Volumenersatz mit Hydroxyethylstärke wird nicht mehr empfohlen

Zusammenfassung: Deutschland hat im November 2012 auf europäischer Ebene ein Bewertungsverfahren zum Risiko von Hydroxyethylstärke (HES) enthaltenden Infusionslösungen initiiert. Das BfArM empfiehlt, bis eine Entscheidung aus diesem Verfahren vorliegt, HES bei Patienten mit schwerer Sepsis nicht mehr anzuwenden. Auch bei anderen intensivmedizinischen Patienten sollten wegen des Risikosignals aus einer aktuellen Metaanalyse und der CHEST-Studie kristalloide Lösungen gegenüber HES bevorzugt werden, bis alle vorliegenden Daten evaluiert sind. Einfache Salzlösungen scheinen ebenso wirksam, aber nebenwirkungsärmer zu sein und sind preiswerter.

Im Jahr 2008 haben wir über eine randomisierte kontrollierte Untersuchung von Patienten mit schwerer Sepsis berichtet, in der u.a. Ergebnisse von Volumensubstitution mit kristallinen Lösungen verglichen wurden mit Lösungen von Hydroxyethylstärke (HES 200/0,5  = Molekulargewicht in kDa/Substitutionsrate Hydroxyethyl an Glukose). Die in der Universität Jena organisierte und im N. Engl. J. Med. veröffentlichte Studie musste nach Einschluss von 537 Patienten abgebrochen werden, denn bei den mit HES behandelten Patienten traten deutlich häufiger renale Komplikationen auf, die auch Nierenersatztherapie notwendig machten (1).

In den folgenden Jahren wurden Infusionslösungen mit kleineren Stärkemolekülen (HES 130/0,38-0,45) verwandt, ohne dass Vorzüge dieser niedermolekularen Lösungen überzeugend nachgewiesen worden wären. Im Gegenteil, die dänische 6S-Studie aus dem vergangenen Jahr (798 Patienten mit schwerer Sepsis) ergab eine höhere Letalität und häufigere Dialysepflichtigkeit nach 90 Tagen in der Gruppe, die 6%ige HES 130/0,42 statt Ringer-Azetat-Lösung erhalten hatte (2). Eine aktuelle, sorgfältige Metaanalyse derselben Arbeitsgruppe aus Dänemark gibt jetzt mehr Sicherheit (3). Eingeschlossen wurden neun nach prädefinierten Kriterien ausgewählte, randomisierte kontrollierte klinische Studien (RCT), in denen insgesamt 3.456 bedrohlich-kranke Patienten mit Sepsis behandelt worden waren. Alle Patienten hatten zur Volumensubstitution entweder HES 130/0,38-0,45 erhalten oder Salzlösungen oder Humanalbumin. Endpunkte waren: Letalität innerhalb von 28 Tagen, akute Niereninsuffizienz (ohne Dialysepflichtigkeit), Nierenersatztherapie am Ende der Nachbeobachtung oder eine Transfusionsindikation. Insgesamt hatte der Volumenersatz mit HES 130 /0,38-0,45 keinen negativen Einfluss auf die Letalität (s. Tab. 1). Wurden allerdings nach prädefinierten Kriterien nur die 3.016 Patienten aus Studien mit guter methodischer Qualität ausgewertet, war die Letalität in der HES-Gruppe höher, Niereninsuffizienz und Nierenersatztherapie häufiger, und mehr Patienten mussten transfundiert werden als in den Vergleichsgruppen.

Dieser Befund kommt nicht völlig überraschend. Schon unter den höhermolekularen HES-Lösungen waren im Vergleich mit kristallinen Lösungen oder Albumin bei Patienten mit Sepsis Nierenkomplikationen häufiger gesehen worden (1). Aber diese Risiken gibt es nicht nur bei Sepsis, sondern offenbar bei allen kritisch kranken Patienten, bei denen die Volumensubstitution mit niedermolekularer HES 130/0,38-0,45 erfolgt. Das zeigt aktuell eine zweite Metaanalyse aus Kanada (4). Berücksichtigt wurden 38 Studien an Intensivpatienten mit unterschiedlichen Diagnosen. Die Befunde von insgesamt 11.880 (!) Patienten wurden eingeschlossen und ganz ähnlich ausgewertet wie bei den Sepsis-Patienten. Auch hier wurde mit einer speziellen Methode, dem „Cochrane collaboration’s risk of bias-Instrument” (5), nach fünf potenziellen Möglichkeiten einer Verfälschung der Ergebnisse gesucht und berücksichtigt. Endpunkte waren Letalität, akute Niereninsuffizienz und Nierenersatztherapie. Das größte Gewicht in dieser Metaanalyse hatten die 7.000 Patienten aus der australischen CHEST-Studie (6). Sie wurde besonders sorgfältig geplant. Die Ergebnisse der Metaanalyse insgesamt sind in Tab. 2 wiedergegeben.

Bei der Berücksichtigung aller eingeschlossenen Patienten ist die Letalität in der HES-Gruppe im Vergleich zum Volumenersatz mit Salz-, Gelatine- oder Albuminlösungen nicht wesentlich höher. Werden aber sieben Studien, an denen der Autor J. Boldt aus Ludwigshafen beteiligt war, nicht mit ausgewertet, ergibt sich eine signifikant höhere Sterblichkeit unter HES, speziell auch die Zahl der Patienten, die eine Nierenersatztherapie erhalten mussten. Dem Anästhesisten sind international Fälschungen in seinen Publikationen zugunsten von HES nachgewiesen worden. Alle von ihm nach 1999 veröffentlichten Arbeiten und die darauf fußende Sekundärliteratur wurden zurückgezogen (7, 8) und deshalb in der Metaanalyse nicht mehr berücksichtigt. Die Publikationen aus der Zeit zuvor mussten dem Protokoll gemäß aber zunächst in der Auswertung bleiben.

Ein Teil der infundierten HES wird nicht metabolisiert, sondern als toxischer Fremdkörper in Niere, Leber und Knochenmark eingelagert. Das könnte ein vom Molekulargewicht der HES weitgehend unabhängiger Gruppeneffekt sein. Er macht die unerwünschten Wirkungen plausibel.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) berichteten kürzlich, dass von Deutschland ein offizielles Risikobewertungsverfahren für HES bei der europäischen Arzneimittelbehörde (European Medicines Agency = EMA) initiiert wurde, weil vermehrt renale Komplikationen bekannt geworden sind (9, 10). Das bedeutet: das Verhältnis von Nutzen zu Risiko HES enthaltender Infusionslösungen wird völlig neu bewertet und dann entschieden, ob die Marktzulassung in der EU erhalten bleibt, verändert, suspendiert oder entzogen wird.

Literatur

1. Brunkhorst,F., et al. (VISEP = Volume substitution and Insulin therapy insevere SEPsis): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 125 . AMB2008, 42, 55.
2. Perner, A.,et al. (6S = Scandinavian Starch for Severe Sepsis/SepticShock): N. Engl. J. Med. 2012, 367, 124. Erratum: N. Engl. J.Med. 2012, 367, 481.
3. Haase, N., et al.: BMJ 2013, 346,f839.
4. Zarychanski, R.,et al.: JAMA 2013, 309, 678.
5. Higgins, J.P.,et al.: BMJ 2011, 343, d5928.
6. Myburgh, J.A., et al. (CHEST = Crystalloidversus HydroxyEthyl Starch Trial):N. Engl. J. Med. 2012, 367, 1901.
7. Deutsches Ärzteblatt2010, 107, A2419.
8. Zylka-Menhorn, V.: http://www.aerzteblatt.de/archiv/…  
9. http://www.ema.europa.eu/ …
10. http://www.pei.de/ …  /bulletin-zur-arzneimittelsicherheit/…  
11. Hoste, E.A.J., et al.:Crit. Care 2006, 10, R73.

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Volumenersatz mit Hydroxyethylstärke wird nicht mehr empfohlen 2013, 47, 25

Therapie der schweren Sepsis: Intensivierte Insulin-Therapie und HES-Lösungen vermehren die Komplikationen 2008, 42, 55

Infusionstherapie beim idiopathischen Hörsturz? 2004, 38, 89

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Volumenersatz mit Hydroxyethylstärke wird nicht mehr empfohlen

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Die Entscheidung, auf welcher Stufe eine Therapie durchgeführt werden soll, ist nicht rein ärztlich zu treffen. Es geht nämlich nicht allein um das medizinisch Sinnvolle oder Machbare, sondern es muß ganz wesentlich auch der Wille oder der mutmaßliche Wille des Patienten mitberücksichtigt werden. In die Entscheidung muß z.B. eingehen, wieviel dem Betroffenen eine Woche, ein Monat, ein Jahr oder mehrere Jahre Lebensverlängerung wert sind und wie er für sich „Lebensqualität“ definiert, speziell bei vielleicht schon sehr begrenzten Lebensmöglichkeiten in höherem Alter oder bei chronischen Erkrankungen. Gespräche, Rückkopplungen sind während des gesamten Entscheidungsprozesses nötig, bis schließlich das geschehen kann, was der Arzt zu verantworten hat.

Häufig müssen – auch bei bereits laufender Behandlung – Entscheidungen darüber getroffen werden, wie diese Therapie der jeweiligen Situation angepaßt werden kann. Es lohnt sich, die Struktur solcher Entscheidungen zu durchleuchten. Dabei stellen sich wichtige Fragen: Wie wird entschieden? Welche Komponenten gehen in die Entscheidung ein? Wer entscheidet? Wie wird dokumentiert? (4-11,17)

In der Abb. 1 werden Diagnose, Prognose und therapeutische Möglichkeiten als Basis beschrieben, auf der sich der Rat des Arztes gründet. Wichtigster Bestandteil des Konzeptes ist jedoch der Wille des Patienten und natürlich die Verfügbarkeit der Mittel. Die zentrale Bedeutung des Abstimmens mit allen Betroffenen, des Zuhörens und Beratens wird allgemein zu wenig beachtet und in seiner ethischen Bedeutung unterschätzt.

Zunächst zu den rein medizinischen Komponenten der Entscheidung: Natürlich ist eine präzise Diagnostik die Basis der Therapie. Aber Diagnostik und Therapie sind nicht direkt mit einer logischen Kausalkette verbunden, sondern beide werden von der Prognose beeinflußt. Zum Beispiel muß im Endstadium einer Krebserkrankung nicht jede Metastase diagnostiziert werden, weil dies oft keine aktive therapeutische Konsequenz hat. In der Frühphase andererseits ist der Nachweis einer isolierten Metastase für das therapeutische Vorgehen durchaus wesentlich. Bei einem sehr alten Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz steht eine Herztransplantation nicht zur Diskussion. Ein Schwerkranker braucht oft den vollen Einsatz der Apparate, ein Sterbender hingegen den Mantel der Fürsorge (Palliativmedizin; Palhum = Mantel). Die Prognose beeinflußt also in sehr vielfältiger Weise Diagnostik und Therapie.

Prognostische Einschätzung gehört also zu den zentralen ärztlichen Aufgaben. Prognosen interessieren die Patienten oft mehr als Diagnosen. Wir beherrschen die Prognostik zu unvollkommen. Wenn wir sie beherrschten, könnten vielen Patienten leidvolle Tage erspart werden. In vielen Teilgebieten der Medizin sind auf der Basis sicherer Prognostik in speziellen Situationen Grenzen festgelegt. Die Grenzen der lntensivmedizin sind z.B. erreicht bei Patienten mit therapierefraktären metastasierenden Tumorleiden, terminalen Infektionen bei AIDS, bei vielen stationär pflegebedürftigen, dementen Patienten, bei intrazerebralen Blutungen mit Ventrikeleinbruch im höheren Lebensalter; bei anhaltender Verschlechterung trotz aller intensiver Bemühungen, bei länger als fünf Tage anhaltender Bewußtlosigkeit nach Reanimation älterer Patienten.

Übrigens ist die Prognostik so alt wie die moderne Medizin. Hippokrates hat vor fast 2500 Jahren ein Buch geschrieben: Prognosticon. Darin sagt er: „Es ist das Beste, wenn ein Arzt sich in der Prognose übt. Die Therapie wird er am richtigsten vornehmen, wenn er aus dem gegenwärtigen Stand der Krankheit deren künftigen Verlauf vorhersagt.“ Damit wurde Hippokrates der Begründer der modernen Medizin. Bis dahin wurde die Prognose aus dem Weg des Rauches von Feuern, aus den Eingeweiden von Tieren, aus Wind und Wetter abgeleitet (12).

In einem Urteil des Bundesgerichtshofes vom 13. September 1994 wird die Zustimmung zum Therapieabbruch davon abhängig gemacht, „wie aussichtslos die ärztliche Prognose und wie nahe der Kranke dem Tode ist. Je weniger die Wiederherstellung eines nach den allgemeinen Wertvorstellungen menschenwürdigen Lebens zu erwarten ist und je kürzer der Tod bevorsteht, um so eher wird ein Behandlungsabbruch vertretbar erscheinen.“ So weisen uns die Juristen noch einmal darauf hin, wie bedeutsam die prognostische Einschätzung für die therapeutische Entscheidung ist.

Bei der Entscheidung, welchen Rat er zu einer angemessenen Therapie geben soll, muß der Arzt in Deutschland heute (noch) nicht ans Geld denken. Keine Intensivtherapie wird abgebrochen, weil kein Geld mehr da ist. Kein Medikament, keine Transplantation muß aus Kostengründen verweigert werden. Aber wird das auch so bleiben können, wenn die Ressourcen noch knapper werden oder wenn die Fallkostenpauschalen die schweren postoperativen Komplikationen, die Intensivtherapie, die Beatmung und die Dialyse mitfinanzieren müssen? Was darf ein zusätzliches Lebensjahr kosten? Noch ist der Preis offiziell kein Argument bei gesicherter Indikation für eine Therapie, aber der Arzt muß sich unbedingt der materiellen Konsequenzen seines Tuns bewußt sein. Das lernt er allerdings nicht während des Studiums, sondern im Krankenhaus und in der Praxis, wo er an ein Budget gebunden ist. Nur das, was wirklich nötig ist, kann verordnet werden. Darüber aber kann der Arzt nicht allein entscheiden.

Wie aber bringt sich der Betroffene, der Patient, in die Entscheidung ein? Kann er sich überhaupt einbringen? Will er sich überhaupt einbringen? In einer Umfrage haben sich Dialysepatienten ganz überwiegend dafür entschieden, in einem lebensbedrohenden Notfall ihre Ärzte über das weitere Vorgehen bestimmen zu lassen, ihre Ärzte, die sie seit Jahren kennen, zu denen sie Vertrauen haben, auf deren Fürsorge sie sich auch im Notfall verlassen können (1). Für die Mehrzahl der Patienten gibt es diese Sicherheit nicht. Sie werden im Krankenhaus von verschiedenen, ihnen meist nicht bekannten Ärzten und Krankenschwestern behandelt, die zudem noch ständig wechseln, weil sie im Schichtdienst arbeiten, oder sie müssen einen Bereitschaftsarzt holen, der sie ebenfalls nicht kennt.

Häufig können die Betroffenen ihre Meinung und Wünsche nicht mehr sagen. Die Helfer sind im Notfall dann auf Informationen von Angehörigen und Pflegekräften angewiesen. In einer solchen Situation kann es eine große Hilfe sein, wenn Informationen darüber vorliegen, was zuvor alle Beteiligten über die Planung des weiteren Vorgehens beschlossen haben (5-9). Wären solche Dokumente weiter verbreitet und würden sie häufiger genutzt, könnte viel Sinnloses verhindert werden. In der Vorphase vieler Notfälle müssen viel häufiger Gespräche über die Maßnahmen geführt werden, die ergriffen werden sollen. Wenn wir uns im Vorfeld mehr um die Meinung Schwerkranker (und ihrer Angehörigen) kümmerten und sie auch dokumentierten, müßten viele Therapien im Notfall nicht guten Willens begonnen und später abgebrochen werden. Eine vom Patienten nicht gewollte lntensivtherapie ist ein ungerechtfertigter und unwürdiger Eingriff in seine Lebens- und Krankengeschichte.

Bei willensunfähigen Patienten wird ihr mutmaßlicher Wunsch durch Befragung von Angehörigen erforscht. Hat der Patient eine verbindliche Vorsorgevollmacht erteilt, die sich auf seine ärztliche Behandlung erstreckt und auf seinem Selbstbestimmungsrecht gründet, so tritt der Bevollmächtigte bei Entscheidungen zu Beginn und bei Ende der Intensivtherapie an die Stelle des Patienten. Ein „Patiententestament“ bzw. eine „Patientenverfügung“, die nicht im unmittelbaren zeitlichen Zusammenhang mit der augenblicklichen Erkrankung erstellt wurden, können für den Arzt zwar eine wichtige Entscheidungshilfe sein, sind aber nicht rechtsverbindlich (14, 15). Häufig sind Patienten beim Abfassen solcher Verfügungen auch nicht so eingehend informiert, daß sie über eine sehr komplexe medizinische Situation im vorhinein entscheiden können. Zudem ist auch zu berücksichtigen, daß ein Patient in der Zwischenzeit seinen Willen geändert haben könnte.

Wenn ein Betreuer gerichtlich eingesetzt worden ist, sind besondere Bedingungen zu beachten. Er darf einem Behandlungsabbruch nur mit einer speziellen Genehmigung des Vormundschaftsgerichtes zustimmen. Der Arzt sollte sich die Genehmigung vorlegen lassen. Hat der Arzt begründete Zweifel daran, daß der Betreuer dem Wohl des Patienten entsprechend handelt, sollte er sich an das Vormundschaftsgericht wenden und unter Darlegung der Gründe die Bestellung eines anderen Betreuers anregen. Die Berliner Ärztekammer hat Thesen zum Therapieabbruch erarbeitet (16), in denen es heißt: „Dem Beschluß zum Verzicht auf lebenserhaltende Maßnahmen, für den der behandelnde Arzt die Verantwortung trägt, soll – von Notsituationen abgesehen – eine gemeinsame Beratung derjenigen Mitarbeiter vorausgehen, die den Patienten und seine Situation am besten kennen. Hierzu gehören Ärzte, Pflegekräfte und u.U. ein beratender Psychiater.“

Pflegekräfte sind – was den Erfolg der lntensivtherapie angeht – immer pessimistisch. Das hängt damit zusammen, daß eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 10% zwar jeden Einsatz lohnt, dafür aber in der Praxis neun von zehn Patienten erfolglos versorgt werden müssen. Pflegekräfte kennen die Lebensumstände, die „Lebensqualität“ und damit den mutmaßlichen Wunsch des Patienten oft besser als Ärzte, weil sie mit Patienten und Angehörigen engeren Kontakt haben. Eine Entscheidung ist ohne die Pflegekräfte schwer durchzusetzen. Pflegekräfte sind als kritische, unabhängige, erfahrene und emotional intensiv anteilnehmende Berufsgruppe zu Recht mit in die Entscheidungen einzubinden.

Aber gibt es nicht auch Bedenken gegen diese Gespräche, da sie möglicherweise Angst auslösen? Nach Erfahrungen im Berliner Humboldt-Krankenhaus sind solche Bedenken ungerechtfertigt (13). Die Patienten und ihre Angehörigen waren vielmehr dankbar, über das Problem sprechen zu können, das sie – unausgesprochen – bereits bewegte. Auch das Pflegepersonal empfand das Gespräch eher erleichternd. Vorbehalte gegen solche Gespräche fanden sich insbesondere bei Ärzten, die sich überfordert fühlten.

Wurde ein Gespräch über Indikation und Begrenzung einer Therapie, speziell einer Intensivtherapie, geführt und wurde eine Entscheidung dafür oder dagegen getroffen, muß dies dokumentiert werden. Ein solches Dokument ist eingeführt worden (13). Darin heißt es: Ich habe mich mit Herrn Dr. XY über die Risiken meiner Erkrankung und ihre Komplikationen eingehend beraten und wünsche im Falle einer bedrohlichen Komplikation
? keine Intensivtherapie
? lntensivtherapie
? keine Wiederbelebung
? Wiederbelebung.
Dieses Dokument wird von Arzt, Pflegekraft, Angehörigen und dem Patienten unterschrieben (Formulare können bei der Redaktion des AMB angefordert werden). Damit liegt eine Willensäußerung des Patienten vor, die situationsgerechter und verbindlicher ist als eine Patientenverfügung, die in großer zeitlicher und persönlicher Distanz zu den aktuellen Ereignissen abgefaßt worden ist. Ein solches Dokument wirkt also der Sprachlosigkeit und einer Tabuisierung entgegen. Pflegepersonal und Familie müssen einbezogen werden, letztlich entscheidend ist aber der Wille des Patienten. Im Notfall ist dann das medizinische Vorgehen nicht beliebig, zufällig und routinemäßig, sondern so, wie es zuvor verantwortlich beschlossen worden ist. Das Dokument kann auch das Einverständnis aller Beteiligten darüber festhalten, daß die Intensivtherapie abgebrochen wird, weil sie nicht mehr hilfreich sein kann. Das Formular wird nicht nur auf Intensivstationen, sondern auch auf anderen Krankenstationen und in Pflegeheimen verwendet.

Literatur

1. Eibach, U., und Schaefer, K.: Zeitschrift für medizinische Ethik 1997, 43, 261.
2. DeRidder, M., und Dißmann, W.: Der Spiegel 1998, Nr. 18, 202.
3. Bundesärztekammer: Deutsches Ärzteblatt 1997, 94, 1342.
4. Brody, H., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 336, 652.
5. Bok, S.: N. Engl. J.Med. 1976, 295, 367.
6. Miles, S.H., et al.: Ann. Int. Med. 1982, 96, 660.
7. Raffin, T.A.: JAMA 1995, 273, 738.
8. Tsevat, J., et al.: Ann. Int. Med. 1995, 122, 514.
9. Walker, R.M., et al.: Arch. Int. Med. 1995, 155, 171.
10. Opderbecke, H.W., und Weissauer, W.: Arzt und Krankenhaus 1997, 2, 34.
11. Harder, M.: Arztrecht 1991, 1, 11.
12. Hippokrates: Ausgewählte Schriften. Artemis Verlag, 2. Aufl.,1984.
13. Bach, U.: Dissertation. Freie Universität Berlin 1998.
14. Wassermann, R.: Z. ärztl. Fortbild. 1993, 87, 13.
15. Uhlenbrock, W.: Berliner Medizinethische Schriften. Humanitas Verlag. Dortmund 1996.
16. Berliner Ärzte 1996, Nr. 9, 16.
17. Gazelle, G.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 467

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