Leserbrief: Regorafenib beim metastasierten kolorektalen Karzinom

Frage von S.M. aus Zürich: >> Ich bin Redaktorin und schreibe einen kurzen Artikel über Regorafenib (Stivarga^®). In diesem Zusammenhang beziehe ich mich auf den ARZNEIMITTELBRIEF vom Juni 2014 (1), in welchem Sie das Medikament thematisiert haben. Im vergangenen Herbst wurden die Ergebnisse einer weiteren Studie zu Stivarga^® präsentiert, der CONCUR-Studie (vgl. 2). Ändert sich durch diese Studie grundsätzlich etwas an Ihrer Einschätzung von Stivarga^®? << Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Regorafenib, Karzinome, Kolonkarzinom, Kolorektales Karzinom, Tyrosinkinase-Inhibitoren, CONCUR-Studie,

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Leserbrief: Regorafenib beim metastasierten kolorektalen Karzinom 2015, 49, 24b

Neues onkologisches Arzneimittel: Regorafenib (Stivarga®) 2014, 48, 43

Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2014, 48, 38b

DNS-Stuhl-Test zur Entdeckung von Kolonkarzinomen 2014, 48, 38a

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

Die endoskopische Entfernung von Kolonpolypen senkt die Letalität am Kolonkarzinom 2012, 46, 30b

Screening auf kolorektale Karzinome: Koloskopie im Vergleich mit Stuhltest auf okkultes Blut 2012, 46, 22b

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*Regorafenib, Wirkungen und Nebenwirkungen beim kolorektalen Karzinom, CONCUR-Studie *Karzinome, Wirkungen und Nebenwirkungen beim kolorektalen Karzinom, CONCUR-Studie *Kolonkarzinom, Wirkungen und Nebenwirkungen beim kolorektalen Karzinom, CONCUR-Studie *Kolorektales Karzinom, Wirkungen und Nebenwirkungen beim kolorektalen Karzinom, CONCUR-Studie *Tyrosinkinase-Inhibitoren, Wirkungen und Nebenwirkungen beim kolorektalen Karzinom, CONCUR-Studie *CONCUR-Studie, Wirkungen und Nebenwirkungen beim kolorektalen Karzinom, CONCUR-Studie

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Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung

Zusammenfassung: Seit vielen Jahren wird in Deutschland gefordert, klinische Krebsregister einzurichten. Nur durch sie können Prozess- und Ergebnisqualität der onkologischen Versorgung flächendeckend und sektorenübergreifend abgebildet und verbessert werden. Trotz zahlreicher Widerstände wurde im Juni 2008 der Nationale Krebsplan ins Leben gerufen. Erst im Jahr 2012 wurden endlich die ersten konkreten Schritte gemacht, ihn umzusetzen. Zunächst wurde eine „Gemeinsame Erklärung“ zur Verbesserung der Krebsversorgung in Deutschland und ein Entwurf zum Krebsfrüherkennungs- und -registergesetz verabschiedet (1). Die überfällige gesetzliche Verankerung und die Empfehlungen zum Ausbau flächendeckender klinischer Krebsregister sind eine wesentliche Voraussetzung für Versorgungsforschung und Transparenz der Qualität in der alltäglichen Versorgung. Im Nationalen Krebsplan werden Maßnahmen zur Finanzierung, Qualitätsoptimierung und Vereinfachung sowie Vereinheitlichung der onkologischen Dokumentationsanforderungen unter Beachtung datenschutzrechtlicher Rahmenbedingungen vorgeschlagen. Sie lassen erwarten, dass in den nächsten 2-3 Jahren flächendeckend klinische Krebsregister in allen Bundesländern etabliert werden. Dann werden hoffentlich auch Defizite in der Umsetzung evidenzbasierter Leitlinien aufgezeigt. Außerdem können Fragen zur Sicherheit und zum therapeutischen Nutzen neuer Arzneimittel unter Alltagsbedingungen beantwortet werden, die bei ihrer Zulassung üblicherweise offen sind.

Die für das Jahr 2008 geschätzte Zahl der Krebsneuerkrankungen in Deutschland – basierend auf Daten epidemiologischer Krebsregister – liegt für Frauen bei 223.100 und für Männer bei 246.700, die Zahl der Krebssterbefälle für Frauen bei 99.572 und für Männer bei 115.870. Die jährlich neu erkannten Krebserkrankungen haben in Deutschland von 1980-2006 bei Frauen um 35% und bei Männern um > 80% zugenommen, die altersstandardisierten Erkrankungsraten um 15% bzw. 23%. Erklärung für diesen deutlichen Anstieg der Erkrankungs- und Sterbefälle, insbesondere bei Männern, ist vor allem der demografische Wandel in der Bevölkerung (2), wahrscheinlich auch in ihrem Nutzen nicht validierte Krebsfrüherkennungsmaßnahmen (PSA-Screening). Diese Zahlen beruhen auf den Daten der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland. Sie erlauben jedoch keine Aussage zur aktuellen Versorgung und Behandlungsqualität onkologischer Patienten.

Ärzte und ihre Selbstverwaltung, Kostenträger, Datenschutz sowie Landes- und Bundespolitik haben lange einer flächendeckenden klinischen Registrierung von Krebserkrankungen in Deutschland widerstanden. Dabei hätte es doch im Rahmen der Wiedervereinigung zu einem Wissenstransfer in historischer Dimension von Ost nach West kommen können. Institutionen wie die Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT), die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG), einige Tumorzentren (siehe z.B. 3) sowie einzelne Personen haben allen Widerständen getrotzt und einen jahrelangen Prozess begleitet, für dessen erfolgreichen Abschluss im Jahr 2012 Silberstreifen am Horizont erkennbar sind.

Die vor 12 Jahren veröffentlichten 8 Thesen zur Krebsmedizin waren in den Vorständen der DKG und der Deutschen Krebshilfe (DKH) weitgehend unumstritten (4). Die damalige Situation war kritisch bilanziert, ein Diskurs über Fehlentwicklungen in der onkologischen Versorgung eröffnet und die inzwischen eingetretene Entwicklung angestoßen. Mit einer 9. These sollte von der Politik gefordert werden, endlich flächendeckende, sektorenübergreifende klinische Krebsregister (KKR) einzuführen. Diese Forderung führte zu vielfältigen Reaktionen und wurde unter anderem von Vertretern verschiedener Tumorzentren und onkologischen Fachgesellschaften als zu weitgehend eingeschätzt, auch weil Fragen des Datenschutzes, der Finanzierung und der Länderhoheit unbeantwortet waren.

Mit dem 2008 vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG) gemeinsam mit DKG, DKH und ADT initiierten Nationalen Krebsplan hat die Politik das Heft des Handelns zugunsten der Krebsbekämpfung in die Hand genommen (1). Entsprechende Empfehlungen der Europäischen Union (EU) und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) waren vorausgegangen. Der Nationale Krebsplan umfasst insgesamt vier Handlungsfelder mit 13 übergreifenden Zielen und etwa 40 entsprechenden Teilzielen. Im Handlungsfeld 2 steht die qualitativ hochwertige Versorgung von Krebskranken im Vordergrund. Dem flächendeckenden Ausbau von KKR wird dabei eine zentrale Bedeutung beigemessen, denn sie sind eine wesentliche Voraussetzung für eine vollständige und sektorenübergreifende Qualitätsberichterstattung in der onkologischen Versorgung. Ziel 8 im Handlungsfeld 2 – Weiterentwicklung der onkologischen Versorgungsstrukturen und der Qualitätssicherung – lautet: „es existiert eine aussagekräftige onkologische Qualitätsberichterstattung für Leistungserbringer, Entscheidungsträger und Patienten“. Damit dieses Ziel erreicht werden kann, müssen in erster Linie folgende Punkte umgesetzt werden:

• ein flächendeckender Ausbau der KKR zur Erfassung der Qualität der Versorgung aller Krebskranken,
• eine stärkere Vernetzung regionaler, klinischer sowie epidemiologischer Krebsregister,
• eine transparente Darstellung der Versorgungsergebnisse für Kliniken, Ärztinnen und Ärzte, Betroffene und Öffentlichkeit,
• einheitliche Datensätze für die Tumordokumentation.

Im Jahr 2012 ist nun endlich der Startschuss zur Umsetzung des Nationalen Krebsplans gefallen! In einer Pressemitteilung des BMG sowie der zuständigen Spitzenorganisationen – unter anderem DKG, DKH, ADT, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Spitzenverband der gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV) – haben sich alle Beteiligten darauf verständigt, die in ihren jeweiligen Zuständigkeitsbereich fallenden Empfehlungen des Nationalen Krebsplans eigenverantwortlich umzusetzen (1, 5, 6). Der Schwerpunkt der Maßnahmen wird dabei zunächst gelegt auf die Weiterentwicklung der Früherkennung von Darm- und Gebärmutterhalskrebs durch den G-BA (Handlungsfeld 1) und auf die Weiterentwicklung der onkologischen Versorgungsstrukturen sowie der Qualitätssicherung durch flächendeckenden Ausbau von KKR. Im August 2012 hat das Bundeskabinett den Entwurf zum Krebsfrüherkennungs- und -registergesetz (KFRG) verabschiedet. Im Dezember 2012 wurden anlässlich einer Expertenanhörung im Gesundheitsausschuss des Bundestags neben den Möglichkeiten des geplanten Aufbaus flächendeckender KKR aber auch kritische Punkte in diesem Entwurf angesprochen. Diese betreffen vor allem die noch ungeklärten Fragen wie z.B. die Belastung der Ärzte durch zusätzlichen Dokumentationsaufwand und die Finanzierung neu aufzubauender bzw. laufender Kosten für die KKR (6).

Epidemiologische Krebsregister (EKR): Dies sind Einrichtungen zur Erhebung, Speicherung, Verarbeitung, Analyse und Interpretation von Daten über das Auftreten und die Häufigkeit von Krebserkrankungen in definierten Erfassungsgebieten (z.B. einem Bundesland) (2). In den meisten Bundesländern wurden auf gesetzlicher Basis EKR aufgebaut, deren anonymisierte Daten nach Inkrafttreten des Bundeskrebsregisterdatengesetzes von 2009 an das Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) im Robert Koch-Institut (RKI) weitergeleitet und dort ausgewertet werden. Wesentliche Erkenntnisse aus EKR sind in der aktuellen Veröffentlichung des RKI und der Gesellschaft der Epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (GEKID) zum „Krebs in Deutschland 2007/2008“ dargestellt (2). Hierzu zählen beispielsweise:

• Prostata, Darm und Lunge sind die häufigsten Krebslokalisationen bei Männern;
• seit einigen Jahren treten bei Frauen unter 40 Jahren in Deutschland so viele Erkrankungen an Lungenkrebs auf wie unter gleichaltrigen Männern;
• die Überlebensaussichten für Männer mit Hodenkrebs haben sich in den letzten 25 Jahren entscheidend verbessert;
• beim malignen Melanom der Haut sind innerhalb Europas und Deutschland regionale Unterschiede zu beobachten.

Darüber hinaus werden die Daten der EKR auch für wissenschaftliche Krebsursachen- und zur Versorgungsforschung genutzt. So kann man z.B. anhand dieser Daten feststellen, ob in einer Region bestimmte Krebserkrankungen zunehmen und nach deren Ursachen forschen.

Klinische Krebsregister (KKR): Für KKR fehlte bis vor kurzem noch eine einheitliche gesetzliche Grundlage. Sie dokumentieren den Verlauf einzelner Erkrankungen von der Diagnose über jeden einzelnen Therapieabschnitt bis hin zu Nachsorge, Rezidiven, Überlebensdauer und Tod (7-10). Hierzu werden alle wichtigen Informationen zu Diagnostik, Therapie und Krankheitsverlauf gemeldet. Personenbezogene Daten zum jeweiligen Behandlungsabschnitt – Operation, Chemo- bzw. Strahlentherapie –, zum Rezidiv mit detaillierten Angaben zur Rezidivtherapie und zu Überlebensdaten aus den zuständigen Einwohnermeldeämtern werden im KKR zusammengeführt und analysiert (10). Deutschlandweit existieren bisher etwa 50 klinische Krebsregister, die jedoch in den einzelnen Bundesländern sehr heterogen strukturiert und organisiert sind. Der seit 2012 vorliegende Gesetzesentwurf sieht vor, dass in jedem Bundesland KKR errichtet werden, in denen die Daten nach einheitlichen Standards erhoben und ausgewertet werden (5). Alle Bundesländer sollen flächendeckend KKR mit einem festgelegten Aufgabenprofil einrichten, haben jedoch Gestaltungsfreiheit, wie sie die klinische Krebsregistrierung organisieren wollen. Sie können hierzu vorhandene Strukturen nutzen und ggf. weiterentwickeln. Eine Verpflichtung der Patienten zur Teilnahme sieht das Gesetz nicht vor. Als Faustregel – wie auch für EKR gefordert – gilt, dass mehr als 90% der jeweiligen Krebserkrankungsfälle in der Region bzw. im Bundesland registriert werden müssen, um aussagekräftige Ergebnisse zu erzielen.

Krebsregister werden getrennt definiert, arbeiten aber synergistisch. Aus inhaltlichen, organisatorischen und wirtschaftlichen Gründen ist eine Verzahnung der Krebsregister (EKR, KKR) notwendig und möglich. Bereits heute gibt es einen bevorzugten Meldeweg: von den niedergelassenen Ärzten und von Krankenhäusern zunächst an die KKR. Dort wird der epidemiologische Datensatz zusätzlich extrahiert und in elektronischer Form an das zuständige EKR weitergeleitet, das seinen Part wiederum weiter an das ZfKD am RKI meldet. Wesentlich für den Fortschritt der KKR wird es sein, diese bisher nur in einigen Bundesländern existierende synergistische Struktur der Datenwege bundesweit zu etablieren und dadurch eine Doppelerhebung zu vermeiden. Hierfür ist ein wichtiger Schritt der bereits konsentierte gemeinsame Basisdatensatz zwischen der Dachorganisation der epidemiologischen Register (GEKID) und der an den KKR beteiligten Organisationen (z.B. ADT). Einmal im Jahr sollen entsprechend Krebsregistergesetz alle Daten aus der klinischen Krebsregistrierung für jedes Bundesland ausgewertet werden.

Klinische Krebsregister – wofür benötigen wir sie? Die Entwicklung multimodaler Therapiekonzepte sowie „individualisierte“ Therapiestrategien haben dazu geführt, dass die Gesamtverantwortung für onkologische Patienten nicht mehr wie früher eine Disziplin (z.B. Chirurgie, Strahlentherapie, Internistische Onkologie) übernimmt, sondern in der Regel ein wechselndes Team (10). Dies erfordert eine den Patienten begleitende, qualitätsorientierte Dokumentation, die alle diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen erfassen und mit dem Ziel auswerten muss, ärztliches Handeln zu verbessern. Der Austausch von Daten zwischen klinischen Therapeuten und nachsorgenden niedergelassenen Ärzten sowie zwischen Kliniken untereinander ist jedoch vielfach ungenügend. Der Datentransfer in Form eines Entlassungsbriefs klappt häufig von der Station zur Praxis, aber nicht zurück. Hindernisse sind fehlende Interdisziplinarität, personeller und finanzieller Aufwand, unterschiedliche Kommunikationsebenen sowie der Datenschutz. Nicht nur für die Onkologie gilt die Feststellung „Denn sie wissen nicht, was sie tun“. Damit sind die Ärzte gemeint, die ihre Kranken stationär behandeln, entlassen und das Ergebnis ihrer Behandlung selten erfahren. Schuld daran ist vor allem die sektorale Gliederung unseres Gesundheitssystems, die neben Vorteilen auch Nachteile hat – vor allem beim Informationstransfer. Daher fehlen vergleichende Daten zur Qualität der Behandlung. Diese wünschen sich aber nicht nur viele Ärzte, sondern auch die Patienten. Solche Informationen können zukünftig den KKR entnommen werden.

Zusammengefasst sind KKR notwendig (10), um:

• objektive Auskünfte über Krankheitsverlauf und Therapiestrategien – auch an Patienten – geben zu können,
• Qualitätsdefizite in Diagnostik, Therapie und Nachsorge, z.B. anhand von Qualitätsindikatoren, zu erkennen und beheben zu können,
• Einflüsse auf die Krebsentstehung und mögliche Gegenmaßnahmen zu identifizieren.

Die Daten der KKR müssen allen an der Versorgung Beteiligten zur Verfügung stehen. Dokumentationssysteme wie z.B. das vom Interessenverband zur Qualitätssicherung der Arbeit niedergelassener Uro-Onkologen in Deutschland e.V. (IQUO; 11), sind nicht mehr nötig, wenn niedergelassene, onkologisch tätige Ärzte ihren Dokumentationsbeitrag im KKR leisten oder die sektorenübergreifende Qualitätssicherung für die Onkologie von KKR abgedeckt wird. Beispielhaft brillieren die Kardiologen mit unterschiedlichen regionalen und überregionalen Registern der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (12). Unterzieht man sich heute einer kardiologischen Intervention, dann unterschreibt man oft nicht nur das Einverständnis zum Eingriff, sondern gleich mehrfach die Bereitschaft, dass die Daten anonymisiert erhoben, weitergeleitet und ausgewertet werden dürfen. In der Kardiologie konnten viele Forderungen (auch bei der Vergütung) mit Daten plausibel gemacht und durchgesetzt werden. Nirgends ist aber die Dokumentation der Ergebnisse so wichtig wie in der Onkologie – wegen des oft schweren Krankheitsverlaufs, der vielen, mitunter rasch wechselnden Therapieoptionen und wegen individueller Faktoren mit Einfluss auf Therapieentscheidungen und -verlauf.

Die Einrichtung flächendeckender KKR wird die Transparenz in den Versorgungsstrukturen und -prozessen deutlich verbessern. Voraussetzung hierfür ist jedoch, dass klinikinterne Einzelerfassungen verlassen werden, der ambulante Sektor adäquat eingebunden wird und die bereits in einigen Bundesländern existierenden KKR (z.B. Bayern, Brandenburg, Sachsen-Anhalt), die eine Region vollständig erfassen und abbilden, bundesweit etabliert werden.

Erforderliche Rahmenbedingungen und Nutzen von KKR: In einem vom BMG in Auftrag gegebenen Gutachten (13) „Aufwand-Nutzen-Abschätzung zum Ausbau und Betrieb bundesweit flächendeckender klinischer Krebsregister“ wurden von der Prognos AG im Jahr 2010 folgende Punkte herausgestellt: die leitlinienkonforme Therapie hat zugenommen (z.B. brusterhaltende Operationen, adjuvante Chemotherapie); Behandlungsergebnisse haben sich verbessert bei Melanomen und Hodenkarzinomen; die interdisziplinäre Kooperation und Befunddokumentation hat zugenommen; KKR erfordern zusätzlichen Personalbedarf.

Diese Aussagen werden bestätigt durch die auf dem Deutschen Krebskongress 2012 vorgestellten Ergebnisse für die häufigsten Krebserkrankungen (malignes Melanom, Karzinome von Kolon, Lunge, Mamma, Prostata). Die Daten stammen von 41 Tumorzentren/KKR aus 14 Bundesländern und werden seit 2006 alle zwei Jahre auf dem Deutschen Krebskongress in einer bundesweiten onkologischen Qualitätskonferenz präsentiert (14). Im Jahr 2006 waren auf einer solchen Qualitätskonferenz Register nur aus acht Bundesländern vertreten (Tumorzentren aus Mecklenburg-Vorpommern, Berlin, Brandenburg, Thüringen, Sachsen-Anhalt, Niedersachsen, Sachsen und Bayern). Jetzt sind Hessen, Nordrhein-Westfalen, Hamburg, Rheinland-Pfalz, Saarland und Baden-Württemberg hinzugekommen. Zwischen 2000 und 2009 hatte das Erkrankungsalter für Karzinome von Lunge und Kolon sowie Melanom zugenommen, ebenso die frühen Stadien des Mammakarzinoms. Die Zahl unbekannter Stadien hatte generell abgenommen (verbesserte Dokumentationsqualität) und die multimodale Therapieumsetzung war gestiegen. Die Daten zum kolorektalen Karzinom zeigen, dass die S3-Leitlinie zur adjuvanten Chemotherapie im Stadium III, die früher nur etwa 61% der Patienten erhielten (10), zunehmend umgesetzt wird. Das Überleben der Patienten mit Tumoren der M1-Kategorie (Fernmetastasen) ist in den letzten Jahren konstant geblieben, was den Ergebnissen des amerikanischen Krebsregisters SEER entspricht (14). Welche Erkenntnisse Register über die Verbesserung der alltäglichen Versorgungsqualität erbringen können, zeigen beispielsweise aktuelle Ergebnisse regionaler Tumorregister. Anhand der Daten des Tumorregisters München (3) wurde gezeigt, dass das Überleben von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs abhängt vom Zeitraum (und damit von der Verfügbarkeit neuer medikamentöser Therapien), vom Alter bei Metastasierung und vom Auftreten der Metastase (primär oder im Verlauf; 9). Eine wichtige Bedeutung haben KKR auch im Rahmen der Versorgungsforschung. Sie können flächendeckende, bevölkerungsbezogene Aussagen machen hinsichtlich Anwendbarkeit und Wirksamkeit von Ergebnissen randomisierter kontrollierter Studien (RCT) der Phase III zu neuen onkologischen Arzneimitteln im Versorgungsalltag. Sie sind auch hilfreich, um bei „zielgerichteten“ Therapien Subgruppen von Patienten mit unterschiedlichem Wirksamkeits- bzw. Sicherheitsprofil zu identifizieren. In Ergänzung zu RCT können hochwertige Registerstudien die oft zu reinen Marketingzwecken durchgeführten Anwendungsbeobachtungen oder Postmarketingstudien ablösen. Außerdem können sie Evidenzlücken in der Forschung nach der Zulassung eines Arzneimittels schließen (10, 15, 16). Bei Registerstudien werden vorhandene Daten aus der Routinebehandlung zusammengetragen und retrospektiv ausgewertet. Andere sind prospektiv angelegt. Alle ergeben Aussagen über erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln bei ausgewählten Patientengruppen. Zum quantitativen Nachweis der grundsätzlichen Wirksamkeit bzw. des Zusatznutzens eines Wirkstoffs sind Registerstudien jedoch nicht geeignet, weil sie keine randomisierten Gruppen vergleichen.

Der weitere Weg der KKR: Der Referentenentwurf des BMG (1, 6) als „Entwurf eines Gesetzes zur Umsetzung von Empfehlungen des Nationalen Krebsplans (Krebsplan-Umsetzungsgesetz)“ definiert die Pflichten der Länder und der GKV. Die Krankenkassen sollen für jede Krebsneuerkrankung eine fallbezogene Registerpauschale in Höhe von 94 € an das jeweils zuständige KKR entrichten. Hinzu kommen die Kosten für die jährlichen Folgemeldungen. Der G-BA wird mit wichtigen Aufgaben bei dem Programm zur Krebsfrüherkennung betraut. Außerdem erhält er den Auftrag, bundesweit die klinischen Registerdaten auszuwerten. Die Kosten für den Strukturaufbau der KKR, der Ländersache ist, werden auf 67 Mio. € geschätzt. Die notwendige Infrastruktur für KKR besteht bereits teilweise. Eine Anschubfinanzierung für Bundesländer ohne Register ist jedoch unbedingt erforderlich. Langfristig wird bei einheitlicher Erhebung weniger Bürokratie nötig sein.

Als wesentliche Voraussetzungen für den weiteren Weg zu einem bundesweit flächendeckenden, einheitlichen und vor allem funktionsfähigen System der KKR wurden im Gutachten der Prognos AG folgende Punkte genannt (13): Kooperation mit Organkrebszentren, Harmonisierung der Meldevergütungen, Abbau von Doppeldokumentationsstrukturen, vereinfachter Meldeaufwand und Aufzeigen des Mehrwerts der Dokumentation gegenüber den einzelnen Meldern. Insbesondere die Vereinfachung und Vereinheitlichung der Tumordokumentation wird als sehr relevantes Querschnittsthema für alle Ziele des Nationalen Krebsplans angesehen und deshalb auch in einer „Absichtserklärung zur Tumordokumentation“ des BMG und der beteiligten Fachgesellschaften sowie Institutionen besonders betont.

Ein wichtiger Schritt auf dem langen Weg zu einer einheitlichen Krebsregistrierung ist gemacht. Jetzt müssen weitere folgen, vor allem von den Ärzten, die mit der Krebsbehandlung befasst sind. Sie müssen sich motiviert und engagiert daran beteiligen, Daten zu registrieren, auszutauschen sowie wissenschaftlich auszuwerten, um die optimale Versorgungsqualität zu sichern und den Nutzen der Auswertungen für Patienten, Leistungserbringer und Kostenträger transparent darzustellen (8).

Literatur

1. Bundesministerium fürGesundheit: Nationaler Krebsplan:
2. Robert-Koch-Institut(Hrsg.) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschlande.V. (Hrsg.): Krebs in Deutschland 2007/2008. 8. Ausgabe. Berlin 2012.
3. Tumorregister München:
4. Weißbach, L.: Dtsch.Arztebl. 2012, 109, A316.
5. GesundheitspolitischeInformationen: Krebs besser bekämpfen. Nr. 4/2012.
6. Meißner,M.: Dtsch. Arztebl. 2012, 109, B2107.
7. Hofstädter, F., undHölzel, D.: Der Onkologe 2008, 14, 1220
8. Hölzel, D.: Der Onkologe2011, 17, 143.
9. Hölzel, D., und Engel,J.: Dtsch. Arztebl. 2012, 109, A424.
10. Klinkhammer-Schalke,M., et al.: Der Onkologe 2012, 18, 142.
11. Interessenverband zurQualitätssicherung der Arbeit niedergelassener Uro-Onklogen in Deutschland e.V.(IQUO):
12. BerlinerHerzinfarktregister:
13. http://www.bmg.bund.de/  Gutachten-Aufwand-Nutzen-Abschaetzung-Krebsregister.pdf
14. Vierte Bundesweite OnkologieQualitätskonferenz 2012:
15. Dreyer, N.A., und Garner, S.: JAMA 2009, 302,790.
16. Wegscheider, K.: Z. Evid. Fortbild. Qual.Gesundhwes. 2009, 103, 381.

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„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

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Vorschläge zur Planung und Durchführung randomisierter kontrollierter Studien am Beispiel Onkologie 2009, 43, 47b

Off-Label-Use von Arzneimitteln: Hintergründe und Lösungsansätze eines vielschichtigen Problems 2008, 42, 81

Die Publikation randomisierter onkologischer Studien als Abstracts nach der Präsentation als Vorträge 2003, 37, 87a

Unerfreuliches vom Arzneimittelmarkt: Ethyol und Ethik in der Onkologie 1998, 32, 07b

Außenseitermethoden in der Onkologie: Eine permanente Herausforderung 1997, 31, 33

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Screening auf kolorektale Karzinome: Koloskopie im Vergleich mit Stuhltest auf okkultes Blut

Das kolorektale Karzinom ist weltweit eines der häufigsten Karzinome und trägt wesentlich zur Morbidität in Industrieländern bei (1). Klinische Symptome stellen sich bei diesen Karzinomen oft erst spät ein. Eine frühe Diagnose und Behandlung ist aber prognostisch günstig und daher sehr wichtig. Die Koloskopie gilt als Goldstandard der Früherkennung. Sie wird für bestimmte Risikopatienten als regelmäßige Untersuchung empfohlen (2), ist aber aufwändig. Weniger aufwändig sind Stuhluntersuchungen auf okkultes Blut als Screening- bzw. Suchmethode für kolorektale Karzinome. Karzinome werden dabei aber nur erfasst, wenn diese zum Untersuchungszeitpunkt okkult bluten. Bei positivem Befund ergibt sich zunächst eine Differenzialdiagnose, die durch Koloskopie geklärt werden muss. Dennoch wurde gezeigt, dass durch Suchtests auf okkultes Blut im Stuhl die Letalität am Kolonkarzinom gesenkt werden kann (3-5). In einer spanischen Studie wird zur Zeit ein semiquantitativer immunchemischer Test auf okkultes Blut im Stuhl (FIT= Fecal Immun-Test) mit der endoskopischen Koloskopie verglichen hinsichtlich Entdeckung von Kolonkarzinomen und Verminderung der Letalität an diesen Tumoren. Die Studie ist eine Nicht-Unterlegenheitsstudie. Ergebnisse der ersten Untersuchungsrunde wurden nun veröffentlicht (6).

In dieser Studie wurden 54.404 Patienten (Alter: 50-69 Jahre) durch kommunale Register in acht spanischen Provinzen erfasst und 1:1 randomisiert. Alle Probanden beider Gruppen wurden zu einem Informationsgespräch eingeladen und mussten einen Fragebogen ausfüllen, um Darmerkrankungen, oder Darmkrebs in der Familie zu erfassen. Patienten mit Darmsymptomen, Darmkrebs in der Familie, Kolonadenomen in der Vorgeschichte, bekannter chronisch entzündlicher Darmerkrankung u.a. wurden von der Studie ausgeschlossen. In der Gruppe für die einmalige Koloskopie waren dann noch 26.703 und für den FIT alle zwei Jahre noch 26.599 geeignet. Ziel der Studie ist die Erfassung von Tod durch kolorektale Karzinome nach zehn Jahren. Von den potenziell geeigneten Patienten stellten sich dann 7.368 Probanden aus der Koloskopie- und 9.512 aus der FIT-Gruppe für den weiteren Ablauf der Studie vor. Diesen Patienten konnten sich trotz der Empfehlung für die eine Methode in der jeweiligen Gruppe noch anders entscheiden. In der Koloskopiegruppe wurden schließlich 4.953 Probanden tatsächlich koloskopiert und 1.628 führten tatsächlich den FIT durch. In der FIT-Gruppe führten tatsächlich 8.983 den Test durch und 106 wurden koloskopiert. Die Studie startete im November 2008. Die erste Runde wurde im Juni 2011 beendet. Die 10-Jahres-Ergebnisse werden 2021 vorliegen.

Eine erste Auswertung dieser Studie ergab folgende, etwas schwer zu verstehende Resultate: Insgesamt war die Bereitschaft, an der Studie teilzunehmen, in beiden Gruppen gering. Mehr Probanden nahmen in der FIT- als in der Koloskopie-Gruppe teil (34,2% vs. 24,5%; p < 0,001). Absolut wurden im Rahmen des Screenings 5.059 Teilnehmer koloskopiert, und 10.611 erhielten den FIT. Ein kolorektales Karzinom wurde bei 30 (0,1%) Personen in der Koloskopie- und bei 33 (0,1%) in der FIT-Gruppe entdeckt (Odds-Ratio = OR: 0,99; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,61-1,64; p = 0,99). Diese Angaben beziehen sich auf die oben genannten Gesamtzahlen (n = 26.703 Koloskopiegruppe und n = 26.599 FIT-Gruppe) der randomisierten Probanden. Dies spiegelt die wirkliche Situation bei solchen Screeningverfahren am besten wider und war ein Ziel der Studie. Die Einzelverteilung der Kolonkarzinome war wie folgt: vier beim FIT in der Koloskopie-Gruppe (4/1.706), 26 bei Koloskopie in der Koloskopie-Gruppe (26/4.953) sowie 32 beim FIT in der FIT-Gruppe (32/8.963) und eins bei FIT in der Koloskopie-Gruppe (1/106). Mit der Koloskopie wurden also 27 Patienten mit Kolonkarzinomen (0,5%) und mit dem FIT 36 (0,3%) entdeckt (Odds-Ratio: 1,56; CI: 0,93-2,56; p = 0,09). Also auch diese Post-Hoc-Analyse zeigt keinen statistischen Unterschied. Insgesamt war der FIT 767 mal positiv, und es erfolgten anschließend 663 Koloskopien. Fortgeschrittene Adenome wurden bei 514 (1,9%) in der Koloskopie- und bei 231 (0,9%) in der FIT-Gruppe gefunden (OR: 2,30; CI: 1,97-2,69; p < 0,001). Nicht-fortgeschrittene Adenome wurden bei 1.109 (4,2%) in der Koloskopie- und bei 119 (0,45%) in der FIT-Gruppe nachgewiesen (OR: 9,8; CI: 8,10-11,85; p < 0,001).

Größere Komplikationen (Blutungen, Hypotonie, eine Perforation) ereigneten sich bei 24 Personen der Koloskopie-Gruppe und ähnliche Komplikationen bei 10 Personen der FIT-Gruppe, davon bei acht, die wegen eines positiven FIT koloskopiert wurden.

Fazit: Die Akzeptanz eines nicht-invasiven Screenings (Stuhluntersuchungen) ist größer als die der Koloskopie. Mit beiden Methoden wurden in dieser Studie gleich häufig kolorektale Karzinome entdeckt, Adenome jedoch häufiger mit der Koloskopie. Das Ziel der Studie, nämlich zu klären, welche der beiden Methoden schließlich mehr Todesfälle durch kolorektale Karzinome verhindern kann, wird erst nach Abschluss im Jahr 2021 beantwortet werden können.

Literatur

1. Bretthauer, M., und Kalager, M.:N. Engl. J. Med. 2012, 366, 759.
2. AMB 2011, 45,92b.
3. Hardcastle, J.D., et al.:Lancet 1996, 348, 1472.
4. Kronborg, O., et al.:Lancet 1996, 348, 1467.
5. Mandel, J.S., et al.: N.Engl. J. Med. 1993, 328, 1365.  Erratum N. Engl. J. Med. 1993, 329,672.
6. Quintero, E., et al. (COLONPREV):N. Engl. J. Med. 2012, 366, 697.

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FIT, Karzinome, Kolonkarzinom, Kolorektales Karzinom, Rektumkarzinom,

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DNS-Stuhl-Test zur Entdeckung von Kolonkarzinomen 2014, 48, 38a

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

Die endoskopische Entfernung von Kolonpolypen senkt die Letalität am Kolonkarzinom 2012, 46, 30b

Die endoskopische Entfernung von Kolonpolypen senkt die Letalität am Kolonkarzinom 2012, 46, 30b

Screening auf kolorektale Karzinome: Koloskopie im Vergleich mit Stuhltest auf okkultes Blut 2012, 46, 22b

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Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung

Fazit: Seit vielen Jahren wird in Deutschland gefordert, klinische Krebsregister einzurichten. Nur durch sie können Prozess- und Ergebnisqualität der onkologischen Versorgung flächendeckend und sektorenübergreifend abgebildet und verbessert werden. Trotz zahlreicher Widerstände wurde …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Brustkrebs, Bundeskrebsregisterdatengesetz, Hodenkarzinom, Karzinome, Kolonkarzinom, Kolorektales Karzinom, Krebs, Krebsregister, Krebsregister, Lungenkarzinom, Mammakarzinom,
Nationaler Krebsplan, Onkologie, Prostatakarzinom, Rektumkarzinom, Tumore,

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*Brustkrebs, epidemiologische und klinische Krebsregister *Bundeskrebsregisterdatengesetz, epidemiologische und klinische Krebsregister *Hodenkarzinom, epidemiologische und klinische Krebsregister *Karzinome, klinische Krebsregister *Kolonkarzinom, epidemiologische und klinische Krebsregister *Kolorektales Karzinom, epidemiologische und klinische Krebsregister *Krebs, klinische Krebsregister *Krebsregister, epidemiologische, onkologische Versorgung *Krebsregister, klinische, onkologische Versorgung *Lungenkarzinom, epidemiologische und klinische Krebsregister *Mammakarzinom, epidemiologische und klinische Krebsregister *Nationaler Krebsplan, epidemiologische und klinische Krebsregister *Onkologie, klinische Krebsregister *Prostatakarzinom, epidemiologische und klinische Krebsregister *Rektumkarzinom, epidemiologische und klinische Krebsregister *Tumore, klinische Krebsregister

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AMB 2013, 47, 85

Der G-BA hat im August, September und Oktober 2013 Beschlüsse zu folgenden Arzneimitteln gefasst:

Aflibercept (Zaltrap^®) ist zugelassen in Kombination mit einer Chemotherapie bestehend aus Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (MCRC),

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Aflibercept, Brustkrebs, CLEOPATRA-Studie, Diabetes mellitus Typ 2, G-BA,G-BA, G-BA, G-BA, Gemeinsamer Bundesausschuss, Gemeinsamer Bundesausschuss, Gemeinsamer Bundesausschuss, Gemeinsamer Bundesausschuss, Inkretinmimetika,Karzinome, Karzinome, Karzinome,Kolonkarzinom, Kolorektales Karzinom,Lixisenatid, Mammakarzinom,Pertuzumab, Schilddrüsenkarzinom,Tyrosinkinase-Inhibitoren, Vandetanib,VELOUR-Studie,

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*Aflibercept, Beschluss des G-BA *Brustkrebs, Beschluss des G-BA zu Pertuzumab *CLEOPATRA-Studie, Beschluss des G-BA zu Pertuzumab bei Mammakarzinom *Diabetes mellitus Typ 2, Beschluss des G-BA zu Lixisenatid *G-BA, Beschluss zu Aflibercept *G-BA, Beschluss zu Lixisenatid *G-BA, Beschluss zu Pertuzumab *G-BA, Beschluss zu Vandetanib *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Aflibercept *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Lixisenatid *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Pertuzumab *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Vandetanib *Inkretinmimetika, Beschluss des G-BA zu Lixisenatid *Karzinome, Beschluss des G-BA zu Aflibercept bei kolorektalem Karzinom *Karzinome, Beschluss des G-BA zu Pertuzumab bei Mammakarzinom *Karzinome, Beschluss des G-BA zu Vandetanib bei Schilddrüsenkarzinom *Kolonkarzinom, Beschluss des G-BA zu Aflibercept *Kolorektales Karzinom, Beschluss des G-BA zu Aflibercept *Lixisenatid, Beschluss des G-BA *Mammakarzinom, Beschluss des G-BA zu Pertuzumab *Pertuzumab, Beschluss des G-BA *Schilddrüsenkarzinom, Beschluss des G-BA zu Vandetanib *Tyrosinkinase-Inhibitoren, Beschluss des G-BA zu Vandetanib *Vandetanib, Beschluss des G-BA *VELOUR-Studie, Beschluss des G-BA zu Aflibercept

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Fazit: Bevacizumab ist ein humanisierter moAk gegen VEGF, der vermutlich durch Beeinflussung der Angiogenese in einer Phase-III-Studie in Kombination mit Chemotherapie zu einer Verbesserung der Therapieergebnisse bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom geführt hat. Die in dieser Studie für IFL plus Bevacizumab mitgeteilte Wirksamkeit in Bezug auf Ansprechrate und medianes Überleben der Patienten entspricht den Ergebnissen der in Europa verbreiteten palliativen Erstlinien-Therapieschemata ohne Bevacizumab. In der Monotherapie hat der moAk keine antitumoröse Wirksamkeit. Die z.T. schweren UAW (arterielle Hypertonie, thromboembolische Ereignisse) von Bevacizumab müssen nach Zulassung durch die EMEA bei der Behandlung größerer Patientenkollektive unbedingt sorgfältig analysiert und dokumentiert werden. Der in der Laienpresse vielfach gefeierte Durchbruch in der Krebstherapie ist für uns nicht zu erkennen.

Literatur

1. Saltz, L.B., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 905.
2. Tournigand, C., et al.: J. Clin. Oncol. 2004, 22, 229.
3. Goldberg, R.M., et al.: J. Clin. Oncol. 2004, 22, 23.
4. Grothey, A., et al.: Proc. ASCO 2002, 21, Abstr. 512.
5. Köhne, C.H., et al.: Proc. ASCO 2003, 22, Abstr. 1018.
6. Ferrara, N., et al.: Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 391.
7. Kabbinavar, F., et al.: J. Clin. Oncol. 2003, 21, 60.
8. Johnson, D.H., et al.: J. Clin. Oncol. 2004, 22, 2184.
9. Hurwitz, H., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 2335.
10. www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/avastin_deardoc_mod.pdf
11. AMB 2002, 36, 3.
12. AMB 2003, 37, 70a.
13. AMB 2004, 38, 70.

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Antwort: >> In unseren kleinen Mitteilungen zur BOND-Studie (s.a. 3) sollte darauf hingewiesen werden, daß in dieser randomisierten Phase-II-Studie mit Cetuximab plus Irinotecan im Vergleich zu einer Monotherapie mit Cetuximab die mediane Zeit bis zum Progreß der Erkrankung nur um 2,6 Monate verlängert, nicht aber eine signifikante Verbesserung des medianen Überlebens erreicht werden konnte. Auf die von der EMEA als Reaktion auf diese Studie am 30. Juni 2004 erfolgte Zulassung von Cetuximab (Erbitux^®) zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-exprimierendem, metastasierendem kolorektalem Karzinom in Kombination mit Irinotecan nach Versagen einer Chemotherapie mit Irinotecan wurde ebenfalls hingewiesen. Anders als der Autor des Leserbriefs halten wir die Behandlung mit Cetuximab angesichts der geringen Ansprechraten und des Fehlens prädiktiver Parameter für das Ansprechen derzeit nicht für einen Standard in der Therapie von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom. In diesem Zusammenhang muß auch auf die sehr hohen Kosten dieser Therapie hingewiesen werden (bei einer Körperoberfläche von 1,8 m² ca. 31320 EUR für eine Monotherapie und ca. 50088 EUR für die Kombination mit Irinotecan bei einer Therapiedauer von 24 Wochen). Wie kürzlich von amerikanischen Onkologen in einem Artikel zu Recht gefordert, sollten pharmazeutische Hersteller neuer kostenintensiver Arzneimittel mit molekularen Angriffspunkten („Targeted therapy”) verpflichtet werden, frühzeitig Studien zu initiieren, um Patientensubgruppen mit gutem Ansprechen auf diese Substanzen zu identifizieren (4). Derartige Studien wurden von der Firma Merck bisher nicht durchgeführt. Eine Korrelation zwischen der Expression von EGFR in den Tumorzellen, der Zielstruktur von Cetuximab, und dem klinischen Ansprechen besteht nicht. <<

Literatur

1. AMB 2004, 38, 31.
2. Cunningham, D., et al. (BOND = Bowel Oncology with Cetuximab Antibody): N. Engl. J. Med. 2004, 351, 337.
3. AMB 2004, 38, 70.
4. Roberts, T.G., und Chabner, B.A.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 501.

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Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse klinischer Phase-II-Studien mit Cetuximab, einem monoklonalen Antikörper gegen EGFR, bei Patienten mit Irinotecan-refraktären metastasierten kolorektalen Karzinomen zu interpretieren. In einer offenen, multizentrischen unkontrollierten Phase-II-Studie wurde bei Patienten mit Chemotherapie-refraktären kolorektalen Karzinomen und Expression des EGFR auf den Tumorzellen die antitumoröse Aktivität und Toxizität einer Monotherapie mit Cetuximab untersucht (9). Alle Patienten hatten zuvor Irinotecan (Campto^®; 10) entweder allein oder im Rahmen einer Kombinationschemotherapie erhalten und auf diese Therapie nicht mehr angesprochen. Cetuximab wurde wöchentlich als intravenöse Kurzinfusion verabreicht (400 mg/m² bei der ersten Applikation, 250 mg/m² bei den folgenden Applikationen). Insgesamt wurden 57 Patienten behandelt, von denen nur fünf Patienten ein partielles Ansprechen und 21 Patienten eine stabile Erkrankung zeigten. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) waren vorwiegend Hautreaktionen (akneiforme Hautveränderungen) und unspezifische Symptome, wie körperliche Schwäche, Abgeschlagenheit oder Lethargie.

Im Juli 2004 wurden die vollständigen Ergebnisse einer von Merck finanziell unterstützten, inhaltlich konzipierten und medizinisch bzw. statistisch ausgewerteten europäischen randomisierten, multizentrischen Studie publiziert (11). Patienten mit EGFR-positiven, Irinotecan-refraktären metastasierten kolorektalen Karzinomen wurden entweder mit der Kombination von Irinotecan plus Cetuximab oder nur mit Cetuximab behandelt. Auf das Design dieser Studie, das untersuchte Patientenkollektiv, primäre bzw. sekundäre Endpunkte, Ergebnisse und UAW sind wir bereits ausführlich eingegangen (6). Die wesentlichen Ergebnisse sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Sie verdeutlichen, daß sich die Ansprechrate und die mediane Zeit bis zum Progreß der Erkrankung signifikant zugunsten der mit der Kombinationstherapie behandelten Gruppe unterscheiden. Ein Unterschied im medianen Überleben ergab sich jedoch nicht. Cetuximab (Erbitux^®) wurde am 30. Juni 2004 von der europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) zur Behandlung von Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasiertem kolorektalem Karzinom in Kombination mit Irinotecan zugelassen, die zuvor auf eine Chemotherapie mit Irinotecan nicht mehr angesprochen haben. Diese rasche Zulassung wirft zahlreiche Fragen auf. Angesichts der fehlenden Korrelation zwischen der Expression von EGFR in den Tumorzellen und dem klinischen Ansprechen stellt sich das Problem, ob möglicherweise Mutationen im EGFR bzw. Aktivierung spezieller „Downstream”-Signaltransduktionswege zu einer besseren Identifizierung der von Cetuximab profitierenden Patienten führen können. Leider liegen hierzu bisher keine aussagekräftigen wissenschaftlichen Ergebnisse vor. Die von DakoCytomation in Zusammenarbeit mit Merck propagierte Diagnostik des EGFR-Status anhand eines immunhistochemischen Tests mag zwar als Einschlußkriterium für klinische Studien geeignet sein, verteuert jedoch die Therapie und ist nicht geeignet, das Ansprechen auf Cetuximab vorherzusagen. Auch sind die Gründe für das bessere Ansprechen von Patienten mit deutlichen Hautreaktionen bisher unklar. Ob die von den Autoren der Studie diskutierte individualisierte Dosistitration von Cetuximab, basierend auf dem Auftreten bzw. dem Schweregrad der Hautveränderungen, geeignet ist, die Wirksamkeit zu verbessern, erscheint sehr fraglich.

Zu der Studie von D. Cunningham et al. sind im N. Engl. J. Med. zwei sehr lesenswerte Editorials erschienen, in denen die Kosten neuer Wirkstoffe zur Behandlung kolorektaler Karzinome kritisch diskutiert und die Schwächen dieser als randomisierte Phase-II-, aber nicht als Phase-III-Studie zu bezeichnenden klinischen Prüfung dargestellt werden (12, 13).

Fazit: Cetuximab ist ein neuer chimärer monoklonaler IgG₁-Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist. Die Wirksamkeit von Cetuximab in der Behandlung von Patienten mit Chemotherapie-refraktärem kolorektalem Karzinom als Monotherapie ist gering (Ansprechraten um 10%). Auch in der Kombination mit Irinotecan werden nur Ansprechraten von 23% bzw. eine Verlängerung der medianen Zeit bis zum Progreß der Erkrankung von 2,6 Monaten, nicht aber eine signifikante Verlängerung des medianen Überlebens durch Cetuximab erreicht. Zukünftige Studien müssen sich verstärkt mit molekularen Parametern befassen, mit denen valide und frühzeitig die Patienten identifiziert werden können, die auf Cetuximab ansprechen. Die Indikation für Cetuximab außerhalb klinischer Studien sollte aufgrund der geringen Wirksamkeit und der sehr hohen Kosten (bei einer Körperoberfläche von 1,8 m² ca. 31320 EUR für eine Monotherapie und ca. 50088 EUR für die Kombination mit Irinotecan über 24 Wochen) sehr kritisch geprüft und Alternativen überlegt werden. Der Stellenwert von Cetuximab in Kombination mit Irinotecan oder 5-FU bzw. Oxaliplatin-haltigen Therapiestrategien in der primären Therapie metastasierter kolorektaler Karzinome ist unklar.

Literatur

1. Baselga, J., und Arribas, J.: Nat. Med. 2004, 10, 786.
2. AMB 2001, 35, 47b.
3. AMB 2003, 37, 28.
4. AMB 2003, 37, 78.
5. AMB 2003, 37, 23.
6. AMB 2004, 38, 31.
7. AMB 2004, 38, 53.
8. Cappuzzo, F., et al.: J. Natl. Cancer. Inst. 2004, 96, 1133.
9. Saltz, L.B., et al.: J. Clin. Oncol. 2004, 22, 1201.
10. AMB 2002, 36, 3.
11. Cunningham, D., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 337.
12. Schrag, D.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 317.
13. Erlichman, C., und Sargent, D.J.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 391.

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Zusammenfassung: Rituximab wurde zunächst für Patienten mit rezidivierten oder therapierefraktären follikulären Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) im Stadium III oder IV und kürzlich (März 2002) auch für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-NHL in Verbindung mit einer CHOP-Chemotherapie zugelassen. Entscheidend für diese Zulassungen waren Ergebnisse einer Phase-II-Studie bei Patienten mit refraktären oder rezidivierten niedrigmalignen NHL und einer Phase-III-Studie bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem hochmalignem NHL. Viele Fragen zum Stellenwert von Rituximab im Behandlungskonzept der NHL sind noch unbeantwortet. Eine weitere Ausweitung der Indikationen außerhalb kontrollierter Studien ist derzeit angesichts der hohen Kosten von Rituximab und fehlender klinischer Daten aus Phase-III-Studien zur Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie sowie zur langfristigen Sicherheit dieser Substanz nicht angezeigt.

Folinsäure in niedriger Dosierung (10-20 mg/m²) kann die Wirkung des Zytostatikums 5-Fluorouracil (5-FU) modulieren, d.h. verstärken. Ein überzeugender Nachweis, daß dieser Ansatz der Biomodulation einer Dosiserhöhung von 5-FU überlegen wäre, wurde allerdings nie erbracht. Völlig unbewiesen ist die Überlegenheit einer hohen Dosis Folinsäure (z.B. 200-500 mg/m²) gegenüber der niedrigen Dosierung und ein Vorteil durch die Biomodulation mit Folinsäure im Zusammenhang mit 5-FU als Infusion. Trotzdem wurden im März 2002 vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zwei Präparate (Leucovorin, Oncofolic) für die Kombinationsbehandlung des kolorektalen Karzinoms zugelassen. Dies wird die Verschleuderung großer Geldbeträge für die Verordnung hochdosierter Folinsäure in Deutschland vermutlich noch erleichtern.

Einleitung: Wichtige Fortschritte, insbesondere in der Molekularbiologie, haben zur Entwicklung neuer, kostenintensiver Substanzen für die Behandlung von Tumorerkrankungen mit z.T. spezifischen molekularen Angriffspunkten geführt (z.B. monoklonale Antikörper, Inhibitoren der Signaltransduktion und Angiogenese; 32, 33, 52). Gleichzeitig sind Substanzen entwickelt worden, die den therapeutischen Index von Zytostatika erhöhen und zunehmend im Rahmen supportiver Therapiekonzepte eingesetzt werden (z.B. Zytokine, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Antiemetika, biochemische Modulatoren, zytoprotektive Wirkstoffe; 53). Trotz dieser Fortschritte stehen kurative Therapiestrategien für die häufigsten fortgeschrittenen Tumorerkrankungen nach wie vor nicht zur Verfügung. Angesichts zunehmender Sparzwänge in unserem Gesundheitssystem und bevorstehender Entscheidungen zur Rationierung müssen auch in der Behandlung Tumorkranker Prioritäten in der Allokation der zur Verfügung stehenden Mittel gesetzt werden. Onkologische Spezialpräparate müssen daher hinsichtlich Effektivität, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit beurteilt werden. Leider werden die Forschungsaktivitäten und die Publikation klinischer Studien in den letzten Jahren zunehmend von wirtschaftlichen und weniger von wissenschaftlichen Aspekten beeinflußt. Darüber hinaus sind die von der pharmazeutischen Industrie gegebenen Anreize für die Durchführung und Auswertung klinischer Studien, die praktizierende Hämatologen und Onkologen für eine rationale und wirtschaftliche Verordnung neuer kostenintensiver Medikamente benötigen, häufig unzureichend.

Der monoklonale Antikörper Rituximab

as therapeutische Potential monoklonaler Antikörper (moAk) ist seit vielen Jahren bekannt, konnte jedoch erst in den letzten Jahren auf Grund von Fortschritten in der gentechnologischen Herstellung moAk besser genutzt werden (Übersicht bei 32). Im Unterschied zu moAk der Maus haben chimäre moAk (variabler antigenbindender Fab-Anteil der Maus verbunden mit humanem Fc-Anteil) oder humanisierte moAk wichtige Vorteile, wie z.B. stärkere Bindung an humane Fc-Rezeptoren (Voraussetzung für verschiedene Effektorfunktionen der moAk), längere Halbwertszeit im Serum und geringere Immunogenität.

Zwischen 1994 und 2001 sind von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA zehn moAk zur Behandlung verschiedener Erkrankungen zugelassen worden, zuletzt Alemtuzumab und Gemtuzumab-Zogamicin zur Behandlung therapierefraktärer chronischer lymphatischer Leukämien (CLL) bzw. rezidivierter akuter myeloischer Leukämien. Darüber hinaus befinden sich etwa 75 moAk in der klinischen Erprobung (33). Einsatzgebiete der z.T. auch in Europa bereits zugelassenen moAk sind die Hemmung der alloimmunen (z.B. nach Nierentransplantation) oder autoimmunen (z.B. Rheumatoide Arthritis und M. Crohn; vgl. AMB 2000, 34, 61b und 2001, 35, 4) Reaktivität, die Hemmung der Thrombozytenfunktion sowie die antivirale und die antitumoröse Therapie.

An die derzeit zur Behandlung des Mammakarzinoms (Trastuzumab; vgl. AMB 1999, 33, 14), follikulärer NHL (Rituximab; vgl. AMB 2000, 34, 61b) und therapierefraktärer CLL (Alemtuzumab) zugelassenen moAk werden besonders hohe Erwartungen geknüpft, da diese Arzneimittel – allerdings bisher vorwiegend in Phase-II-Studien – eine gute Wirksamkeit gezeigt haben und die akuten UAW tolerabel waren. Aussagen zur langfristigen Sicherheit der moAk sind jedoch noch nicht möglich. Analysen der Kosten-/Effektivitäts-Relation bzw. des Einflusses auf die „Lebensqualität“ liegen bisher nicht vor (32).

Am Beispiel des unkonjugierten moAk Rituximab soll auf therapeutische Möglichkeiten der moAk in der Onkologie hingewiesen und gleichzeitig sollen Probleme verdeutlicht werden, die einem rationalen und wirtschaftlichen Einsatz dieses moAk in der Klinik derzeit entgegenstehen. Rituximab wurde als erster moAk in der Krebstherapie von der FDA im November 1997 und von der EMEA im Juni 1998 zur Behandlung von Patienten mit rezidivierten oder therapierefraktären follikulären NHL zugelassen. Inzwischen sind weltweit mehr als 100000 Patienten mit Rituximab behandelt worden, die meisten außerhalb kontrollierter klinischer Studien und viele außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete.

Wirkungsmechanismus: Rituximab ist ein unkonjugierter, gegen das CD20-Antigen gerichteter chimärer moAk. Das CD20-Antigen spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung und Proliferation von B-Lymphozyten. Es wird mit Ausnahme der unreifen B-Vorläuferzellen und Plasmazellen von allen Reifungsstufen der B-Zellen und deshalb – in allerdings sehr unterschiedlicher Dichte – auch von nahezu allen reifen NHL der B-Zellreihe exprimiert. Pluripotente hämatopoetische Stammzellen, myeloische Zellen und T-Lymphozyten/NK-Zellen exprimieren CD20 nicht. Das CD20-Antigen ist ein sehr interessantes Zielmolekül für die Immuntherapie der B-NHL mit moAk, da es nach Bindung des moAk nicht von der Membran freigesetzt („Shedding“), internalisiert oder in seiner Expressionsdichte moduliert wird (34).

Der genaue Wirkungsmechanismus von Rituximab ist noch unklar. Diskutiert werden in Anwesenheit von Komplement und Effektorzellen vor allem zytotoxische Mechanismen, vermittelt durch Antikörper- oder Komplement-abhängige Zytotoxizität (32-34). Darüber hinaus konnten in-vitro-Experimente an CD20-positiven Zell-Linien zeigen, daß Rituximab nach Bindung an B-Lymphozyten verschiedene Signale (z.B. verstärkte Phosphorylierung von Tyrosin, Aktivierung von Protein-Kinase C, Hochregulierung von Myc) auslöst und über antiproliferative bzw. apoptotische Aktivität verfügt (33).

Die in-vivo-Gabe von Rituximab führt rasch zu einer Depletion zirkulierender B-Lymphozyten, die etwa 3-6 Monate nach letzter Verabreichung des moAk anhält. Der Einfluß auf die Konzentration der Immunglobuline im Serum, die sich in ersten Phase-II-Studien nicht veränderten, muß noch weiter abgeklärt werden.

Anwendungsgebiete und klinische Studien: Rituximab ist zunächst für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III oder IV zugelassen worden, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall erleiden.

In der für die Zulassung durch die FDA entscheidenden multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-II-Studie („Pivotal trial“) wurden insgesamt 166 Patienten mit refraktären oder rezidivierten niedrigmalignen, vorwiegend follikulären NHL in 31 Zentren in den USA und in Kanada behandelt (34, 35). Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Ansprechrate; sekundäre Endpunkte umfaßten die Zeit bis zum Progreß der Erkrankung und die Sicherheit der Therapie. Rituximab (375 mg/m²) wurde als i.v. Infusion einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Basierend auf einer „Intention-to-treat“-Analyse sprachen 48% der Patienten auf die Behandlung mit Rituximab an (komplette Remission 6%, partielle Remission 42%). Nach einer medianen Beobachtungsdauer von mehr als 36 Monaten betrug die mediane Remissionsdauer 11,2 Monate. Eine Aussage zum Einfluß von Rituximab auf das Überleben dieser Patienten ist nicht möglich, da die meisten Patienten im Rezidiv (Median seit Erstdiagnose 4,1 Jahre) behandelt wurden und die Beobachtungsdauer insgesamt zu kurz war. Inzwischen sind weitere unkontrollierte Phase-II-Studien durchgeführt worden, in denen mehr als 500 Patienten mit unterschiedlichen Subtypen der NHL (niedrig- und hochmaligne) und unterschiedlichen Dosen (meistens 4 wöchentliche Gaben von 375 mg/m² Rituximab) behandelt wurden. Die Ansprechraten auf Rituximab variierten, abhängig u.a. vom histologischen Subtyp und der Phase der Erkrankung (primäre Therapie oder Behandlung refraktärer bzw. rezidivierter Patienten) zwischen 21% und 90%. Im Vergleich zu Patienten mit follikulären Lymphomen waren die Ansprechraten der Patienten mit CLL, Mantelzell-Lymphom oder hochmalignen NHL deutlich geringer. Eine Monotherapie mit Rituximab sollte deshalb bei diesen Subtypen der NHL derzeit nur im Rahmen einer palliativen Zielsetzung erfolgen (Übersicht bei 36). Leider wurde in zahlreichen Phase-II-Studien zur Monotherapie mit Rituximab häufig nur über Behandlungsergebnisse bei wenigen Patienten mit kurzer Beobachtungsdauer berichtet, so daß viele Fragen zum Stellenwert dieses moAk im Behandlungskonzept der NHL noch unbeantwortet sind (z.B. Wirksamkeit bei verschiedenen Subtypen der NHL im Vergleich zur Standardtherapie, optimale Dosierung und zeitliche Abfolge der Rituximab-Gabe, verbesserte Wirksamkeit durch Kombination mit Mono- oder Polychemotherapie, Stellenwert in der Erhaltungstherapie). Diese Einschränkung gilt auch für die bisher vorliegenden klinischen Studien zur Wirksamkeit einer Kombination von Rituximab mit Chemotherapie bei Patienten mit niedrigmalignen NHL oder Mantelzell-Lymphom. In diesen Studien führte Rituximab zu keiner wesentlichen Toxizitätssteigerung der Chemotherapie. Die Ansprechraten waren vergleichbar, z.T. auch etwas höher als nach alleiniger Chemotherapie (37). Der Vorteil einer Kombinationstherapie kann jedoch nur in randomisierten Studien bewiesen werden, die etablierte Chemotherapie-Schemata plus oder ohne Rituximab hinsichtlich ihrer Wirksamkeit vergleichen.

Die im März 2002 von der europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) erfolgte Zulassung von Rituximab in Verbindung mit einer CHOP-Chemotherapie bei Patienten mit diffusem großzelligem B-NHL basieren auf den kürzlich publizierten Ergebnissen einer randomisierten Phase-III-Studie der französischen Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) bei älteren Patienten (60-80 Jahre; medianes Alter 69 Jahre) mit hochmalignen NHL (vorwiegend diffuse großzellige B-NHL; 54). In dieser Studie führte die Kombination einer Polychemotherapie (8 Zyklen des als Standardtherapie für ältere Patienten geltenden CHOP-Regimes) mit Rituximab (375 mg/m² jeweils am Tag 1 der Polychemotherapie verabreicht) nach einer medianen Beobachtungsdauer von 24 Monaten zu einer signifikanten Verlängerung des ereignisfreien Überlebens (primärer Endpunkt der Studie) und des Gesamtüberlebens im Vergleich zur alleinigen Polychemotherapie (37, 54). Die geplante Polychemotherapie konnte bei 72% der mit CHOP und bei 80% der mit CHOP plus Rituximab behandelten Patienten verabreicht werden. Bemerkenswert ist auch, daß 16% der mit CHOP und nur 6% der mit CHOP plus Rituximab behandelten Patienten histologische Befunde (follikuläre oder lymphozytische Lymphome) aufwiesen, bei denen erfahrungsgemäß eine komplette Remission nach Polychemotherapie nur selten erreicht werden kann. Darüber hinaus ist die deutlich höhere Zahl von Patienten, die in der GELA-Studie im Arm CHOP plus Rituximab nach Erreichen einer kompletten Remission u.a. an Infektionen, Kachexie oder kardialen Ereignissen (n = 9 versus n = 2 nach CHOP ohne Rituximab) starben, besorgniserregend (54). Die Ergebnisse der französischen Studie hinsichtlich der additiven Wirksamkeit von Rituximab müssen deshalb durch weitere, derzeit laufende multizentrische Phase-III-Studien bestätigt werden, und die Kombination von CHOP plus Rituximab sollte derzeit noch nicht, wie in einem Schreiben von Roche vom 28.3.2002 geschehen, als neuer Standard für die Behandlung von diffusem großzelligem B-NHL deklariert werden, zumal sich die Ergebnisse der GELA-Studie nur auf die Altersgruppe der 60-80jährigen Patienten beziehen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Obwohl die Verträglichkeit von Rituximab in den meisten Phase-II-Studien sehr gut war, sind inzwischen auch schwerwiegende, z.T. sogar lebensbedrohliche UAW mitgeteilt worden. Diese UAW waren in erster Linie auf eine verstärkte Freisetzung inflammatorischer Zytokine („Cytokine release syndrome“) zurückzuführen und führten, insbesondere während der ersten Infusion von Rituximab, zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria, Angioödem, Hypotension und schwerer Dyspnoe, begleitet von Bronchospasmus und/oder Hypoxie. Auch über Tumorlyse-Syndrome bei Patienten mit hoher Zellzahl im peripheren Blut (> 50000/µl; z.B. bei CLL) oder hoher Tumorlast wurde berichtet (38). Diese schwerwiegenden UAW veranlaßten Hoffmann-La Roche, Hersteller von Rituximab in Deutschland, in die Produktinformation zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen aufzunehmen (u.a. stationäre Behandlung initial, Prämedikation mit Paracetamol und Diphenhydramin, besondere Vorsicht bei Patienten mit hoher Tumorlast). Kürzlich wurde in einer weiteren Phase-II-Studie auch über Arrhythmien und UAW am Auge (z.B. Konjunktivitis) bei knapp 10% der mit Rituximab behandelten Patienten berichtet (39). Die immunologischen Auswirkungen der durch Rituximab ausgelösten langfristigen B-Zell-Depletion sind noch unklar. Obwohl in der Zulassungsstudie nicht über eine signifikante Zunahme bakterieller Infektionen auf Grund der gestörten humoralen Immunantwort berichtet wurde, mahnen Kasuistiken, wie z.B. das Auftreten einer „Pure Red Cell Aplasia“ infolge einer chronischen Infektion mit Parvovirus B19, zur Vorsicht (40; s.a. AMB 2000, 34, 78).

Kosten: Die Monotherapie mit Rituximab ist teuer. Preise sind in der Roten Liste 2001 nicht angegeben. Die Kosten betragen bei Bezug über Krankenhausapotheken etwa 330 € pro 100 mg Rituximab, d.h. etwa 8000 € pro vierwöchigem Therapiezyklus. Aussagekräftige Kosten-/Effektivitäts-Analysen liegen nicht vor. In letzter Zeit sind von angeblich unabhängigen „Auftragsforschungsinstituten“ initiierte, sog. Ressourcen-Erhebungen in Mode gekommen, die mit 510 € pro vollständig dokumentiertem Patientenverlauf honoriert werden. Sie tragen mit Sicherheit nicht dazu bei, hinsichtlich des Vergleichs Rituximab versus Chemotherapie valide pharmakoökonomische Daten oder Aussagen zur „Lebensqualität“ zu liefen.

Empfehlung zur rationalen Verordnung: Rituximab ist eine interessante, vielversprechende neue Therapieoption für Patienten mit CD20-positiven NHL. Die bisher durchgeführten Phase-II-Studien zeigen eine gute Wirksamkeit dieses moAk bei verschiedenen Subtypen der NHL, erlauben jedoch keine endgültigen Aussagen zum Stellenwert von Rituximab im Therapiekonzept maligner B-Zell-Lymphome. Aussagekräftige Ergebnisse der in Europa und den USA begonnenen Phase-III-Studien liegen mit Ausnahme der französischen Studie (54) bisher nicht vor. Wegen der sehr hohen Kosten und zahlreicher offener Fragen, u.a. zum optimalen Zeitpunkt, zur Sequenz (bei Kombination mit Chemotherapie) und zur langfristigen Sicherheit der Gabe von Rituximab, sollte die Anwendung nur für die zugelassenen Indikationen oder aber im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erfolgen.

Hochdosierte Folinsäure zur Biomodulation von 5-Fluorouracil

Folinsäure ist in Deutschland seit 1986 zugelassen als Antidot für den sogenannten Leucovorin-Rescue nach hochdosierter Gabe von Methotrexat oder aber zur Behandlung von Folsäuremangel-Zuständen, die diätetisch nicht zu behandeln sind. Den weitaus größten Anteil der Verordnungen macht jedoch der Einsatz als Biomodulator im Rahmen einer Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) aus. Dieser Einsatz erfolgte bisher außerhalb der Zulassung (Off-label-use). Erst im März 2002 wurde für eines der vielen Kalziumfolinat-Präparate (Leucovorin) die Zulassung diesbezüglich erweitert, und Natriumfolinat (Oncofolic) erhielt eine Zulassung, die diese Indikation mit einschließt.

5-FU wird bereits seit den sechziger Jahren als Zytostatikum eingesetzt. Für die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms war 5-FU bis in die neunziger Jahre das einzige wirksame Zytostatikum, wobei allerdings die Wirksamkeit von 5-FU als Kurzinfusion oder als i.v. Bolus bei dieser Erkrankung mit einer Ansprechrate von etwa 10-15% (Anteil der Fälle mit einer Verkleinerung der Metastasen auf weniger als die Hälfte der Ausgangswerte) nur mäßig ist. Es wurden deshalb zahlreiche Versuche unternommen, die Aktivität von 5-FU durch Veränderung der Infusionsdauer oder aber durch sog. Modulation zu steigern. Da das kolorektale Karzinom mit fast 60000 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland zu den häufigsten bösartigen Tumoren gehört und die Chemotherapie mit 5-FU sowohl als adjuvante Maßnahme nach Operation bei Patienten im Stadium UICC III indiziert ist (vgl. AMB 2000, 34, 93 und 94) als auch bei fortgeschrittener, metastasierter Erkrankung (vgl. AMB 2000, 34, 86 und 2002, 36, 3) eingesetzt wird, ist die Gabe von Folinsäure bei dieser Indikation gesundheitsökonomisch von erheblicher Bedeutung.

Wirkungsmechanismus: Reduzierte Folate dienen der Bereitstellung von Einkohlenstoff-Gruppen. Sie spielen damit eine zentrale Rolle bei vielen Stoffwechselvorgängen, insbesondere bei der Biosynthese von Purinen. Folinsäure (N-5-Formyl-Tetrahydrofolat) ist ein Derivat des Vitamins Folsäure und kann, wie diese, als Quelle für reduzierte Folate dienen.

Durch Gabe von Folinsäure (üblicherweise 15-60 mg als Einzeldosis; demgegenüber Tagesbedarf an Folsäure nur 0,05-0,2 mg) werden die Wirkungen von Methotrexat als kompetitivem Hemmer der Dihydrofolatreduktase aufgehoben und somit lebensbedrohliche UAW verhindert. Dieser Effekt führte zur Zulassung der Substanz für den „Leucovorin Rescue“. Neben der Bedeutung als Antidot zu Methotrexat kann die Substanz auch die Wirkung des Zytostatikums 5-FU modifizieren. 5-FU ist wie Methotrexat ein Antimetabolit, der als falsches Nukleotid (fluoriertes Pyrimidin) in die RNA eingebaut wird (Hemmung der Eiweißsynthese) und kompetitiv die Thymidylat-Synthetase (TS) und somit den Aufbau von DNA hemmt.

Wird Folinsäure zusammen mit 5-FU appliziert, so kommt es intrazellulär zur Bildung eines festen Komplexes aus Fluorodeoxyuridinmonophosphat (einem Produkt von 5-FU) sowie dem Folinsäure-Derivat Methylen-THF und der TS, der zu einer verstärkten Hemmung der DNS-Synthese führt (41). Die vermutete Wirksamkeitssteigerung durch diese Kombination wurde in randomisierten klinischen Studien z.T. bestätigt.

Anwendung als Biomodulator und klinische Studien: Da bei gleicher 5-FU-Dosis und Gabe von Folinsäure auch die UAW (insbesondere Schleimhauttoxizität) zunahmen, wurden äquitoxische Schemata entwickelt, in denen 5-FU gegenüber der unmodulierten Gabe niedriger dosiert ist (z.B. bei Bolusgabe Tag 1-5 alle 4 Wochen: 5-FU 500 mg/m² ohne Folinsäure und 5-FU 370-425 mg/m² mit Folinsäure). Ein therapeutischer Gewinn liegt vor, wenn bei zumindest gleichbleibenden oder sogar verringerten UAW ein Endpunkt der Wirksamkeit der Therapie verbessert wird. In den meisten Studien, in denen 5-FU als i.v.-Bolus (bzw. Kurzinfusionen) mit Folinsäure moduliert wurde, konnte die Ansprechrate etwa verdoppelt werden. In einer Untersuchung ergab sich auch ein signifikanter Unterschied in den medianen Überlebenszeiten der Patienten zugunsten des mit Folinsäure modulierten Schemas. Allerdings waren in diesem Behandlungsarm auch die Toxizitäten Diarrhö und Stomatitis signifikant häufiger, so daß die o.g. Forderung der äquitoxischen Dosierung nicht erfüllt war (55). Eine Metaanalyse der Original-Patientendaten aus neun anderen Studien ergab keinen Überlebensgewinn durch die Folinsäuremodulation (56). Folinsäure etablierte sich trotzdem als einziger Vertreter aus der Gruppe der Biomodulatoren für 5-FU weltweit. Zunächst konkurrierten Schemata, die eine sehr hohe Dosis von Folinsäure (100-500 mg/m²) parallel zu jeder 5-FU-Gabe einsetzten mit solchen, die 5-FU durch niedrigere Folinsäure-Dosen (10-50 mg/m²) modulierten. In prospektiv randomisierten Studien konnte inzwischen gezeigt werden, daß eine niedrige Dosis von Folinsäure zur Modulation von Bolus-5-FU sowohl in der adjuvanten Therapie (42) als auch in der palliativen Therapie (43, 44) einen besseren therapeutischen Index (Verhältnis der Wirkung zu UAW) hat. Noch heute sind aber auch bei den Bolus-Regimen die hohen Folinsäure-Dosen in Deutschland sehr verbreitet.

Parallel zu Versuchen, die Wirksamkeit der Bolus-Regime durch Modulation zu verbessern, wurden 5-FU-Infusions-Schemata entwickelt, bei denen das Zytostatikum kontinuierlich über 24 h, 48 h oder sogar als Dauerinfusion über Wochen appliziert wird. Auf Grund der Pharmakodynamik von 5-FU mit einer Plasmahalbwertszeit von wenigen Minuten nach Bolusgabe werden sowohl die Tumorzellen als auch die anderen Gewebe bei Infusions-Schemata ganz anderen Wirkungsmechanismen ausgesetzt. Dies äußert sich in einem anderen und eher günstigeren UAW-Profil. Die maximal tolerablen 5-FU-Dosen/Woche sind bei den Infusions-Schemata wesentlich höher (Bolus-5-FU ca. 350-600 mg/m²/Woche; 5-FU-Infusion ca. 2100-3500 mg/m²/Woche). Infusions-5-FU ist quasi ein anderes Medikament und wirkt im Wesentlichen durch TS-Inhibition, während bei Bolus-5-FU die Hemmung der RNA-Synthese die Hauptwirkung ist. Die Biomodulation durch Folinsäure sollte daher in Infusions-Schemata theoretisch einen Gewinn bringen (45). Leider konnte diese Vermutung bis heute nicht durch Daten aus klinischen Studien belegt werden.

In vielen randomisierten Studien wurde eindeutig gezeigt, daß unmodulierte Infusions-Schemata, aber auch solche mit Folinsäure-Modulation, gegenüber Bolus-Schemata einen besseren therapeutischen Index haben (signifikant höhere Ansprechrate, signifikant weniger relevante UAW). Ob Schemata mit Modulation solchen ohne überlegen sind, ist bis heute völlig unzureichend geklärt. Auch die Frage nach der Folinsäure-Dosis innerhalb der Infusions-Schemata blieb bisher unbeantwortet. Die vorläufigen Ergebnisse der ersten prospektiven randomisierten Studie, die eine Dauerinfusion von 5-FU („Lokich“) ohne jede Folinsäure mit einem Folinsäure-modulierten Zweitage-Schema („de Gramont“) verglich, deuten auf Gleichheit bezüglich Wirkung, „Lebensqualität“ und UAW hin (46). Eine weitere Studie, die bisher ebenfalls nur als Abstract vorliegt, verglich die 24-Stunden-Infusionen von 5-FU einmal pro Woche, die entweder mit 500 mg/m² Folinsäure moduliert („AIO“) oder aber unmoduliert gegeben wurden. Hierbei zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied im Überleben. Allerdings kam es im Folinsäure-Arm zu einer höheren Ansprechrate, einer längeren Zeit bis zum Progreß, aber erwartungsgemäß auch zu einer signifikant ausgeprägteren Toxizität (Diarrhö, Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom), da die 5-FU-Dosis in beiden Armen gleich war. Da somit keine äquitoxischen Regime verglichen wurden, ist eine Verbesserung des therapeutischen Index durch diese Studie nicht belegt (47). So zeigten auch andere Untersucher in konsekutiven Phase-II-Studien, daß sich bei Eskalation der Dosis einer 5-FU-Infusion ohne Folinsäure in einen Bereich, wo die UAW denen der Folinsäure-modulierten 5-FU-Infusion gleichen, auch die Wirksamkeit der beiden Regime nicht mehr unterscheidet (48). Studien, die höher oder niedriger dosierte Folinsäure zur Modulation von Infusions-5-FU untersuchen – wie sie zu den Bolus-Schemata vorliegen – gibt es bisher nicht.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Die UAW im Zusammenhang mit der Biomodulation bestehen im Wesentlichen in einer Steigerung der für 5-FU typischen UAW wie Stomatitis, Diarrhö und Hand-Fuß-Syndrom, während die Hämatotoxizität offenbar weniger betroffen ist. Somit resultiert bei Dosisreduktion von 5-FU und Gabe von Folinsäure eine leichte Verschiebung des Toxizitätsprofils. Die durch Folinsäure selbst ausgelösten UAW, wie allergische Reaktionen und neurologische Nebenwirkungen (einschließlich Depression und Krampfanfälle), sind selten und in der Kombination weniger relevant.

Kosten: Folinsäure ist ein sehr kostenintensives Medikament. Schon bei der Modulation mit niedrigen Dosen (10-20 mg/m²) übersteigen die Kosten hierfür deutlich die des Zytostatikums 5-FU. Interessanterweise gibt es keinen Patentschutz; Kalziumfolinat wird in Deutschland laut Rote Liste 2002 von neun Unternehmen angeboten. Es gibt Festbeträge: z.B. für 1000 mg 762,25 €. Der billigste Anbieter liegt bei 90% dieses Betrags; die beiden jetzt zugelassenen Präparate Leucovorin und Oncofolic werden zum Festbetrag gehandelt. Die reinen Medikamentenkosten (Rote Liste 2002) für eine palliative Chemotherapie über 6 Monate bei einem Patienten mit 2,0 m² Körperoberfläche werden deshalb hauptsächlich von der Folinsäure verursacht und betragen (billigster Anbieter und größte Abpackung zugrunde gelegt) bei 5-FU-Dauerinfusion (300 mg/m²/d = „Lokich“) 745 € und bei Infusions-5-FU plus Hochdosis-Folinsäure wöchentlich („AIO“) 13121 € (Differenz fast 12500 €!). Bei diesem erheblichen Unterschied der Kosten muß bedacht werden, daß in Deutschland pro Jahr allein etwa 20000-30000 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom für eine der o.g. Behandlungen in Frage kommen und daß eine Behandlung auch über mehr als ein halbes Jahr keineswegs selten ist. Darüber hinaus werden verbreitet entgegen den Leitlinien der Fachgesellschaften Bolusschemata mit hochdosierter Folinsäure (200-500 mg/m²) oder auch das „AIO“-Schema (Folinsäure 500 mg/m² wöchentlich und Infusions-5-FU) außerhalb von Studien als adjuvante Therapie eingesetzt. Leicht lassen sich hier Umsätze von mehr als 300 Mio. €/Jahr errechnen, so daß ein Interesse der Industrie und auch der Apotheker an der Indikation und dieser Dosierung gut nachvollziehbar ist.

Empfehlungen zur rationalen Verordnung: Die Gabe von Bolus-5-FU, moduliert durch eine niedrige Dosis (20 mg/m²/d) von Folinsäure, kann heute als adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms empfohlen werden, obgleich ein direkter Vergleich mit unmoduliertem 5-FU nie durchgeführt wurde. In der palliativen Therapie scheinen Bolus-Schemata mit niedrigen Dosen Folinsäure die Wirksamkeit hinsichtlich der Ansprechraten zu verstärken. Den Infusions-Schemata von 5-FU ist auf Grund des eindeutig günstigeren UAW-Profils jedoch der Vorzug vor den Bolus-Schemata zu geben. Es liegen keine Studienergebnisse vor, die den Einsatz der üblicherweise in Deutschland eingesetzten 500 mg/m² Folinsäure zur Modulation eines 5-FU-Infusions-Schemas rechtfertigen. Eine Überlegenheit wurde nicht gezeigt. Diese Erkenntnisse finden sich auch in der aktuellen Fachinformation für Leucovorin (57): „Es liegen keine Untersuchungsergebnisse vor, die ausreichend belegen, daß die Anwendung von 5-Fluorouracil in Kombination mit Kalziumfolinat in Einzeldosen von 20 mg/m² Körperoberfläche/Tag, 200 mg/m² Körperoberfläche/Tag oder 500 mg/m² Körperoberfläche/Tag einer 5-Fluorouracil Monotherapie bei „äquitoxischen“ 5-Fluorouracildosen überlegen ist. Ebenso fehlen Untersuchungsergebnisse, die ausreichend belegen, daß die höheren Kalziumfolinat-Dosen (200 oder 500 mg/m²/Tag) einer niedrigeren Kalziumfolinat-Dosis (20 mg/m²/Tag) in Kombination mit 5-Fluorouracil überlegen sind.“ Dem ist aus unserer Sicht nur noch hinzuzufügen, daß deshalb einer 5-FU-Dauerinfusion ohne Modulation der Vorzug zu geben ist. Die Zulassung von hochdosierter Folinsäure durch das BfArM für diese Indikation ist unverständlich, da wesentliche Kriterien für eine Ausweitung der Indikation bzw. neue Zulassung (Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten, weniger UAW, billiger als alternative Präparate) nicht erfüllt werden. Auch für die Behandlung anderer gastrointestinaler Karzinome, auf die hier nicht näher eingegangen werden kann, fehlen Daten, die einen therapeutischen Gewinn durch die Gabe von Folinsäure belegen.

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