Wir dürfen Ihnen unsere aktuelle Ausgabe vorstellen:

Zur klinischen Bedeutung pharmakogenetischer Tests

Pharmakogenetische Tests boomen. Es handelt sich dabei um ein Screening auf Keimbahnvarianten bestimmter Proteine, die an der Wirkung und dem Metabolismus von Arzneimitteln beteiligt sind (Transportproteine, Enzyme, u.a.). Mit Hilfe dieser Informationen (z.B. langsamer, normaler oder ultraschneller Metabolisierer) soll die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln voraussagbar werden. Die klinische Validität und der individuelle Nutzen der gewonnenen Informationen sind jedoch in den meisten Fällen völlig unklar. Zudem spielt die Pharmakogenetik nur bei einem Bruchteil der häufig verschriebenen Arzneimittel eine klinisch bedeutsame Rolle. Die prädiktiven Werte sind gering oder unklar. Ein allgemeines pharmakogenetisches Screening ist daher allenfalls ein teures „nice to have“ und derzeit abzulehnen, insbesondere wenn die Patienten das selbst bezahlen sollen.
Grund für eine gezielte pharmakogenetische Testung könnte die unzureichende Wirksamkeit eines Arzneimittels oder unerwartete Nebenwirkungen sein. Von diesem allgemeinen Screening sind gezielte genetische Untersuchungen von Tumorgewebe auf somatische Mutationen abzugrenzen. Diese sind längst etabliert und können wertvolle Auskunft geben über die Wirksamkeit von Onkologika beim individuellen Patienten. Unser Hauptartikel informiert an Hand von Beispielen, u.a. aus der Psychopharmakologie, über den Sinn und Unsinn pharmakogenetischer Tests.

PCSK-9-Hemmer Alirocumab: statistisch signifikante aber klinisch geringe Effekte

In der lang erwarteten ODYSSEY OUTCOME Studie konnten bei Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom statistisch signifikante aber klinisch geringe Effekte durch eine Behandlung mit dem PCSK9 Hemmer Alirocumab nachgewiesen werden. Die Patienten erhielten alle die maximal tolerierte Statin-Dosis und Alirocumab oder Plazebo. Ziel der Behandlung war ein LDL-Cholesterin zwischen 25-50 mg/dL. In Relation zu der erzielten zusätzlichen LDL Senkung (bis zu -62%) waren die klinischen Auswirkungen gering: die kardiovaskuläre Letalität innerhalb von 2,8 Jahren wurde überhaupt nicht und die Gesamt Letalität nur geringfügig gesenkt mit einer Number Needed to Treat von 166. Zudem scheinen bestimmte Subgruppen überhaupt keinen Nutzen von den extrem niedrigen LDL-Werten zu haben. Da auch weiterhin Daten zur Langzeitsicherheit fehlen, ist der von den Kardiologischen Fachverbänden geforderte „breite Zugang“ zu diesen Arzneimitteln abzulehnen.

Patienten mit leichter Hypertonie ohne weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren: Zweifel am Nutzen einer medikamentösen Therapie

Die Entscheidung, wann bei einem Patienten eine blutdrucksenkende Arzneimitteltherapie beginnen sollte, ist nicht immer einfach ─ insbesondere bei Patienten, deren Charakteristika nicht gut in klinischen Studien vertreten sind. Eine große retrospektive Kohortenstudie zeigte nun bei Patienten mit einer leichten Hypertonie (RR:140/90-159/99mmHg) ohne weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren keinen Unterschied in der Gesamtsterblichkeit und bei kardiovaskulären Ereignissen zwischen antihypertensiv Behandelten und Unbehandelten.

Rivaroxaban zur Antikoagulation nach TAVI ungeeignet

In einem Rote-Hand-Brief informiert die Bayer AG in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur, dass die Phase-III-Studie GALILEO vorzeitig abgebrochen wurde. In dieser Studie erhielten Patienten nach TAVI randomisiert eine Rivaroxaban-basierte Antikoagulationsstrategie oder eine Plättchenhemmer-basierte Strategie. Grund für den Studienabbbruch war in vorläufigen Ergebnissen ein Anstieg der Gesamtsterblichkeit sowie von Thromboembolie- und Blutungsereignissen.

Demenz bei Patienten mit M. Parkinson: Kombination von Antidementiva und Anticholinergika ungünstig

Versicherungsdaten aus den USA zeigen, dass bei Patienten mit M.Parkinson und Demenz häufig Cholinesterasehemmer als Antidementivum und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (z.b. Spasmolytika oder bestimmte Antidepressiva) zugleich verordnet werden. Dies ist pharmakologisch widersprüchlich und wird daher auch als Medikationsfehler angesehen. In dem Artikel werden Arzneimittel mit anticholinerger Eigenschaften aufgeführt und auf diese wichtige Interaktion hingewiesen.

Protonenpumpenhemmer für Patienten auf der Intensivstation mit Risiko für gastrointestinale Blutungen?

Eine große prospektive Studie zeigt keinen Nutzen der weitverbreiteten „Stress-Ulkus-Prophylaxe“ mit Protonenpumpenhemmern bei Patienten auf Intensivstationen.

Ethische Aspekte der Herzschrittmachertherapie

Ethische Aspekte der Herzschrittmachertherapie reichen von (fehlenden) Handlungsanweisungen für Situationen am Lebensende über vielschichtige Interessenkonflikte und Probleme, die sich aus dem raschen technologischen Fortschritt ergeben. Hinzu kommt eine immer größer werdende Diskrepanz zwischen industrieseitig angebotener High-Tech-Medizin und der für Patienten und Gesundheitssysteme erschwinglichen und verfügbaren Versorgung. Der Artikel diskutiert einige dieser für Patienten, Angehörigen und ÄrztInnen

Kurznachrichten

Unser Mitherausgeber Wolf-Dieter Ludwig wurde am 07.12.2018 erneut zum Vorsitzenden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) gewählt. Er bekleidet dieses Amt seit 2007 (https://www.akdae.de/Kommission/Presse/Pressemitteilungen/index.htm).

Bundesrat stimmt für Abschaffung von Importquote für Arzneimittel Damit folgt dieses Gremium den Empfehlungen der Task Force zur Aufklärung der Vorgänge um den brandenburgischen Arzneimittelhändler Lunapharm (s. ARZNEIMITTELBRIEF November). Weitere Empfehlungen waren u.a.: bessere organisatorische Abläufe und adäquate, kompetente personelle Ausstattung sowohl der Aufsichtsbehörden (https://www.bundesrat.de/pk-top.html?id=18-973-27).

Nützliche Quellen im Netz
The SIDER database of drugs and side effects ist eine nicht kommerzielle, barrierefreie Recherche-Datenbank zu unerwünschten Arzneimittelreaktionen (UAW). Listet tabellarisch die Informationen aus den Fachinformationen und Einzelfallberichte auf. Einfache, schnelle Recherchefunktion. Herausgegeben von European Molecular Biology Laboratory (EMBL), in Heidelberg (http://sideeffects.embl.de/)

Viel Spaß beim Lesen des aktuellen Newsletters,

Ihre Herausgeber Wolf-Dieter Ludwig und Jochen Schuler.

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Nahrungsergänzungsmittel: Wenig bis kein kardiovaskulärer Nutzen

Zusammenfassung: Ein aktuelles Review untersuchte die Wirksamkeit von Nahrungsergänzungsmitteln auf kardiovaskuläre Endpunkte bei Personen, die keinen nachgewiesenen Mangel an Vitaminen und Mineralstoffen hatten. Abgesehen von einer mäßigen Reduktion von Schlaganfällen durch Folsäure zeigten sich dabei – wie bereits in einem großen Review vor fünf Jahren (2) – allenfalls geringfügige positive und bei Antioxidanzien und Niacin sogar negative Effekte. Empfehlungen, solche Nahrungsergänzungsmittel zur Protektion oder gar Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen einzunehmen, sind nicht evidenzbasiert. Der nur aus einer einzigen Studie stammende positive präventive Effekt von Folsäure auf kardiovaskuläre Ereignisse muss in großen Studien weiter untersucht werden. bitte Artikel Abonnieren==>>

Alle Artikel zum Schlagwort: Nahrungsergänzungsmittel,

Nahrungsergänzungsmittel: Wenig bis kein kardiovaskulärer Nutzen 2018, 52, 81
„Supplementierung” mit antioxidativen Vitaminen erhöht eher das Letalitätsrisiko 2007, 41, 76

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Vitamin-D-Dosen von = 800 IE/Tag reduzieren möglicherweise bei älteren Menschen nicht-vertebrale Frakturen

Erneut ist eine Metaanalyse zum Thema Einnahme von Vitamin D (VD) zur Prävention von Frakturen erschienen (1). Wir haben zuletzt im Jahr 2008 über dieses Thema einschließlich Subgruppenanalysen referiert (2). Frau Bischoff-Ferrari aus Zürich, zusammen mit 16 internationalen Ko-Autoren, re-evaluierte elf kontrollierte randomisierte Studien, in denen der Effekt unterschiedlicher Dosen VD mit oder ohne zusätzlicher Kalzium-Einnahme versus Plazebo oder versus Kalzium allein im Hinblick auf die Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen geprüft worden war (1). Die insgesamt ca. 31.000 Teilnehmer(innen), 91% Frauen, waren ≥ 65 Jahre alt (mittleres Alter 76 Jahre). Die mittlere Dauer der Interventionen ist nicht klar. Neue vertebrale Frakturen wurden wegen unzureichender Dokumentation nicht erfasst. Alle gemeldeten nicht-vertebralen Frakturen wurden durch individuelle Prüfung der ärztlichen Unterlagen verifiziert.

Hauptanliegen der Studie war es, eine mögliche Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der VD-Zufuhr/Tag und der Inzidenz von Frakturen zu erkennen. Hierfür wurde nicht nur die geplante VD-Interventionsdosis, sondern auch die in den meisten Studien eruierte, d.h. individuell erfragte Adhärenz auf der Dosis-Achse berücksichtigt. Zwei Studien war allerdings nur die mittlere Adhärenzrate zu entnehmen. Zusätzlich wurden auf der Dosis-Achse kleinere VD-Mengen berücksichtigt, die die Teilnehmer in einigen Studien durch Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen durften. Die VD-Zufuhr konnte in den analysierten Studien täglich, wöchentlich oder alle vier Monate erfolgen. Leider wurde nur bei einer kleinen Minderheit der Teilnehmer die Serum-Konzentration von 25-OH-Vitamin D vor Beginn der Intervention gemessen, so dass nicht klar ist, ob die Studienteilnehmer bereits ausreichend mit VD versorgt waren oder bei Beginn einen VD-Mangel hatten.

Bezogen auf die VD-Dosis/Tag wurden die Effekte auf das Frakturrisko folgender Quartilen evaluiert: I: 0-360 IU (median: 340 IU); II: 361-637 IU (median: 547 IU); III: 638-791 IU (median: 693 IU); IV: 792-2000 IU (median: 800 IU).

Wichtigste Ergebnisse:

• Im Studienzeitraum ereigneten sich insgesamt 3770 nicht-vertebrale Frakturen, davon 1111 Hüftfrakturen.
• Nur in Quartile IV war die VD-Einnahme mit einer signifikanten Abnahme von Hüftfrakturen (Relatives Risko: 0,70; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,58-0,86) und nicht-vertrebralen Frakturen (RR: 0,86; CI: 0,76-0,96) assoziiert. In Quartile III war der Effekt auf die nicht-vertrebralen Frakturen nahezu signifikant.
• In Quartile IV war die Reduktion des Risikos für Frakturen deutlicher bei Bewohnern von Heimen als bei noch selbständig lebenden älteren Menschen.
• Bei Personen mit niedriger 25-OH-VD-Konzentration im Serum (< 30 nmol/l) war der Effekt in Quartile IV größer als bei höheren Konzentrationen. Der Unterschied war wegen zu kleiner Zahlen (geringe „statistische Power”) nicht signifikant.
• In Quartile IV war der Effekt von VD auf die Frakturrate im Gesamtkollektiv in Studien mit oder ohne zusätzliche Einnahme von Kalzium fast identisch.

Vermutlich wegen der sehr unterschiedlichen Teilnehmerzahlen in den Interventions- und Kontroll-Gruppen ergab sich statistisch noch ein weiterer Effekt: Bei zusätzlicher Einnahme von > 1 g Kalzium/Tag war in Quartile IV die Einnahme von VD ohne Einfluss auf das Frakturrisiko. Dagegen war der Effekt bei Einnahme von < 1 g Kalzium/Tag hinsichtlich nicht-vertebraler Frakturen insgesamt mit einem RR von 0,62 (CI: 0,39-0,97) signifikant. Die Autoren verweisen aber auf eine ihrer früheren Publikationen, in der gezeigt wurde, dass Kalzium-Supplementation allein (ohne VD) das Risiko für Hüftfrakturen steigert (3). Kalziumeinnahme ohne VD scheint auch das Risiko für arteriosklerotische Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall) zu erhöhen (4). Generell kann man davon ausgehen, dass Personen, die regelmäßig Milchprodukte konsumieren, nicht zusätzlich Kalzium brauchen.

In einem lesenswerten, kritischen Editorial erklärt der VD-Experte R.P. Heaney aus den USA (5) den Unterschied zwischen der Einnahme von Arzneimitteln einerseits und der Einnahme von Wirkstoffen wie VD oder anderen Vitaminen andererseits. Letztere haben eine S-förmige Dosis-Wirkungs-Kurve mit steilem Anstieg im Mittelbereich und flachem Sättigungsbereich bei großen Dosen oder Konzentrationen. In diesem oberen Bereich sind zusätzliche physiologische Effekte nicht zu erwarten. Angewandt auf die hier besprochene Metaanalyse, in der die 25-OH-VD-Konzentrationen vor der VD-Supplementierung nur bei einem kleinen Teil der Studienteilnehmer bekannt waren, ist die VD-Dosis der IV. Quartile möglicherweise noch im steil ansteigenden Bereich der Dosis-Wirkungs-Kurve und somit die optimal wirksame Dosis jeweils nicht bekannt. Dies erklärt wahrscheinlich auch teilweise die recht unterschiedlichen Studienergebnisse zum Thema VD und Frakturverhinderung. Heaney rät auch ab von zu langen Dosierungsintervallen bei VD-Supplementierung, da die Halbwertszeit von VD im Körper ca. einen Monat beträgt. Eine tägliche, wöchentliche oder monatliche Dosierung von VD müsste bei geeigneter Dosierung und normaler Resorption im Darm also ihren Zweck erfüllen.

Fazit: In einer neuen, methodisch zum Teil angreifbaren Metaanalyse ergab sich, dass nur Vitamin-D-Dosen von ≥ 800 IU/d (1 IU = 0,0025 µg Vitamin D₃) das Risiko für Hüft- und nicht-vertebrale Frakturen ohne wesentliches Trauma bei Menschen über 65 Jahre signifikant reduzieren. Die Autoren empfehlen bei gleichzeitiger Kalziumgabe Tagesdosen von < 1 g. Diese Ergebnisse bedeuten nicht, dass ältere Menschen, die sich ausgewogen ernähren und sich der Sonne aussetzen, zusätzlich Vitamin D und/oder Kalzium in Tablettenform einnehmen sollten.

Literatur

1. Bischoff-Ferrari, H.A. et al.: N.Engl. J. Med. 2012, 367, 40 . Erratum: N.Engl. J. Med. 2012, 367, 481.
2. AMB 2008, 42,44.
3. Bischoff-Ferrari, H.A., et al.:Am. J. Clin. Nutr. 2007, 86, 1780.
4. AMB 2010, 44,59.
5. Heaney, R.P.: N. Engl.J. Med. 2012, 367, 77.

Schlagworte zum Artikel:

Frakturen, Kalzium, Osteoporose, Vitamin D,

Alle Artikel zum Schlagwort: Vitamin D

Ist Vitamin D-Mangel ein Risikofaktor für ungünstigen Verlauf bei Multipler Sklerose? 2014, 48, 21

Leserbrief: Schilddrüsendiagnostik: routinemäßig auch Messung von 25-Hydroxycholecalciferol? 2013, 47, 56b

Vitamin-D-Dosen von = 800 IE/Tag reduzieren möglicherweise bei älteren Menschen nicht-vertebrale Frakturen 2012, 46, 70

Arzneimittelinduzierte Störungen des Geruchs- und Geschmackssinns 2010, 44, 81

Leserbrief 2010, 44, 64

Leserbrief 2010, 44, 16

Vitamin D reduziert bei älteren Menschen das Risiko für Stürze 2009, 43, 94b

Vitamin-D-Status für normalen Kalziumstoffwechsel wichtiger als hohe Kalziumzufuhr 2006, 40, 14

Osteoporose-Therapie – Stand 2004 2004, 38, 33

Durch Medikamente induzierte Pankreatitis. Mechanismen und genetische Prädispositionen 2002, 36, 49

Leserbrief: Vitamin D 3 oder Vitamin-D 3 Derivate zur Behandlung der Osteoporose? 1997, 31, 24

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Erhöhen orale Kalzium-Supplemente das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse? Eine Metaanalyse zur Osteoporosetherapie

Die meisten Leitlinien zur Osteoporosetherapie empfehlen orale Kalzium-Supplemente (mit oder ohne Vitamin D), wenn die orale Kalziumzufuhr weniger als 1000 mg/d beträgt (1-3). Die Gesamtzufuhr (Nahrung plus Supplement) sollte jedoch 1500 mg/d nicht überschreiten. Solche Supplemente gelten als „Basistherapie” bei Osteoporose, obwohl dadurch die Häufigkeit von Frakturen nicht (4) oder nur marginal (5) gesenkt und bestenfalls eine weitere Abnahme der Knochendichte verlangsamt wird (5). Vaskuläre Risikofaktoren werden durch eine höhere Zufuhr von Kalzium mit der Nahrung (6, 7) und durch Supplemente zum Teil günstig beeinflusst (8). Bei chronisch niereninsuffizienten oder bei Dialysepatienten scheinen Kalzium-Supplemente – hier als kalziumhaltige Phosphatbinder gegeben – jedoch vaskuläre Kalzifikationen zu beschleunigen (9) und sind mit höherer Letalität assoziiert (10, 11).

Zur statistischen Beziehung zwischen oralen Kalzium-Supplementen und der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse bzw. Myokardinfarkten erschien jetzt eine Metaanalyse von Autoren aus mehreren Ländern im BMJ (12). Es wurden 15 randomisierte, plazebokontrollierte Studien mit einer Laufzeit von mindestens einem Jahr und mit mindestens 100 Osteoporose-Patienten (ganz überwiegend Frauen; Alter > 40 Jahre) einbezogen. Die täglichen Supplemente betrugen ≥ 500 mg Kalzium in Form von Kalziumkarbonat, -zitrat oder -laktoglukonat (ohne Vitamin D). Die Daten zu den kardiovaskulären Ereignissen wurden von den verantwortlichen Autoren der einzelnen Studien eingeholt und basieren auf Selbstberichten, Krankenhauseinweisungen und Totenscheinen. In die Metaanalyse wurden Raucherstatus, Hypertonie, Diabetes mellitus, Vitamin-D-Status und Fettstoffwechselstörungen, soweit dazu Angaben verfügbar waren, einbezogen.

Ergebnisse: Fünf Studien wurden analysiert an Hand der Einzeldaten der Patienten („patient level data”; n = 8151; mediane Nachbeobachtung 3,6 Jahre), zehn an Hand gepoolter Studienergebnisse („trial level data”; n = 11 921; mediane Nachbeobachtung 4,0 Jahre). In den Studien mit verfügbaren Einzeldaten erlitten 143 Patienten unter Kalzium-Supplementen einen Myokardinfarkt, unter Plazebo waren es 111 (Hazard ratio = HR: 1,31; CI: 1,02-1,67; p = 0,035; s. Tab. 1). Die entsprechenden Ergebnisse zu Schlaganfall bzw. Tod bzw. dem kombinierten Endpunkt Myokardinfarkt, Schlaganfall, plötzlicher Tod waren nicht signifikant. Auch bei den zehn gepoolten Studien war die Hazard ratio für Myokardinfarkt unter Kalziumsupplementierung signifikant erhöht (s. Tab. 1).

Auch wenn die Metaanalyse anscheinend sehr sorgfältig unter Berücksichtigung anderer Risikofaktoren und hinsichtlich „Adherence” sowie möglicher publication bias (Funnel-Plots) durchgeführt wurde, so hat sie dennoch typische Schwächen. Sie werden von den Autoren auch eingeräumt. Die Studien sind zum Teil recht heterogen, z.B. waren nur zwei verblindet und bei 15% aller Patienten waren die Angaben zu den kardiovaskulären Ereignissen lückenhaft oder fehlten. Auch hatte keine Studie kardiovaskuläre UAW als primären Endpunkt und die Erfassung war nicht standardisiert. Es verwundert etwas, dass Myokardinfarkte unter Kalzium-Supplementen häufiger waren, aber die Letalität unbeeinflusst blieb. Dennoch sind die Ergebnisse ein deutliches und beachtenswertes Warnzeichen, denn eine Therapie, die bei Osteoporose Frakturen nur marginal verhindert und die Letalität nicht verringert, sollte keine gravierenden UAW haben. Die Autoren eines begleitenden Editorials im BMJ (13) diskutieren ebenfalls die Schwächen dieser Metaanalyse und empfehlen wegen der mitgeteilten UAW keine alleinige „Basistherapie” der Osteoporose mit Kalziumsupplementen (mit oder ohne Vitamin D) mehr durchzuführen, es sei denn es fände gleichzeitig eine „wirksame” Therapie statt.

Fazit: Orale Kalzium-Supplemente (ohne Vitamin D) im Rahmen der Osteoporosetherapie sind – nach dem Ergebnis dieser Metaanalyse – mit einem höheren Risiko für Myokardinfarkte verbunden. Da durch solche Supplemente osteoporotische Frakturen allenfalls marginal verhindert werden und die erhöhte Letalität bei Osteoporose nicht gesenkt wird, muss diese „Basistherapie” – auch als Bestandteil einer kombinierten Therapie (z.B. mit Bisphosphonaten) – unbedingt überprüft werden. Diese Studien müssen kardiovaskuläre Ereignisse als prospektiven primären Endpunkt haben. Es ist auch zu klären, bei welch niedriger oraler Kalziumzufuhr (< 1000 mg/d ?) eine Supplementierung vorteilhaft ist.

Literatur

1. www.dv-osteologie.org
2. Hodgson, S.F., et al.: Endocr. Pract. 2003, 9, 544. Erratum: Endocr. Pract. 2004, 10, 90.
3. National Osteoporosis Foundation.
4. Bischoff-Ferrari, H.A., et al.: Am. J. Clin. Nutr.: 2007, 86, 1780.
5. Tang, B.M.P., et al.: Lancet 2007, 370, 657.
6. Bostick, R.M., et al.: Am. J. Epidemiol. 1999, 149, 151.
7. Iso, H., et al.: Stroke 1999, 30, 1772.
8. Reid, I.R., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 3824.
9. Goodman, W.G., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 342, 1478.
10. Russo, D., et al.: Kidney Int. 2007, 72, 1255.
11. Block, G.A., et al.: Kidney Int. 2007, 71, 438.
12. Bolland, M.J., et al.: BMJ 2010, 341, c3691.
13. Cleland, J.G.F., et al.: BMJ 2010, 341, c3856.

Schlagworte zum Artikel:

Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Kalzium, Kalzium-Supplemente, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Osteoporose, Schlaganfall,

Aktuelle Artikel zum Schlagwort: Arteriosklerose

Neues zu Dauer und Intensität der dualen Plättchenhemmung nach Implantation koronarer Stents 2014, 48, 61b

Perioperative Prophylaxe ischämischer Komplikationen mit Clonidin und ASS bei nicht-kardialen Operationen 2014, 48, 45

Effekt von Metformin auf die Myokardfunktion nach Herzinfarkt bei Nicht-Diabetikern 2014, 48, 32

Optimale Therapie bei stabiler KHK – neue Metaanalysen 2014, 48, 17

Reduziert die Influenza-Impfung das Risiko für Herzinfarkt? 2014, 48, 06

Diabetiker mit Koronarer Herzkrankheit: aortokoronare Bypass-Operation, perkutane Koronarintervention oder „nur“ Arzneimittel? 2014, 48, 04

Neue US-amerikanische Leitlinien zur Prävention kardiovaskulärer Krankheiten: Indikation für Statine stark ausgeweitet 2014, 48, 01

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Abnorme Blutlipide bei jungen Erwachsenen sind hoch-signifikante Prädiktoren für Koronarkalk 20 Jahre später

Abnorme Blutlipide sind eine wichtige Ursache der Koronaren Herzkrankheit (KHK), und die Senkung des LDL-Cholesterins (LDL-C) reduziert das KHK-Risiko bei Menschen über 40 Jahre mit erhöhtem Risiko (1). Als statistischer KHK-Prädiktor sind abnorme Blutlipide Surrogat-Marker, ebenso wie der Nachweis von Kalk in den Koronararterien mittels CT. Nach neueren Befunden ist Koronarkalk bzw. das Fehlen von Koronarkalk im CT ein hoch-signifikanter Prädiktor für koronare Ereignisse (2, 3). In der Routine werden Blutlipide bei unverdächtiger Familienanamnese meist erst nach dem 40. Lebensjahr gemessen.

Im Rahmen der aus öffentlichen und Universitäts-Mitteln finanzierten Multicenter-Langzeitstudie CARDIA begannen M.J. Pletcher et al. in den USA (4) bei mehr als 5000 gesunden jungen Erwachsenen (18-30 Jahre alt) in den Jahren 1985/86 die Blutlipide (Nüchternwerte) zu messen. Die Messungen wurden nach 2, 5, 7, 10, 15 und 20 Jahren wiederholt. Aus den zeitlichen Verläufen der Blutlipide wurde ein Score berechnet, der die mittlere Exposition der Blutgefäße mit LDL-C, HDL-C und Triglyzeriden (TG) ergab. Nach 15 und/oder 20 Jahren wurde bei 3258 dieser Probanden (mit ihrer Zustimmung) Koronarkalk mittels CT gemessen. Im Rahmen des Lipid-Scores wurden LDL-C-Werte > 100 mg/dl (> 2,59 mmol/l) als „nicht optimal” definiert, ebenso wie HDL-C-Werte < 60 mg/dl (< 1,55 mmol/l) und TG-Werte > 150 mg/dl (> 1,7 mmol/l). Der Nachweis des Koronarkalks wurde verblindet vorgenommen und zu den Lipid-Scores in Beziehung gesetzt. Nur etwa 10% der Studienteilnehmer nahmen am Ende der Studie Lipidsenker ein, so dass Auswertungen unter Ausschluss dieser behandelten Probanden möglich waren.

Zwei Dezennien nach Beginn der ersten Lipidmessungen konnte bei 8% der Probanden mit den niedrigsten LDL-C-Scores (< 70 mg/dl) Koronarkalk nachgewiesen werden. Bei solchen mit sehr hohem LDL-C (160 mg/dl oder höher) war die Prävalenz von Koronarkalk 44%. Die Odds ratio (OR) für diese Gruppe betrug 5,6 im Vergleich mit der zuvor genannten Gruppe. Die OR war hoch signifikant (p < 0,001) auch mit intermediär hohen LDL-C-Werten assoziiert, z.B. 2,4 für LDL-C-Werte zwischen 100 und 129 mg/dl. Diese Assoziation wurde bei Schwarzen, Weißen sowie Männern und Frauen nachgewiesen. Die genannten OR-Werte und Assoziationen sind Ergebnisse nach Berücksichtigung mehrerer anderer Faktoren und Durchführung von „Adjustments”. Die HDL-C-Scores und TG-scores waren ebenfalls – und unabhängig von den LDL-C-Werten – mit Koronarkalk assoziiert, allerdings weniger deutlich, und nach Durchführung der „Adjustments” waren die Beziehungen zum Koronarkalk nicht mehr signifikant.

Die Autoren schließen aus ihren Ergebnissen, dass nicht-optimale Blutlipide, die schon im jungen Erwachsenenalter bestehen, mit Verkalkungen der Koronararterien 15 oder 20 Jahre später korrelieren. Man kann daraus schließen, dass die pathologischen Gefäßveränderungen, die später zu KHK-Ereignissen führen, bereits im jugendlichen Alter beginnen. Beide Parameter sind Surrogate der KHK. Aus diesen Studien lässt sich nicht ableiten, wann bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen aus Familien ohne auffällige KHK-Anamnese mit der Messung von Blutlipiden begonnen werden soll. Da erhöhte Blutlipide jedoch besonders häufig bei übergewichtigen und adipösen Jugendlichen und jungen Erwachsenen gemessen werden, muss für die Prävention der KHK besonderes Augenmerk auf die Vermeidung von Adipositas und Metabolischem Syndrom sowie auf gesunde und mäßige Ernährung und viel Bewegung gerichtet werden. Die Kommentatoren dieser Veröffentlichung, G.S. Berenson und S. Srinivasan aus New Orleans, weisen auf die von ihnen entwickelten Erziehungsprogramme für Kinder aus KHK-Risikofamilien und für Schulkinder allgemein hin, die bereits Erfolge gezeitigt haben (5).

Fazit: In einer Langzeitstudie aus den USA wurde gezeigt, dass nicht-optimale Blutlipide im jungen Erwachsenenalter ein Prädiktor für die Nachweisbarkeit von Koronarkalk 20 Jahre später sind. Da pathologische Blutlipide mit Übergewicht und Adipositas korreliert sind, weist dieses Ergebnis erneut nachdrücklich auf die Notwendigkeit der Prävention von Adipositas bei Kindern und Jugendlichen durch Erziehung zu gesunder Ernährung und viel körperlicher Bewegung hin.

Literatur

1. Baigent, C., et al. (CTT = Cholesterol Treatment Trialists‘ collaborators): Lancet 2005, 366, 1267. Erratum: Lancet 2005, 366, 1358 und 2008, 371, 2084.
2. Detrano, R., et al.: N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1336.
3. Sarwar, A., et al.: JACC Cardiovasc. Imaging 2009, 2, 675.
4. Pletcher, M.J., et al. (CARDIA = Coronary Artery Risk Development In young Adults): Ann. Intern. Med. 2010, 153, 137.
5. Berenson, G.S., und Srinivasan, S.R.: Ann. Intern. Med. 2010, 153, 202.

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CARDIA-Studie, Cholesterin, Herzinfarkt, Hypercholesterinämie, Kalzium, Koronare Herzkrankheit, Lipide, Myokardinfarkt,

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*Frakturen, Dosierung von Vitamin D zur Verminderung osteoporotischer Frakturen *Kalzium, Dosierung von Vitamin D und Kalzium zur Verminderung osteoporotischer Frakturen *Osteoporose, Dosierung von Vitamin D zur Verminderung von Frakturen *Vitamin D, Dosierung zur Verminderung osteoporotischer Frakturen

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Osteoporose ist weltweit ein relevantes gesundheitliches Risiko von Frauen im höheren Lebensalter, aber zunehmend auch von Männern. Die Prävalenz von Wirbelkörperfrakturen bei Frauen bzw. Männern über 50 Jahren beträgt 7,7% bzw. 5,3%, von Frakturen außerhalb der Wirbelsäule 12,7% bzw. 1,4% (1). Die WHO schätzt, daß 30% aller Frauen über 50 Jahren an Osteoporose leiden (2). Das Risiko, nach der ersten Wirbelkörperfraktur im Folgejahr noch eine weitere zu erleiden, wird für Frauen mit 20% angegeben (3). Die Behandlungskosten für Osteoporose und ihre Folgeerkrankungen werden für Deutschland mit 2 Mrd. EUR/Jahr veranschlagt (4). Vor diesem Hintergrund hat die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2003 Empfehlungen zu Therapie und Prophylaxe der Osteoporose herausgegeben (5), in denen versucht wurde, Wirkstoffe und Indikationen unter Evidenz-Kriterien zu bewerten. Die deutschen Empfehlungen reihen sich in eine Vielzahl nationaler Leitlinien ein (6-9). Wir haben zuletzt 1995 in einem Übersichtsartikel zu diesem Thema Stellung genommen (10).

Definition, Prävention, Therapieziele: Die WHO-Definition der Osteoporose (s. Tab. 1), die auf Kategorien der Knochendichte (KD) basiert, hat sich in Studien und Therapieempfehlungen international durchgesetzt (11). Nicht-traumatische Frakturen definieren die ”schwere Osteoporose”. Primäres Präventions- und Therapieziel ist heute die Verhinderung von Frakturen und ihrer Folgeerkrankungen, nicht mehr nur die Steigerung der densitometrischen KD. Zwischen Präventions- und Therapieindikationen muß klar unterschieden werden (s. Tab. 2). Die Tertiärprävention entspricht dabei der Therapie der schweren Osteoporose (atraumatische Frakturen) mit dem Ziel, Folgefrakturen und Ko-Morbidität zu minimieren. Sekundärprävention umfaßt Maßnahmen, die in Risikogruppen (z.B. Frauen in der Postmenopause, Patienten mit Langzeit-Steroid-Therapie) Frakturen verhindern sollen. Unter Primärprävention werden Strategien verstanden, die zum Aufbau einer möglichst großen Knochenmasse (Peak bone mass) bei Kindern und Jugendlichen führen und dadurch die Knochengesundheit erhalten sollen. Zur Primärprävention existieren keine kontrollierten Studien.

Datenlage und Leitlinien: Die Zahl von Studien zu Osteoporose-Therapeutika ist groß, ihre Qualität und Vergleichbarkeit unübersichtlich. 2001 wurden europäische Richtlinien für den Wirksamkeitsnachweis von Osteoporose-Therapeutika formuliert (12). Darin wird gefordert, daß in Studien die Frakturhäufigkeit (und nicht die KD) primärer Endpunkt sein sollte. Studien sollten doppeltblind und plazebokontrolliert angelegt und von ausreichender Dauer sein. Nur eine überschaubare Anzahl von Studien erfüllt diese Kriterien. Zu einigen Fragen der Osteoporose-Therapie existieren jedoch keinerlei Arbeiten, die den formulierten Qualitätskriterien folgen. Verfasser von Leitlinien sehen sich dennoch im Zwang, zu allen relevanten praktischen Fragen Stellung zu beziehen. In diesem Graubereich der Datenlage kommen verschiedene Leitlinien zu divergierenden Empfehlungen. So wird beispielsweise ein Osteoporose-Screening mittels KD-Messung (KDM) in den Leitlinien der US-amerikanischen National Osteoporosis Foundation als Routine für Frauen über 65 Jahren empfohlen (43), während andere US-amerikanische, kanadische und deutsche Leitlinien die Indikation für eine KDM nur bei einer Risikokonstellation sehen (5, 7, 9).

Pathogenese, Osteoporoseformen, Substanzklassen: Das pathogenetische Konzept der frühen Osteoporose Typ I und der späten Typ-II-Osteoporose (s. Tab. 1) findet in neueren Therapiestudien wegen fehlender Altersdifferenzierung kaum Berücksichtigung. Sonderformen der Osteoporose (sekundäre Osteoporose bei Steroid-Langzeitmedikation und Osteoporose des Mannes) werden von der postmenopausalen Osteoporose unterschieden und in speziellen Studien untersucht. Die Wirkstoffe lassen sich grob in Knochen-Resorptionshemmer und Osteoanabolika einteilen (s. Tab. 3). Vitamin D₃ und Kalzium gelten als Basistherapie und wurden in nahezu allen Studien sowohl in den Behandlungs- als auch in den Kontroll-Gruppen gegeben.

Kalzium und Vitamin D₃ sind insbesondere bei Frauen und Männern über 80 Jahren in der Lage, die Zahl nicht-vertebraler Frakturen im Sinne einer Sekundärprävention zu vermindern. In dieser Altersgruppe liegt häufig eine Unterversorgung mit Kalzium und Vitamin D vor. In einer randomisierten plazebokontrollierten Studie (Kalzium 1,2 g/d und Vitamin D₃ 800 I.U./d) konnte bei Frauen in hohem Alter (mittleres Alter 84 ± 6 Jahre, Dauer 18 Monate) die Rate nicht-vertebraler Frakturen von 10,9% (Kontrollen) auf 7,5% gesenkt werden (NNT = 29; 13). In einer weiteren Studie (14) wurden Männer und Frauen über 65 Jahre 3 Jahre lang mit Kalzium (500 mg/d) und Vitamin D₃ (700 I.U./d) behandelt. Die Rate der ersten nicht-vertebralen Fraktur konnte von 12,8% (Kontrollen) auf 5,8% gesenkt werden (NNT = 14). Für aktive Vitamin-D₃-Metaboliten (z.B. Calcitriol) läßt sich zwar eine ähnliche Wirksamkeit wie für Kalzium alleine nachweisen (15), für eine generelle Überlegenheit gegenüber dem deutlich preisgünstigeren Vitamin D₃ existiert aber bisher keine überzeugende Studie.

Für Östrogen-Gestagen-Kombinationen liegt erstmalig mit der Women’s Health Initiative (WHI; 16) eine randomisierte, plazebokontrollierte Präventionsstudie vor, die bei über 16000 Frauen (Alter 50-79 Jahre) zeigen konnte, daß die Kombinationstherapie (konjugierte Östrogene 0,625 mg/d plus Medroxyprogesteronacetat 2,5 mg/d) das Frakturrisiko (alle Frakturen) signifikant reduzieren kann (HR: 0,76; 95% CI: 0,69-0,85). Die Studie wurde – wir haben darüber berichtet (17) – nach 5 Jahren abgebrochen, weil Mammakarzinome, Koronare Herzkrankheit, Thromboembolien sowie Schlaganfälle in der Interventionsgruppe häufiger waren. Wenn auch die absoluten Unterschiede in Behandlungs- und Plazebo-Gruppe gering sind (7 Myokardinfarkte und 8 Brustkrebserkrankungen mehr, 5 Schenkelhalsfrakturen weniger pro 10000 Behandlungsjahre), so ist eine generelle Sekundärprävention durch eine Hormonersatz-Therapie für alle Frauen nach der Menopause jetzt begründet abzulehnen. Für Risikopatientinnen (Frauen mit erniedrigter KD < 2,5 SD und zusätzlichen Risikofaktoren) sollte jedoch eine individuelle Entscheidung getroffen werden. Entsprechendes gilt für die frühe Osteoporose mit Frakturen in der Postmenopause.

Raloxifen (Evista^®) ist ein selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator (SERM), der im Knochen- und Fettstoffwechsel Östrogen-agonistisch (antiresorptiv und cholesterinsenkend) und in Brustdrüse und Uterus Östrogen-antagonistisch wirksam ist. In der MORE-Studie (18) wurden 7705 Frauen (mittleres Alter 67 Jahre) mit Osteoporose mit und ohne Frakturen in 3 Gruppen randomisiert: Raloxifen 60 mg/d, Raloxifen 120 mg/d bzw. Plazebo. Nach 3 Jahren betrug die Rate neu aufgetretener Wirbelfrakturen 6,6% vs. 5,4% vs. 10,1%. Als Mangel dieser Studie wird die fehlende Dosisabhängigkeit der Wirkung angesehen. Außerdem hat enttäuscht, daß Frakturen außerhalb der Wirbelsäule nicht signifikant beeinflußt wurden. Potenzielle Vorteile sind die reduzierte Brustkrebs-Inzidenz in der Behandlungsgruppe sowie das verminderte Risiko kardiovaskulärer Ereignisse und niedrigere Gesamt- und LDL-Cholesterinwerte. Klimakterische Beschwerden wurden nicht vermindert, im Gegenteil, die Substanz kann zu Hitzewallungen und Wadenkrämpfen führen. Als bedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) wurden vermehrt Thromboembolien festgestellt (RR: 3,1; 95%-CI: 1,5-6,2). Patientinnen mit entsprechender Vorgeschichte sollten von der Behandlung ausgeschlossen werden. Raloxifen ist in Deutschland zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen.

Bisphosphonate sind nur antiresorptiv wirksam und in den letzten Jahren gut untersucht worden. Die Zunahme der KD und die Abnahme von Frakturen sind in zahlreichen Studien belegt. Es zeigte sich jedoch, daß nicht alle Substanzen für alle Frakturarten und Schweregrade der postmenopausalen Osteoporose gleichermaßen wirksam sind. Tab. 4 und 5 zeigen die in Deutschland zugelassenen Substanzen, die Frakturraten in randomisierten kontrollierten Studien (RCT), aufgeschlüsselt nach Indikation (Osteoporose und schwere Osteoporose), sowie die Frakturlokalisationen. Danach reduzieren Bisphosphonate die Zahl von Wirbelfrakturen deutlicher als die von Schenkelhalsfrakturen. Bei schwerer Osteoporose sind Bisphosphonate wirksamer in der Verhinderung von Folgefrakturen als bei Osteoporose ohne vorbestehende Frakturen. Es kann davon ausgegangen werden, daß bei geringer Minderung oder bei noch normaler KD die Wirksamkeit von Bisphosphonaten in der Frakturprävention noch geringer ist. In der HIP-Studie (21) wurde speziell nach Schenkelhalsfrakturen bei Frauen mit Osteoporose und Risiken für Schenkelhalsfrakturen gefragt. Es zeigte sich, daß Risedronat (Actonel^®; 5 mg/d) bei Frauen mit schwerer Osteoporose (Alter 70-79 Jahre) die Rate an Schenkelhalsfrakturen gegenüber Plazebo signifikant vermindern konnte (2,3% vs. 5,7%; p = 0,003). Bei Frauen ohne vorbestehende Frakturen bzw. über 80 Jahren mit lediglich klinischen Risikofaktoren war Risedronat nicht wirksamer als Plazebo hinsichtlich konsekutiver Schenkelhalsfrakturen. Eine Sekundärprävention hochbetagter, sturzgefährdeter Frauen mit Bisphosphonaten erscheint deshalb nicht gerechtfertigt.

Zur Wirksamkeit von Bisphosphonaten in der Sekundärprävention bei Frauen in der frühen Postmenopause mit normaler KD gibt es lediglich RCT, in denen die KD als primärer Endpunkt angeben wird (27, 28). Dieses Studiendesign würde heute nicht mehr akzeptiert werden. Alendronat (Fosamax^®; 5-20 mg/d) 3 Jahre lang gegeben konnte die KD an verschiedenen Skelettabschnitten um 1-4% steigern, während es unter Plazebo zu einem KD-Verlust von 2-4% kam. Dieser Effekt war nach Absetzen der Medikation rasch rückläufig. Aussagen über die Anzahl verhinderter Frakturen waren wegen der kurzen Studiendauer nicht möglich.

Calcitonin ist ein natürliches Peptid, das gentechnologisch als rekombinantes Lachs-Calcitonin produziert wird. Es wirkt hemmend auf die Osteoklasten und kann s.c. und intranasal appliziert werden. In der PROOF-Studie (29) wurden 1255 Frauen mit Osteoporose mit und ohne vorbestehende Wirbelfrakturen eingeschlossen; nur 511 beendeten die Studie nach 5 Jahren. Die Randomisierung erfolgte in 4 Gruppen: Calcitonin-Nasen-Spray 100 I.U./d bzw. 200 I.U./d bzw. 400 I.U./d bzw. Kontrollen (Kalzium plus Vitamin D). In der 200 IU-Gruppe waren Wirbelfrakturen signifikant seltener gegenüber den Kontrollen (RR: 0,67; 95% CI: 0,47-0,97). Die Häufigkeit nicht-vertebraler Frakturen wurde nicht beeinflußt. Die Aussagekraft der Studie wurde wegen hoher Abbruchrate und fehlender Dosisabhängigkeit (mit 400 I.U. keine signifikante Frakturreduktion) kritisiert und ist deshalb nicht wie eine RCT zu bewerten. Weitere RCT gibt es nicht. Calcitonin wird deshalb als „Second-line“-Medikament zur Behandlung der vertebralen Osteoporose klassifiziert. Die analgetische Wirkung bei frischen Wirbelfrakturen ist belegt (30). Unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Flush-Symptome.

Die Daten zum Einsatz von Fluoriden bei postmenopausaler Osteoporose sind nach heutigen Kriterien unzureichend. Es wurden unterschiedliche pharmazeutische Präparationen in unterschiedlichen Dosierungen verwendet. Trotz deutlicher Steigerung der KD findet sich keine signifikante Abnahme an Wirbelfrakturen. Zudem bestehen, vor allem bei höheren Dosierungen, erhebliche UAW sowohl gastrointestinal wie auch am Skelett (Osteosklerose, Mikrofrakturen). Fluoride können heute nicht mehr empfohlen werden.

Anabolika wirken auch osteoanabol, sollten aber wegen erheblicher UAW (Hepatotoxizität, Atherogenität, Virilisierung) und fehlendem Nachweis, Frakturen zu reduzieren, ausschließlich beim männlichem Hypogonadismus eingesetzt werden. Bei älteren Männern können Prostatakarzinome provoziert werden.

Parathormon hat bei intermittierender s.c. Gabe – als intaktes PTH (1-84) oder als Fragment PTH (1-34) – osteoanabole Effekte besonders am trabekulären Knochen. In einer RCT an 1637 Frauen mit schwerer Osteoporose, in der zwei Dosierungen (20 μg und 40 μg/d) gegen Plazebo 21 Monate lang untersucht wurden, konnte eine geringere Rate neuer WK-Frakturen nachgewiesen werden (4% vs. 5% vs.14%; NNT bei 40 μg/d: 10). Hinsichtlich nicht-vertebraler Frakturen war der Effekt von PTH geringer (31). Zwei kürzlich veröffentlichte Studien fanden, daß die Kombination von PTH mit dem Bisphosphonat Alendronat keinen zusätzlichen Effekt auf die KD gegenüber PTH alleine hat (32, 33). PTH wird in den USA bei Nicht-Ansprechen auf Bisphosphonate bei schwerer Osteoporose eingesetzt. Nachteil sind die s.c. Applikationsform und der hohe Preis. In Deutschland sind beide PTH-Formen derzeit noch nicht zugelassen.

Vorgehensweisen bei der Therapie der postmenopausalen Osteoporose:

1. Frauen mit schwerer postmenopausaler Osteoporose (präexistente Frakturen) sollten heute eine Basistherapie (Kalzium 500-1000 mg/d plus Vitamin D₃ 800-1000 I.U./d) sowie ein Bisphosphonat als „First-line“-Therapie erhalten (Etidronat 400 mg für 14 Tage, danach für 10 Wochen Kalzium 500-1000 mg/d alleine, danach Wiederholung des Zyklus; Alendronat 10 mg/d oder 70 mg/Woche; Risedronat 5 mg/d oder 35 mg/Woche).

2. Bei Unverträglichkeit kommen als Alternativen („Second-line“-Therapie) Raloxifen 60 mg/d (Kontraindikation: Thromboembolien) oder Östrogen-Gestagen-Kombinationen in Frage.

3. Die Kombination von Raloxifen oder Östrogen-Gestagen-Kombinationen mit Bisphosphonaten ist als Einzelfallentscheidung möglich. Ein additiver Effekt auf die Frakturraten ist aber nicht belegt.

4. Calcitonin kann bei Schmerzen durch frische Wirbelkörperfrakturen eingesetzt werden. Als Osteoporose-Therapeutikum tritt Calcitonin wegen schwacher resorptionshemmender Wirkung, UAW und mangelhaften Daten in die dritte Reihe zurück.

5. Fluoride können wegen inkonsistenter Daten zu Frakturen an der Wirbelsäule nicht mehr empfohlen werden.

6. Vor Beginn einer Therapie mit Bisphosphonaten muß ein manifester Vitamin-D-Mangel (mit sekundärem Hyperparathyreoidismus) ausgeglichen werden. Dies ist besonders für Frauen über 70 Jahre mit erhöhtem Risiko für Schenkelhalsfrakturen relevant.

Offene Fragen bzw. Empfehlungen mit geringerer Evidenz:

1. Welche Frau mit Osteoporose (ohne Frakturen) sollte intensiver als mit einer Basistherapie allein behandelt werden? Hinter dieser Frage steht die Einschätzung des individuellen Frakturrisikos. Für große Kollektive ist gut belegt, daß die KD ein selbständiger Risikofaktor für künftige Frakturen ist. Es ließ sich aber zeigen, daß eine verminderte KD im Einzelfall nicht zwangsläufig zu Frakturen führen muß (34). Zusätzliche Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese, Ernährungsstatus, Alkohol, Rauchen, Begleiterkrankungen, Faktoren, die zu einer gesteigerten Sturzneigung führen) beeinflussen stark die Wahrscheinlichkeit für Frakturen. Das Lebensalter hat sich als ein prognostisch wichtiger Risikofaktor für osteoporotische Schenkelhalsfrakturen herausgestellt, weil mit zunehmendem Lebensalter die KD ab- und die Sturzneigung aus vielfältigen Gründen zunimmt. Es kann dennoch nicht sinnvoll sein, z.B. alle Frauen über 70 Jahre mit Bisphosphonaten zu behandeln. Es wird also eine abwägende Einzelfallentscheidung nötig sein, einer postmenopausalen Frau mit Osteoporose – bevor Frakturen aufgetreten sind – zu einer Therapie, z.B. mit Bisphosphonaten, zu raten. Das Erfassen und die Bewertung der Risikofaktoren ist Aufgabe des behandelnden Arztes, die Entscheidung zur Therapie muß nach Aufklärung mit der Patientin gemeinsam fallen. Die KD ist dabei ein Risikofaktor unter vielen. Die Indikation zur Osteodensitometrie soll z.B. nach der Leitlinie der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft gestellt werden, wenn zur Menopause ein oder mehrere relevante Risikofaktoren vorhanden sind, die bei allen Frauen in der Postmenopause durch Anamnese und körperliche Untersuchung erfaßt werden sollen. Danach gibt es ohne Knochendichtemessung keine Prophylaxe. Dieses Vorgehen ist jedoch nicht evidenzbasiert, d.h. nicht vergleichend untersucht mit einer Strategie, in der die Behandlungsindikation ohne Knochendichtemessung und nur nach Risikofaktoren, den Symptomen und dem Frakturnachweis im Röntgenbild gestellt wird. Wird eine individuelle Präventions- bzw. Behandlungsindikation gestellt, so sollten Bisphosphonate, Raloxifen oder Östrogen-Gestagen-Kombinationen nach Verträglichkeit und Spektrum der Begleiterkrankungen eingesetzt werden. Eine Kontrolle der Knochendichte unter der Therapie hat sich als nicht unbedingt erforderlich erwiesen (9).

2. Wie lange sollte bei schwerer Osteoporose oder in der Sekundärprävention behandelt werden? Die meisten RCT zu Bisphosphonaten und Raloxifen erstrecken sich über 2-4, im Mittel 3 Jahre. Da bekannt ist, daß der Effekt auf die KD nach dem Absetzen rasch abnimmt, andererseits Bisphosphonate – abgesehen von Ösphagusläsionen bei falscher Einnahmetechnik – gut toleriert werden, können längere Behandlungszeiten sinnvoll sein. Erfahrungen bestehen für die Anwendung von Alendronat (5 und 10 mg/d) für 7 Jahre (35).

3. Spielen Alter und Pathogenese für die Therapiestrategie bei postmenopausaler Osteoporose eine Rolle? Bisphosphonate wurden überwiegend in Studien untersucht, die Frauen von der frühen Postmenopause bis ins hohe Alter (80-85 Jahre) eingeschlossen haben. In der MORE-Studie (Raloxifen) betrug das mittlere Lebensalter 67 Jahre, im Mittel 19 Jahre nach der Menopause. Es kann davon ausgegangen werden, daß in allen Studien eine unterschiedliche Verteilung von Frauen mit Typ-I- und Typ-II-Osteoporose vorgelegen hat. Differenzialtherapeutische Aussagen lassen die meisten Studien mit Bisphosphonaten aus diesem Grund nicht zu. Nur in der Arbeit von McClung (21) konnte bei Frauen über 80 Jahren mit gesteigertem Sturzrisiko, aber ohne Kenntnis der KD kein Einfluß von Risedronat auf die Rate von Schenkelhalsfrakturen nachgewiesen werden. Berücksichtigt man weiter, daß bei Frauen und Männern über 65 Jahren allein die Gabe von Kalzium und Vitamin D₃ zu einer Abnahme nicht-vertebraler Frakturen von 13% auf 6% (NNT: 14) führt (14), so könnte es möglich sein, daß bei hochbetagten Frauen (und Männern) eine solche Basistherapie verbunden mit einer gezielten Sturz- und Fraktur-Prophylaxe effektiver sein könnte als eine weitere Pharmakotherapie. Klinische Studien zu dieser Frage sind erforderlich.

4. Welche Bedeutung haben nicht-pharmakologische Interventionen? In einer aktuellen europäischen Beobachtungsstudie an über 6500 Frauen und Männern (Alter 50-79 Jahre) hatten nur das Körpergewicht, ein später Beginn der Menarche (> 16 Jahre) und die Anwendung einer Hormonersatz-Therapie einen protektiven Einfluß auf die Häufigkeit von Wirbelfrakturen bei einer mittleren Beobachtungszeit von 3,8 Jahren, späte Menarche (> 16 Jahre) erhöhte die Frakturwahrscheinlichkeit (36). Für Rauchen, Alkoholkonsum und körperliche Aktivität ließ sich kein Effekt nachweisen. In kleineren Studien konnte für Rauchen (37), Bewegung (38) und Eiweiß-Supplementation (39) eine Wirkung zumindest auf die KD belegt werden.

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIO): Steroide steigern ab einer Prednisolon-Äquivalenz-Dosis über 2,5 mg/d das Risiko für eine Schenkelhalsfraktur; das Wirbelfraktur-Risiko ist bereits bei Dosen < 2,5 mg/d erhöht (40). Das Frakturrisiko steigt mit der Steroiddosis. Für viele Osteoporose-Therapeutika (Kalzium, Vitamin D, Östrogene, Testosteron, Calcitonin, Bisphosphonate, Parathormon) konnte bei Patienten unter Steroidmedikation ein positiver Effekt auf die KD gezeigt werden. So steigerten 5 bzw. 10 mg/d Alendronat oral die KD in 48 Wochen um 2,1% bzw. 2,9% gegenüber Plazebo (Abnahme von 0,4%; p < 0,001; 41). Die Frakturraten der 477 Patienten unterschieden sich in diesem kurzen Zeitraum nicht. Es gibt zur Zeit keine plazebokontrollierten Studien, in denen die Frakturraten als primärer Studienendpunkt untersucht wurden. Eine Zunahme der KD nach Absetzen von Steroiden oder erfolgreicher Behandlung eines M. Cushing ist gut belegt. Aus diesem Grund ist die kritische Prüfung der Indikation einer langdauernden Steroidtherapie sowie der Steroiddosis die beste Prävention der GIO. Kalzium und Vitamin D sind auch für die GIO die adäquate Basistherapie. Bisphosphonate sollten in der Therapie der schweren GIO mit Frakturen eingesetzt werden. Zur Sekundärprävention können sie bei Risikopatienten mit Indikation zur langfristigen Steroidgabe (> 5 mg/d Prednisolon) verordnet werden.

Osteoporose bei Männern: Die meisten Daten zur Osteoporose-Therapie stammen aus Studien an Frauen in der Postmenopause. Männer haben ein anderes Risikoprofil; Alkoholismus und Hypogonadismus sind eigenständige Risikofaktoren. Große kontrollierte Studien mit Abnahme der Häufigkeit von Frakturen als primärem Endpunkt gibt es bisher nicht. Eine zwei Jahre dauernde Studie an 241 Männern (mittleres Alter 63 Jahre) mit primärer Osteoporose ergab, daß die KD an der Wirbelsäule durch 10 mg/d Alendronat gegenüber Plazebo um 7,1% vs. 1,8% anstieg. Wirbelfrakturen (sekundärer Endpunkt) waren in der Behandlungsgruppe signifikant seltener (0,8% vs. 7,1%; p = 0,02); die Häufigkeit anderer Frakturen wurde nicht beeinflußt (42).

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38. Gregg, E.W., et al. (SOF = Study of Osteoporotic Fractures): Ann. Intern. Med. 1998, 129, 81.
39. Schürch, M.A., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 128, 801.
40. Van Staa, T.P., et al.: J. Bone Miner. Res. 2000, 15, 993.
41. Saag, K.G., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 292.
42. Orwoll, E., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 604.
43. US Preventive Services Task Force: Ann. Int. Med. 2002, 137, 526.

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Einleitung: Die Inzidenz der akuten Pankreatitis scheint in den westlichen Ländern zuzunehmen (1). Ätiologisch ist eine Choledocholithiasis bei 40-50% der Patienten der häufigste Auslöser. Die durch Alkohol induzierte Pankreatitis wird mit einer Häufigkeit von 30-40% angegeben; ca. 25% der akuten Pankreatitiden werden als idiopathisch bezeichnet, weil anamnestische oder klinische Hinweise auf die Ätiologie fehlen. Auf Grund neuerer Untersuchungen muß davon ausgegangen werden, daß bei vielen Patienten mit idiopathischer akuter Pankreatitis eine genetische Prädisposition, d.h. eine sogenannte hereditäre Pankreatitis vorliegt. Durch Medikamente induzierte akute Pankreatitiden sind mit einer geschätzten Häufigkeit von 1-3% selten. Ihre Pathogenese ist weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird u.a. eine Sensibilisierung des exokrinen Pankreas für exogene physiologische oder pathologische Stimuli mit vorzeitiger intrapankreatischer Aktivierung von Verdauungsproteasen. Dieser Mechanismus ist bei der durch Insektizide vom Typ der Cholinesterase-Inhibitoren induzierten Pankreatitis belegt und bei der durch Östrogene verursachten Pankreatitis wahrscheinlich. Ein zweiter Mechanismus ist die Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmungskette im exokrinen Pankreas. Dieser Mechanismus wird bei der Ciclosporin-assoziierten Pankreatitis vermutet. Bei den meisten Medikamenten, die mit einer Pankreatitis in Verbindung gebracht werden, ist jedoch der Schädigungsmechanismus noch nicht aufgeklärt. Dies gilt auch für die häufige und klinisch oft besonders schwer verlaufende Pankreatitis, die unter der modernen AIDS-Therapie (HAART = Highly Active Antiretroviral Therapies) beobachtet wird.

Klassifizierung der durch Medikamente induzierten Pankreatitis: Die vorliegende Arbeit basiert auf der Analyse von Übersichtsarbeiten und auf einer ausführlichen Recherche von ca. 200 Einzelfallberichten, die in Abhängigkeit von ihrer Plausibilität eingestuft wurden. Die Einteilung erfolgte in die Kategorien: weitgehend gesicherter Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Pankreatitis bzw. wahrscheinlicher und fraglicher Zusammenhang. Die Klassifikation erfolgte in Anlehnung an die Arbeit von Karch und Lasagna (2; Tab. 1). Acht Übersichtsarbeiten dienten als Grundlage der Bewertung (3-10). Neben den Bewertungskriterien einer ausreichenden Plausibilität für eine medikamentös induzierte Pankreatitis wurden grundsätzlich nur Berichte mit gut dokumentierten Angaben zur Diagnosesicherung der akuten Pankreatitis berücksichtigt. Hierzu zählten: definierte Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum, Nachweis einer Pankreatitis durch bildgebende Verfahren und charakteristische klinische Symptome. Kalzifikationen im Pankreas oder ein irregulär geformter Pankreasgang in der ERP wurden als chronische Pankreatitis gewertet; diese Patienten wurden nicht in die Analyse eingeschlossen.

In einer von Eland et al. 1999 veröffentlichten Studie wurden insgesamt 55 Patienten berücksichtigt, die dem niederländischen Zentrum für Nebenwirkungsüberwachung (Center for Monitoring of Adverse Reactions; 45 Fälle) und dem Institut LAREB (Netherlands Pharmacovigilance Foundation; 13 Berichte) gemeldet wurden (4). Es lagen drei Doppelregistrierungen vor. 11 Patienten wurden ausgeschlossen, da sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis retrospektiv nicht verifizieren ließ; 5 Fälle wurden einer chronischen Pankreatitis zugeschrieben, und in 6 weiteren Fällen waren die Kriterien einer möglichen medikamentösen Ursache nicht erfüllt. Bei 10 Patienten war ein plausibler zeitlicher Zusammenhang zwischen der Medikamenteneinnahme und dem Auftreten einer akuten Pankreatitis nicht herzustellen. Die Analyse der verbleibenden 34 Fälle ergab folgende Resultate: es fand sich eine positive Reexposition bei Azathioprin, Cimetidin, Interferon alfa, Methyldopa, Olsalazin sowie Oxyphenbutazon. Des weiteren konnte eine definitive Assoziation mit Metronidazol auf Grund zweimaliger Schübe einer akuten Pankreatitis nach Metronidazol-Gabe hergestellt werden. Als wahrscheinlich wurde in dieser Analyse der Kausalzusammenhang mit folgenden Medikamenten eingestuft: Doxycyclin, Enalapril, Famotidin, Ibuprofen (jeweils ein Fall), Mesalazin (2 Fälle) sowie ein Fallbericht über Sulindac ohne weitere Begleitmedikation mit drei Pankreatitisschüben binnen 15 Monaten unter Therapie. Ein möglicher Kausalzusammenhang ergab sich bei folgenden Medikamenten: Alendronsäure (ein Fall einer 33jährigen Patientin, die an der Pankreatitis starb), Captopril (ein Fall; 2 Schübe einer akuten Pankreatitis im Abstand von 18 Monaten unter der bestehenden Medikation), Ciclosporin, Ciprofibrat, Didanosin, Ibuprofen, Lamivudin, Mesalazin, Tetracyclin (jeweils ein Fall). Darüber hinaus fanden sich Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Metronidazol/Wismut mit Tetracyclin (ein Fall), Nelfinavir/Nevirapin mit Azidothymidin (ein Fall), Sulindac mit Ergotamin (ein Fall) und Propyphenazon mit Paracetamol und Koffein.

In einer erst kürzlich erschienenen, sehr gut recherchierten Veröffentlichung von Andersen et al. (3), die auf 47 spontanen Berichten einer durch Medikamente induzierten Pankreatitis in Dänemark in den Jahren 1968-1999 beruht, wurden als gesicherte Ursache für eine akute Pankreatitis folgende Medikamente eingeordnet: Mesalazin (9 Fälle), Azathioprin (5 Fälle) und Simvastatin (ein Fall). Bei allen Fällen war zumindest ein Pankreatitisschub bei Reexposition dokumentiert (Mesalazin 3 Fälle, Azathioprin 2 Fälle, Simvastatin ein Fall). Bei dem Patienten mit Simvastatin bestand keine weitere Begleitmedikation. Als wahrscheinlich verursachend wurden folgende Medikamente eingestuft: 5-Aminosalizylsäure-Präparate (11 Fälle), ACE-Hemmer (2 Fälle), Östrogene (2 Fälle), nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID; ein Fall), Nitrofurantoin (ein Fall), Valproinsäure (4 Fälle), Codein (ein Fall), antivirale Substanzen in der AIDS-Therapie (5 Fälle, Stavudin mit 2 Fällen), Interferon alfa (2 Fälle), Paracetamol (ein Fall), Griseofulvin (ein Fall), Ticlopidin (ein Fall), Allopurinol (ein Fall), Antidepressiva (3 Fälle), Cholesterin senkende Medikamente (3 Fälle), Lithium/Clozapin (2 Fälle), Furosemid (ein Fall) sowie eine Kombinations-Impfung gegen Masern und Mumps (MMR, ein Fall).

In einer weiteren Arbeit von Werth et al. (5), die auf Erfahrungen der schweizerischen Arzneimittel-Nebenwirkungszentrale (SANZ) in den Jahren 1981-1993 beruht und 24 Fälle berücksichtigte, zeigte sich als häufigste Ursache der Pankreatitiden eine Medikation mit Sulfonamid-Derivaten (5 Fälle), Valproinsäure (3 Fälle) und NSAID (2 Fälle). Einzelfallberichte in der Schweiz liegen über Paracetamol, Asparaginase, Azathioprin, Ceftriaxon, Kortikosteroide, Ciclosporin, Cytarabin, Didanosin, Doxycyclin, Felodipin, Fluconazol, Germanium, Pentamidin sowie Phenprocoumon vor. Leider gibt es in dieser Arbeit keine weiteren Ausführungen zur Wertigkeit der einzelnen Substanzen hinsichtlich einer wiederholten Exposition oder der Begleitmedikation, so daß eine Einordnung nach den in Tab. 1 angegebenen Kriterien nicht möglich ist.

In einer Metaanalyse der englischsprachigen Literatur von Mallory et al. (9) wurde eine sichere Assoziation des Auftretens einer akuten Pankreatitis mit folgenden Medikamenten hergestellt: Azathioprin (Reexposition positiv), Hydrochlorothiazid (keine Reexpositionsdaten), Östrogene (Reexposition positiv), Furosemid, Sulfonamide und Tetracycline. Als wahrscheinlich waren folgende Medikamente kausal mit dem Auftreten einer akuten Pankreatitis verknüpft: Asparaginase, (Hyperkalziämie), Chlortalidon, Kortikosteroide, Etacrynsäure, Phenformin sowie Procainamid.

Die Auswertung der Daten ist in den Tab. 2 und 3 systematisch und alphabetisch wiedergegeben. Es muß als Versuch angesehen werden, das derzeitige Wissen über die medikamentös induzierte Pankreatitis in komprimierter und übersichtlicher Weise darzustellen. Experimentelle Daten stehen leider nur sehr begrenzt zur Verfügung, und eine Reexposition ist aus ethischen Gründen oft nicht vertretbar. Bei der Bewertung der Plausibilität des Kausalzusammenhangs muß auch berücksichtigt werden, daß die Grunderkrankung selbst mit einer Pankreatitis assoziiert sein kann. Dies gilt insbesondere für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, deren Therapie nicht selten das Immunsuppressivum Azathioprin und 5-Aminosalizylsäure-Präparate beinhaltet (11-16). Somit ist oft nicht zu klären, ob die Therapie des M. Crohn oder die häufigere Inzidenz von Pankreatitiden bei M. Crohn für die Assoziation verantwortlich ist. Eine neuere Studie konnte inzwischen einen erhöhtes relatives Risiko auch für Azathioprin allein belegen (9). Im gleichen Maße ist dies auch für HIV-Therapeutika (HAART) zu postulieren, da sowohl die Proteasen-Inhibitoren und die Nukeosid-Analoga als auch die HIV-Erkrankung selbst mit einer erhöhten Prävalenz akuter Pankreatitiden assoziiert sind (17-20). Neben der postulierten direkten Schädigung des Pankreas durch das Medikament im Sinne z.B. einer Idiosynkrasie könnten auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Ursache der Pankreatitis sein. Dies wird zum Beispiel bei Patientinnen vermutet, die unter der Einnahme von weiblichen Geschlechtshormonen eine Hyperlipidämie oder Thrombosen entwickeln (21-23). Andererseits wurde gezeigt, daß Östrogene auch die Sensibilität des Pankreas für exogene Stimuli verändern (24) und bei bestehender genetischer Prädisposition eine Pankreatitis auslösen können (25). Leider gelingt es auch im Tierversuch nicht immer, die pathogenetische Ursache einer medikamentös induzierten Pankreatitis aufzuklären (26). Auf Grund neuerer Untersuchungen wird aber immer wahrscheinlicher, daß auch genetische Faktoren an der medikamentös induzierten Pankreatitis beteiligt sind (27), indem z.B. Patienten für die Entwicklung einer Pankreatitis prädisponiert werden oder die Metabolisierung bestimmter Medikamente so verändert ist, daß sie verstärkt UAW entfalten.

Literatur

1. Lankisch, P.G., et al.: Digestion 1989, 44, 20.
2. Karch, F.E., und Lasagna, L.: Clin. Pharmacol. Ther. 1977, 21, 247.
3. Andersen, V.J., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, 57, 517.
4. Eland, I.A., et al.: Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2417.
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25. Heinig, J., et al.: Am. J. Med. 2002 im Druck.
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Vitamin D₃ (Cholecalciferol, Colecalciferol) wird unter der Einwirkung des UV-Anteils im Sonnenlicht aus 7-Dehydrocholesterin in der Haut gebildet. In geringerem Maße (ca. 10 %) wird es auch mit der Nahrung dem Körper zugeführt. In der Leber wird es danach zu 25-Hydroxycolecalciferol (Calcifediol) hydroxyliert und anschließend in der Niere (aber auch in anderen Organen, z.B. im Knochen) durch weitere Hydroxylierung zum Hormon 1,25-Dihydroxycolecalciferol (Calcitriol), der wichtigsten Wirkform, aktiviert. Dieser zweite Hydroxylierungsschritt ist enzymatisch sehr fein geregelt (z.B. Förderung durch Parathormon, Hypokalziämie; Hemmung durch Hyperkalziämie, Hyperphosphatämie und Calcitriol selbst). Eine der wichtigsten Wirkungen von Calcitriol ist die Aktivierung der Kalziumresorption, die über intestinale Rezeptoren in der Mukosa vermittelt wird. Aus diesem Grund ist die o.g. zusätzliche Gabe von Colecalciferol (D-Tracetten, Dekristol, Ospur D₃, Vigantoletten u.a.), Calcifediol (Dedrogyl) oder des Vitamin-D-Analogons 1-alpha-Hydroxycolecalciferol (Alfacalcidol = Bondiol, Doss, EinsAlpha), die alle im Organismus zu Calcitriol metabolisiert werden, bzw. die Gabe von genuinem Calcitriol (Rocaltrol) sinnvoll. Dies gilt besonders dann, wenn – wie bei älteren Menschen nicht selten – ein Colecalciferol-Mangel (1 ), eine verminderte Aktivität der renalen 1-Hydroxylase (2, 3) oder ein Mangel an Calcitriol-Rezeptoren (4, 5) vorliegt. Ob nun in dieser Situation Colecalciferol, Calcitriol oder Alfacalcidol (das in der Leber zu Calcitriol hydroxyliert wird) vorzuziehen ist, wurde bisher nicht in einer Studie untersucht, in der mehrere dieser Substanzen miteinander verglichen wurden. Zudem bestehen Probleme darin, welche Dosierungen und welche Endpunkte (Knochenmasse, Frakturen) bei welcher Form der Osteoporose verglichen werden sollten. Deshalb sind bezüglich der Wirksamkeit von Vitamin D bzw. seiner Derivate in der Therapie der Osteoporose nur unbefriedigende Überkreuz-Vergleiche verschiedener Studien bzw. nur theoretische Erwägungen möglich.

Colecalciferol plus Kalzium wurde in klinischen Studien bei Osteoporose sowohl positiv wie auch negativ bewertet (z.B. 6, 7). Gleiches gilt für die 1-hydroxylierten Vitamin-D-Derivate, obwohl in der Literatur die positiven Ergebnisse bei dieser Behandlung überwiegen (z.B. 8-12; s.a. AMB 1989, 23, 53; 1992, 26, 77; 1995, 29, 25). Wahrscheinlich läßt sich der gewünschte Effekt einer verbesserten Kalzium-resorption sowohl mit Colecalciferol als auch mit den 1-hydroxylierten Vitamin-D-Derivaten (Alfacalcidol, Calcitriol) erreichen. Bei einem Vitamin-D-Mangel, der im Alter häufig ist und der bei der senilen Osteoporose eine wichtige pathogenetische Rolle spielt, ist Colecalciferol sicher eine Therapieoption. Bei Niereninsuffizienz muß mit einem renalen 1-Hydroxylase-Mangel, d.h. einer verminderten Bildung des Vitamin-D-Hormons Calcitriol, gerechnet werden. In dieser Situation ist aus theoretischen Gründen die Behandlung mit Calcitriol (nach Beseitigung eines Colecalciferol-Mangels) bzw. mit Alfacalcidol vorzuziehen. Die 25-Hydroxylierung (und damit Aktivierung) von Alfacalcidol in der Leber ist sehr wahrscheinlich kein kritischer Schritt, selbst bei eingeschränkter Leberfunktion oder hohem Lebensalter. Zu beachten ist bei jeder Therapie mit Vitamin D oder seinen Derivaten, daß Hyperkalziämien vermieden werden müssen, speziell bei der vergleichsweise langen Halbwertzeit von Colecalciferol. << Literatur

1. Chapuy, M.C., et al.: Brit. Med. J. 1994, 308, 1081.
2. Slovik, D.M. et al.: N. Engl. J. Med. 1981, 305, 372.
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