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial): Lancet1997, 349, 675; s.a. AMB 1997, 31, 39a; 45.
15. Singh, S.N., et al. (CHF-STAT = Congestive Heart Failure Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy): N. EngI. J. Med. 1995, 333, 77.
16. Doval, H.C., et al. (GESICA = Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina): Lancet 1994, 344, 493.
17. Nul, D.R., et al. (GESICA-GEMA = Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina – Grupo de Estudios Multicentricos en Argentina): J. Am. Coll. Cardiol.1997, 29, 1199.
18. Boutitie, F., et al.: Circulation 1999, 99, 2268.
19. Amiodarone Trials Meta-Analysis lnvestigators: Lancet 1997, 350, 1417.
20. Nuttall, S.L., et al.: J. Clin. Pharm. Ther. 1999, 24, 237.
21. Freemantle, N., et al.: Brit. Med. J. 1999, 318, 1730.
22. European lnfarction Study Group: Eur. Heart J. 1984, 5,189.
23. Gottlieb, S.S., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 489.
24. MERIT-HF lnvestigators (MEtoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure): Lancet 1999, 353, 2001; s.a. AMB 1999, 33, 75b u. 2001, 35, 42.
25. CIBlS II lnvestigators (Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study II): Lancet 1999, 353, 9;1360; s.a. AMB 1999, 33, 21b; 75b.
26. Packer, M., et al. (COPERNICUS = CarvedilOl ProspEctive RaNdomIzed CUmulative Survival Study): N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1651; s.a. AMB 2001, 35, 42.
27. Packer, M., et al.: N. EngI. J. Med. 1996, 334, 1349.
28. BEST lnvestigators (Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial): N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1659; s.a.AMB 2001, 35, 42.
29. Braunwald, E.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1711; s.a. AMB 2001, 35, 42.
30. Hohnloser, S.H., et al.: Z. Kardiol. 2000, 89, 126.
31. AVID lnvestigators (Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillator Trial): N. Engl. J. Med. 1997, 337,1576; s.a. AMB 1998, 32, 27.
32. Connolly, S.J., et al. (CIDS = Canadian Implantabte Defibrillator Study): Circulation 2000, 101, 1297; s.a. AMB 2000, 34, 65.
33. Kuck, K.-H., et al. (CASH = Cardiac Arrest Study Hamburg): Circulation 2000, 102, 748.
34. Connolly, S.J., et al.: Eur. Heart J. 2000, 21, 2071.
35. Sheldon, R., et al.: Circulation 2000, 101, 1660.
36. Moss, A.J., et al. (MADIT = Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1933; s.a. AMB 1998, 32, 27.
37. Buxton, A.E., et al. (MUSTT = Multicenter UnSustained Tachycardia Trial): N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1882.
38. Bigger, J.T., et al. (CABG-Patch = Coronary Artery Bypass Graft Patch Trial): N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1569; s.a. AMB 1998, 32, 27.
39. Kuck, K.-H., et al. (CAT = Cardiomyopathy Study): Z. Kardiol. 1998, 87 Suppl., 207 (Abstr.).
40. Kapoor, W.N., et al.: N. Engl. J. Med. 1983, 309, 197.
41. Middlekauf, H.R., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1993, 21, 110.
42. Bass, E.B., et al.: Am. J. Cardiol. 1988, 62, 1186.
43. Link, M.S., et al.: J. Am. CoIl. Cardiol. 1997, 29, 370.

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In der AVID-Studie (Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators) wurde der Einfluß eines ICD auf die Gesamtletalität bei Patienten mit symptomatischer Kammertachykardie mit der Wirksamkeit einer antiarrhythmischen Therapie (Amiodaron oder Sotalol) verglichen (2). Die eingeschlossenen Patienten waren entweder bei Kammerflimmern reanimiert oder im Rahmen einer Synkope bei Kammertachykardie kardiovertiert worden. Bei Patienten mit Kammertachykardie ohne Synkope, aber hämodynamischen Auswirkungen (z.B. Hypotension mit systolischen Blutdruckwerten < 80 mmHg, kardiale Dekompensation, Präsynkope oder Angina pectoris) mußte zusätzlich eine Ejektionsfraktion (EF) von < 40% als Einschlußkriterium erfüllt sein. Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse IV wurden nicht eingeschlossen. Die Randomisierung erfolgte in ein ICD-Kollektiv mit transvenös implantierbarem System oder in eine Gruppe mit medikamentöser Therapie (507 vs. 509 Patienten), wobei der behandelnde Arzt aufgrund klinischer Befunde (z.B. Herzinsuffizienz) frei entscheiden konnte, ob ihm eine Therapie mit Amiodaron oder Sotalol sinnvoller erschien. Von den 509 medikamentös randomisierten Patienten wurden 356 elektiv mit Amiodaron behandelt. Die verbliebenen 153 Patienten, die auch für eine Sotalol-Behandlung geeignet waren, wurden dann erneut randomisiert: 79 davon wurden mit Amiodaron aufgesättigt, 74 mit Sotalol behandelt. Aufgrund persistierender VT - spontan oder induziert - erfolgte bei 58 mit Sotalol Behandelten eine frühzeitige Umstellung auf Amiodaron, so daß nach der ersten Klinikentlassung lediglich 2,6% der medikamentös randomisierten Patienten tatsächlich mit Sotalol behandelt wurden (13 von 509 Patienten). Die mittlere EF war in beiden Gruppen mit 32 ± 13% deutlich reduziert. Endpunkt war die Gesamletalität über einen Beobachtungszeitraum von etwa 2 Jahren. Auf eine Plazebo-Gruppe wurde bei diesen Hochrisikopatienten aus ethischen Gründen verzichtet. Bei Entlassung aus dem Krankenhaus erhielten nur 2% der ICD-Träger Amiodaron oder Sotalol, 42,3% wurden dagegen zusätzlich mit einem Betarezeptoren-Blocker behandelt im Vergleich zu nur 16,5% in der Antiarrhythmika-Gruppe. Nach 2 Jahren wurden 9,3% der ICD-Patienten zusätzlich mit Amiodaron behandelt. Bei 9,8% der medikamentös Behandelten war die Implantation eines ICD erforderlich geworden. Wegen eines klaren Vorteils für den ICD mußte die Studie vorzeitig abgebrochen werden: 80 Todesfällen im ICD-Kollektiv (15,8%) standen 122 Todesfälle (24%) in der Antiarrhythmika-Gruppe gegenüber. Das Relative Risiko zu sterben konnte durch den ICD bei Patienten mit symptomatischer Kammertachykardie um etwa 30% gesenkt werden. Nach einem Jahr hatten 68% der ICD-Patienten einen Schock oder „antitachykardes Pacing“ erlebt, nach 2 Jahren 81%. Unter den Patienten mit initialem Kammerflimmern lag die Auslöserate mit 39% bzw. 53% deutlich niedriger. In der Multivarianzanalyse erwies sich der zusätzliche Betarezeptoren-Blocker bei 40% der ICD-Patienten nicht als Vorteil. Der Vorteil des ICD war unabhängig vom Alter des Patienten, von der Morphologie der VT oder einer Koronaren Herzerkrankung als Auslöser der Arrhythmie. Patienten mit schlechter EF (< 35%) scheinen aber stärker zu profitieren als solche mit besserer EF. Komplikationen durch den ICD (Blutung, Infektion, Dislokation oder Pneumothorax) sind bei transvenösen Systemen äußerst selten. Auf Nebenwirkungen des Amiodaron ist dagegen sorgfältig zu achten, besonders auf Hypothyreose und Lungenfibrose (4). In dieser Studie lagen sie mit 10% bzw. 3% nach einem Jahr über der Inzidenz in anderen Studien. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß Patienten mit symptomatischen, hämodynamisch wirksamen Kammertachykardien der ICD nicht vorenthalten werden sollte. In der gleichen Ausgabe des N. Engl. J. Med. erschien auch der Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Patch Trial (3), der den Effekt einer prophylaktischen ICD-Implantation untersuchte bei Patienten mit operationspflichtiger Koronarer Herzkrankheit, aber ohne Nachweis einer VT. Für den Studieneinschluß wurden eine Ejektionsfraktion unter 36% und der Nachweis von Spätpotentialen gefordert. In einer Pilotstudie hatte sich bei Patienten mit Spätpotentialen eine doppelt so hohe Sterblichkeit in den ersten 2 Jahren nach aorto-koronarer Bypass-Operation ergeben im Vergleich zu Patienten ohne Nachweis von Spätpotentialen (5). Im CABG Patch Trial wurden epikardiale ICD-Elektroden verwendet, die bei 446 Patienten nach erfolgreicher Revaskularisation in gleicher Sitzung am offenen Herzen implantiert wurden. Die im Kontrollkollektiv randomisierten 454 Patienten wurden nur mit dem erforderlichen Bypass versorgt. Eine medikamentöse antiarrhythmische Therapie war im Verlauf ausschließlich für symptomatische Patienten erlaubt. Eine erforderliche Antiarrhythmika-Therapie oder nachgewiesene VT zu Beginn der Studie galten dagegen als Ausschlußkriterium. Es wurde die Gesamtetalität im Verlauf von 32 ± 16 Monaten beurteilt. 55% der Patienten hatten eine koronare Dreigefäßerkrankung; die mittlere EF war mit 27 ± 6% erheblich reduziert. Tatsächlich waren 70,3% bzw. 72,5% der Patienten in der ICD- bzw. Kontroll-Gruppe nach einem Jahr ohne zusätzliche Antiarrhythmika. 16% bzw. 19,8% erhielten Betarezeptoren-Blocker außer Sotalol. Die Klasse-l-Antiarrhythmika waren noch mit 7,5% bzw. 4,8% vertreten, während Amiodaron bei 6,1% in der ICD- und 2,9% in der Kontroll-Gruppe verordnet wurde. In der ICD-Gruppe kam es im ersten Jahr bei 50% der Patienten zur ICD-Entladung. Diese Ereignisse konnten wegen fehlender Speichermöglichkeiten für EKG nicht dokumentiert und entsprechend interpretiert werden. Im Hinblick auf die Gesamletalität ergab sich in dieser Studie kein Unterschied in den beiden Kollektiven: 101 Todesfälle bei ACVB plus ICD und 95 in der Kontroll-Gruppe. Auch kardiale Todesfälle waren gleich häufig (71 vs. 72). Ein Vorteil für eine prophylaktische ICD-Implantation bei Patienten mit erhöhtem Risikoprofil ohne nachgewiesene VT ergibt sich aus dieser Studie nicht. Spätpotentiale sind zur Risikoeinschätzung offenbar nicht ausreichend geeignet. Die zur Primärprophylaxe konzipierte MADIT-Studie hatte für Aufsehen gesorgt (1). Die Behandlung mit ICD wurde mit konventioneller antiarrhythmischer Therapie verglichen bei Patienten mit dokumentierter, nicht anhaltender Kammertachykardie nach stattgehabtem Myokardinfarkt (mindestens drei Wochen zurückliegend) und mit eingeschränkter EF (< 36%). Für den Einschluß mußte in der elektrophysiologischen Untersuchung (EPU) aber eine anhaltende VT auslösbar sein, die durch i.v. Gabe von Procainamid nicht zu terminieren war. Die medikamentöse antiarrhythmische Therapie umfaßte Betarezeptoren-Blocker, Sotalol, Amiodaron (bei 75%) und Klasse-I-Antiarrhythmika. Bei der 5-Jahres-Gesamtletalität hatte sich ein überwältigender Vorteil des ICD gezeigt: die Letalität war um 54% im Vergleich zur medikamentösen Therapie geringer. Das größte Problem bei der Interpretation der MADIT-Ergebnisse liegt aber in der Definition eines "MADIT-Patienten". Dies spiegelt sich schon in der äußerst geringen Einschlußquote von ein bis zwei Patienten/Jahr/Teilnahmezentrum wider. In der Studienplanung als "Primary prevention trial" waren nicht synkopale Ereignisse als Einschluß gefordert: die Patienten hatten initial längere, aber nicht anhaltende VT. Es ist aber anzunehmen, daß viele Patienten geringfügige Symptome wie Schwindel und Palpitationen hatten. Angesichts der in der darauf folgenden EPU nicht terminierbaren VT kann diese Studie nicht länger als Studie zur Primärprophylaxe maligner Herzrhythmusstörungen angesehen werden. Für die Sekundärprophylaxe bestätigt sie im Einklang mit AVID, daß der Einsatz eines ICD sinnvoll ist.

Im Editorial zur AVID- und CABG-Studie wird erneut die Frage aufgeworfen, ob die bekannten proarrhythmischen oder toxischen Effekte der Antiarrhythmika in MADIT und AVID das Ergebnis möglicherweise zugunsten des ICD verfälscht haben (6). Eine große Studie mit einem ICD-, Amiodaron- und Kontroll-Kollektiv wäre zur Klärung vieler Fragen wünschenswert.

Fazit: In der Sekundärprophylaxe maligner Herzrhythmusstörungen haben AVID- und MADIT-Studie einen klaren Vorteil für den implantierbaren Kardioverter/Defibrillator (ICD) im Vergleich zur medikamentösen antiarrhythmischen Therapie gezeigt, d.h., symptomatische ventrikuläre Tachykardien (VT) erfordern eine Behandlung mit einem implantierbaren Defibrillator. Patienten mit eingeschränkter Ejektionsfraktion (< 35%) und symptomatischen VT haben erfahrungsgemäß eine schlechtere Prognose und einen relativ größeren Vorteil von einem ICD. Zur Primärprophylaxe bei Patienten mit erhöhtem Risiko liegen bisher keine ausreichenden Studien vor; die einen Vorteil des ICD belegen. Bei Patienten mit Koronarer Herzkrankheit mit reduzierter Ejektionsfraktion ohne Nachweis einer VT ist der enorme Kostenaufwand für eine prophylaktische Implantation eines ICD nicht gerechtfertigt.

Literatur

1. Moss, A.J., et al. (MADIT): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1933.
2. The AVID-lnvestigators: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1576.
3. Bigger, J.T., et al. (CABG Patch Trial): N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1569.
4. AMB 1997, 31, 39a.
5. The CABG Patch Trial lnvestigators: Proc. Cardiovasc. Dis. 1993, 36, 97.
6. Myerburg, R.J., und Castellanos, A.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1621.

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