Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) an der Schnittstelle Krankenhaus/niedergelassener Arzt

Fazit: Zwei US-amerikanische Studien belegen die sehr unterschiedliche und verbesserungswürdige Qualität von Entlassungsberichten nach Krankenhausaufenthalten von Patienten mit Herzinsuffizienz. Die dokumentierten Qualitätsmängel waren – möglicherweise kausal – mit häufigeren stationären Wiederaufnahmen innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung verbunden. Es zeigten sich auch logistische Mängel beim Erstellen und Zustellen von Entlassungsberichten. Würden einfache Standards (z.B. die TOCCC-Kriterien) eingehalten, könnte die Kommunikation beim Wechsel von der stationären in die ambulante Behandlung verbessert und damit möglicherweise Wiederaufnahmen vermieden werden. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) an der Schnittstelle Krankenhaus/niedergelassener Arzt 2015, 49, 22

Ja, Patienten sollten selbst über ihre UAW an Behörden berichten dürfen 2011, 45, 94b

Arzneimittel- und Therapiesicherheit: Die fehlende Stimme der Patienten 2010, 44, 56

Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) im Krankenhaus 2010, 44, 49

Fehlerquellen bei intravenöser Arzneimitteltherapie auf Intensivstationen 2009, 43, 47a

Kongress zur Patientensicherheit bei medikamentöser Therapie 2007, 41, 95b

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Der Arztbrief. Welche Informationen zur Arzneimitteltherapie sollten darin stehen?

Der Übergang von einem Krankenhausaufenthalt zurück in die ambulante Behandlung ist ein komplexer Prozess, der besondere Risiken birgt, gerade in der Arzneimitteltherapie. In der Zeit unmittelbar nach der Entlassung geschehen besonders viele Medikationsfehler (Doppelt-Einnahmen, Irrtümer bei Umstellung auf Generika etc.). Auch das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sowie für eine dadurch bedingte erneute stationäre Aufnahme ist deutlich erhöht (1). Wichtige Gründe für dieses erhöhte UAW-Risiko sind Abbrüche in der Information und Umstellungen in der Arzneimitteltherapie.

Ausgehend von Daten, dass während eines Krankenhausaufenthalts die Medikation bei bis zu 98% der Patienten verändert wird und bei 60% mehr als vier Veränderungen vorgenommen werden (2), beschäftigte sich eine niederländische Arbeitsgruppe mit der Frage, wie eine ideale Information zur Arzneimitteltherapie bei Entlassung aussehen sollte (3). In den Niederlanden wird, ebenso wie in Deutschland und Österreich, die Information über die Entlassungsmedikation überwiegend noch im Brief an den Hausarzt weitergegeben und dies meistens per Post mit mehr oder weniger zeitlicher Verzögerung. Erläuterungen zu den im Krankenhaus vorgenommenen Veränderungen in der Arzneimitteltherapie sind nicht üblich.

In einer Umfrage unter Hausärzten im Einzugsgebiet eines akademischen Lehrkrankenhauses in Amsterdam wurden der Status quo zum Informationsfluss bei der Krankenhaus-Entlassung erfasst und die Wünsche und Bedürfnisse der Hausärzte abgefragt. 75% von 149 an der Umfrage teilnehmenden Hausärzten berichteten über eine zeitliche Verzögerung zwischen Entlassung und Erhalt der Entlassungsinformation. Zu Beginn der hausärztlichen Weiterbetreuung lag also bei den meisten Patienten keine Information über die aktuelle Medikation vor. Dies sorgt für Verstimmung, denn nur mit einer aktuellen Information bei Entlassung sind die weiterbetreuenden Ärzte in der Lage, mit den Patienten und den Angehörigen das Prozedere zu besprechen. Nur 13% gaben an, dass sie hierfür einen kompletten Arztbrief benötigen, die Mehrzahl wäre mit einer kurzen Benachrichtigung zufrieden. Fast die Hälfte (44%) würde am liebsten auf elektronischem Wege informiert werden.

88% der Hausärzte wünschten sich, dass die vorgenommenen Veränderungen in der Medikation kurz begründet werden. Einerseits, um Patienten und deren Angehörige besser informieren zu können, andererseits, um selbst davon lernen zu können (38%). Interessant ist auch, dass 88% der niederländischen Hausärzte es begrüßen würden, wenn sie vom klinischen Pharmakologen oder Krankenhausapotheker Ratschläge für eine Rationalisierung bzw. Verbesserung komplexer Arzneimitteltherapien erhielten.

Wir können diesen Ideen kaum etwas hinzufügen. Außer: wäre die Entlassungsmedikation aus dem Krankenhaus nicht ein wirklich sinnvolles Thema auch für die elektronische Gesundheitskarte? Die Krankenhäuser sollten einen Entlassungsstandard entwickeln, der eine Arzneimittelsicherheitsüberprüfung beinhaltet, elektronisch oder durch Experten. Davon hätten wahrscheinlich alle einen großen Nutzen.

Literatur

1. Forster, A.J., et al.: Ann.Intern. Med. 2003, 138, 161.
2. Grimmsmann, T., et al.:Eur. J. Clin. Pharmacol. 2007, 63, 783.
3. Karapina, F., et al.:Pharm. World Sci. 2010, 32, 172.

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Arzneimittel, Arzneimitteltherapie, Arzneimitteltherapiesicherheit, Arztbief, Krankenhaus, Medikamente,

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Arzneimittelinformationen per Smartphone 2013, 47, 48DB01

Der Arztbrief. Welche Informationen zur Arzneimitteltherapie sollten darin stehen? 2012, 46, 80DB01

Fehlerquellen bei intravenöser Arzneimitteltherapie auf Intensivstationen 2009, 43, 47a

Ergebnisse eines Projekts norddeutscher Kinderkliniken: Arzneimittelbehandlung ist die häufigste Quelle von Risikosituationen 2008, 42, 41

Kostenkontrolle und Qualitätssicherung in der US-amerikanischen Medizin am Beispiel der Arzneimitteltherapie 1997, 31, 73

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Entwicklungssprünge zu besseren Krankenhäusern

„Pfuscher oder Retter – Wie Patienten den richtigen Arzt finden” so titelte der „Spiegel” kürzlich und kündigte an, dass immer mehr Krankenhäuser damit beginnen, ihre Ergebnisse und Komplikationsraten zu veröffentlichen. Da diese „Transparenz” in einer kompetitiven Marktsituation möglicherweise weniger den Patienten, sondern den Krankenhausbetreibern nutzen soll, gilt auch hier: Trau keinem Qualitätssiegel, dass Du nicht selbst erfunden hast!

Selbstverständlich wollen alle Ärzte Retter und keine Pfuscher sein. Aber gute Ärzte können nur in einer gesunden Umgebung gedeihen. Wenn in unseren Krankenhäusern, die sozusagen die Kinderstube der Ärzte sind, gewisse Qualitätsstandards nicht vorhanden sind (und nicht überprüft werden) und wenn strukturelle Probleme und medizinische Fehler nicht offen besprochen werden, dann ist die Wahrscheinlichkeit eher gering, dass aus diesen Krankenhäusern gute Ärzte kommen. Wenn es um die Ausbildungsqualität in den Krankenhäusern geht, sollten also in erster Linie das Arbeitsklima, die Arbeitsergebnisse und die Qualitäts- und Sicherheitsstandards in den Krankenhäusern beleuchtet werden.

In den USA wurde bereits vor über einem Jahrzehnt eine Organisation gegründet, die es sich zur Aufgabe gemacht hat, der Öffentlichkeit unabhängige Informationen über Sicherheit, Qualität und Kosteneffektivität von Gesundheitsleistungen zur Verfügung zu stellen. Diese Non-Profit-Organisation nennt sich Leapfrog (1). Sie wird von vielen großen Arbeitgebern wie General Motors, Boeing, FedEx oder UPS finanziert.

Die Philosophie der Leapfrog-Gruppe besagt, dass die Qualität eines Krankenhauses in vier Qualitätssprüngen (Leaps) abgebildet werden kann. Der erste Qualitätssprung für ein Krankenhaus ist die Verwendung eines CPOE-Systems (Computerized Physician Order Entry; vgl. 2). Mit einer elektronischen Unterstützung der Arzneimittelverordnungen können mindestens 50% sehr häufiger Medikationsfehler vermieden werden. Daher gelten sie für Leapfrog als ein obligates Mittel zur Erhöhung der Patientensicherheit und als ein basales Qualitätskriterium für Krankenhäuser.

Der zweite Sprung betrifft die Zuweisungspraxis (Evidence based Hospital Referral = EHR). Patienten sollten nur an Abteilungen überwiesen werden, die für die gewünschte Maßnahme ausreichend Expertise besitzen (Nachweis!) und außerdem Evidenz-basierte Medizin betreiben. Auf solchen Abteilungen ist das Risiko für Patienten, Schaden zu nehmen, um 40% geringer.

Der dritte Qualitätssprung betrifft die Intensivtherapie (ICU Physician Staffing = IPS). Krankenhäuser sollten ihre Intensivstationen mit speziell trainierten Intensivmedizinern betreiben, weil das Risiko für Patienten, auf solchen Intensivstationen zu sterben, um 40% geringer ist.

Der vierte Sprung betrifft die Transparenz und Effektivität von Prozessen und Behandlungsergebnissen. Hierfür wurde ein sog. „Leapfrog safe practice score” entwickelt. Er wird mittlerweile auch von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) oder der Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) anerkannt. Dieses auch als „Hospital Safety Score” bezeichnete Messinstrument beinhaltet derzeit 26 Punkte. Es werden krankenhausinterne Prozesse bewertet, wie etwa Qualität der ärztlichen Führung, Durchführen von Team-Training, welche Maßnahmen zum Abbau von Gefahren ergriffen werden oder wie es um die Händehygiene bestellt ist. Außerdem werden ausgewählte unerwünschte Ereignisse im Krankenhaus abgefragt, z.B. die Häufigkeit von Liegegeschwüren, Stürzen, Thrombosen oder postoperativen Wunddehiszenzen.

Im Bereich der Arzneimitteltherapie werden das Abgleichen zwischen verordneten und tatsächlich eingenommenen Medikamenten (Reconciliation) und der rationale Umgang mit Antibiotika bewertet.

Aus allen diesen Prüfparametern resultiert eine Gesamtnote zwischen A und F, die am Ende des Jahres veröffentlicht wird. Von 2.618 allgemeinen Krankenhäusern in den USA, die sich 2011 freiwillig einem solchen Evaluierungsprozess unterzogen haben, schnitten 790 mit der Note A und 678 mit der Note B ab. 44% der Häuser erhielten schlechtere Noten, 25 Kliniken fielen mit der Note F durch. Die ganze Welt kann diese Bewertungen im Netz ansehen, und Patienten haben die Möglichkeit, ihre Krankenhäuser oder auch bestimmte Abteilungen (z.B. orthopädische Chirurgie oder Onkologie) miteinander zu vergleichen und danach auszuwählen.

Wir glauben nicht, dass ein solches Bewertungssystem auf Deutschland übertragen werden sollte, denn die Rahmenbedingungen sind hier anders. Dennoch könnten die Leapfrog-Kriterien auch für unsere jungen Ärzte eine Orientierungshilfe sein und die Motivation für eine qualitätsgesicherte Versorgung der Patienten fördern. Allerdings müssten die Leapfrog-Kriterien hinsichtlich ihres Nutzens in wissenschaftlich seriösen Studien in ihrem Nutzen validiert werden.

Literatur

1. www.leapfroggroup.org
2. AMB2010, 44, 49 und AMB 2011, 45, 49.

Schlagworte zum Artikel:

Ärzte, Krankenhaus, Krankenversorgung, Leapfrog,

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Im Krankenhaus erworbene Infektionen 2014, 48, 47b

Entwicklungssprünge zu besseren Krankenhäusern 2012, 46, 96DB01

Der Arztbrief. Welche Informationen zur Arzneimitteltherapie sollten darin stehen? 2012, 46, 80DB01

„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot? 2011, 45, 81

Unerwünschte Reaktionen auf Arzneimittel als Grund für Krankenhausaufnahmen – erhebliche Zunahme bei älteren Patienten in den Niederlanden 2011, 45, 15

Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) im Krankenhaus 2010, 44, 49

Unerwünschte Ereignisse im Krankenhaus – befrage die Patienten! 2008, 42, 90a

„Cost-Sharing-Initiativen” und „Risk-Share-Verträge” zwischen pharmazeutischen Herstellern und Krankenkassen bzw. Kliniken 2008, 42, 57

Leserbrief: Nochmals: Krankenhausaufnahmen wegen UAW 2003, 37, 16

Unerwünschte Arneimittelwirkungen als Grund für eine Krankenhausaufnahme 2002, 36, 94

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot?

Bevacizumab (Avastin^®), ein humanisierter, gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteter monoklonaler Antikörper, wurde nach seiner Zulassung in Kombination mit Zytostatika oder Zytokinen für die Erstlinientherapie verschiedener fortgeschrittener solider Tumore vom Hersteller Roche Pharma AG rasch als „Pan-Tumor-Medikament” angepriesen. Inzwischen hat dieser Antikörper vermutlich den Zenit der weltweit Milliarden-hohen Umsätze (in den USA 2009: 3,0 Mrd. US$; 1; weltweit 2010: 5,1 Mrd. €; 2) überschritten. Er wird seine Rolle als führender Blockbuster unter den onkologischen Arzneimitteln aufgrund der eher enttäuschenden Ergebnisse zur Wirksamkeit bzw. Sicherheit in klinischen Studien sowohl bei Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen als auch in der adjuvanten Therapie einbüßen (3-8).

Bereits im Jahr 2008 hatte Roche in Deutschland im Rahmen einer auch unter Onkologen umstrittenen Indikationsausweitung für Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel (Taxol^® u.a., Generika) zur Erstlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine „Cost-Sharing-Initiative” in Form einer nicht-interventionellen Studie gestartet. Sie wurde von uns ebenso wie von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sehr kritisch bewertet (9, 10). Aktuelle Studienergebnisse beim metastasierten Mammakarzinom konnten das Ausmaß der bisher angenommenen positiven Effekte auf das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht bestätigen und sprechen für ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bevacizumab (3, 11, 12). Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat deshalb am 29. Juni 2011 einstimmig empfohlen, die Zulassung von Bevacizumab für diese Indikation zu widerrufen (11).

Aktuell wurde jetzt von Roche bei Krankenkassen sowie bei der Verwaltungsleitung und Apothekern in Krankenhäusern für ein „Pay for Performance” (P₄P)-Modell für Avastin^® geworben (13). Was verbirgt sich hinter diesem P₄P-Modell? Im Unterschied zu den heute häufig vereinbarten Rabattverträgen im Generikasektor werden Direktverträge, z.B. in Form von „Cost-Sharing-Initiativen” bzw. „Risk-Share-Verträgen”, „P₄P”-, „Pay-for-Care” (P₄C)- und Mehrwertverträgen, eher selten abgeschlossen. Wesentliche Voraussetzung für die Sicherung der Qualität derartiger Vertragskonzepte ist eine medizinisch fundierte Begründung unter Rückgriff auf Ergebnisse der Evidenz-basierten Medizin und ggf. der Versorgungsforschung. Unterschieden wird zwischen input-, prozess- und outcomeorientierten Vertragsmodellen. Während sich inputorientierte Vertragsmodelle (z.B. Rabattverträge und „Cost-Sharing-Initiativen”) auf das Produkt (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und prozessorientierte (z.B. P₄P) auch auf flankierende supportive, die onkologische Behandlung optimierende Maßnahmen konzentrieren, werden outcomeorientierte Vertragsmodelle (z.B. „Risk-Sharing-”, P₄C- und Mehrwertverträge) vor allem dann abgeschlossen, wenn auf Seiten der Krankenkassen Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit oder Überlegenheit eines neu zugelassenen Arzneimittels bestehen und eine Preisreduktion bei Misserfolg der Behandlung erzielt werden soll (14).

Das von Roche kürzlich Krankenhäusern und Krankenkassen angebotene P₄P-Modell für Bevacizumab erstreckt sich auf die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen (vgl. 18), Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen mit Standardchemotherapie und zusätzlicher Gabe von Bevacizumab bzw. Kombination von Bevacizumab mit Interferon alfa-2a beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (vgl. 19). Begründet wird das P₄P-Modell für Bevacizumab in einer Stellungnahme von Roche damit, dass für Bevacizumab in den genannten Indikationen erhebliche Therapiekosten anfallen, obwohl im Versorgungsalltag die volle Wirkung des Arzneimittels mitunter nicht erreicht werden kann und dann aus der Gabe von Bevacizumab letztlich kein signifikant wahrnehmbarer patientenindividueller Nutzen resultiert (13). Laut Roche soll durch dieses „innovative Angebot” Verantwortung für einen patientenindividuellen Nutzen von Bevacizumab übernommen werden. Angeboten wird eine Rückerstattung der Kosten für die Gabe von Bevacizumab bei Fortschreiten der Krebserkrankung, wobei als Bezugsgröße für die Indikationen kolorektale, Mamma- und Nierenzellkarzinome der Zeitraum von fünf Monaten und für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom der Zeitraum bis zum Ende des dritten Monats nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab gilt. Für Patienten, die erheblich von der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab profitieren und deren Krankheit längere Zeit keinen Progress zeigt, wird die innerhalb eines Jahres applizierte und 10 g überschreitende Menge ebenfalls von Roche zurückerstattet. Anders als ein klassisches P₄P-Vertragsmodell, dass sich auf die Erfüllung von Vorgaben zur medizinischen oder versorgungsspezifischen Prozessqualität bezieht, handelt es sich bei diesem Angebot eher um die Kombination einer „Cost-Sharing-Initiative” mit einem „Risk-Share-Vertrag”. Dabei werden jedoch klinische, bildgebende oder Laborparameter, an denen der Erfolg der Therapie gemessen werden soll, nicht eindeutig definiert und Faktoren, die das Ansprechen auf Bevacizumab plus Chemotherapie beeinflussen können (z.B. prognostische Faktoren, Art der Chemotherapie, Komedikation, patientenspezifische Charakteristika) nicht adäquat berücksichtigt. Als Grundlage der Kostenerstattung soll eine kurzgefasste, einseitige, retrospektive Dokumentation der Behandlung dienen, die vom behandelnden Arzt im stationären oder ambulanten Bereich des Krankenhauses bzw. in der Praxis ausgefüllt werden soll. Parallel mit diesem Angebot wurde Krankenhäusern und Krankenkassen ein im Auftrag von Roche erstattetes Gutachten der Rechtsanwälte Dierks + Bohle (Berlin) zugesandt, dass zu der Einschätzung kam, dass „die im Rahmen der P₄P-Kooperation rückerstatteten Kosten des Arzneimittels Avastin^® sowohl im Rahmen der stationären als auch der ambulanten Versorgung beim Krankenhaus verbleiben und nicht an die Krankenkassen durchgereicht werden müssen” (15). Es überrascht nicht, dass sich Krankenkassen dieser juristischen Einschätzung nicht anschließen können, sondern im Gegenteil in dem vom Roche angebotenen P₄P-Vertrag ein gesetzwidriges Vorgehen sehen, dass eindeutig gegen Paragraphen im Sozialgesetzbuch fünftes Buch (SGB V) und im Krankenhausfinanzierungsgesetz (KHG) verstößt (16).

Das Angebot einer P₄P-Kooperation muss im Zusammenhang mit kritischen Artikeln, die auf mehr Fragen als Antworten zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei Krebserkrankungen hinweisen, und mit negativen Studienergebnissen, z.B. bei Magen-, Pankreas- und Prostatakarzinom gesehen werden (4-6, 11, 17). Die für die verschiedenen Indikationen von Bevacizumab im Rahmen der Zulassung durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) der Phase III haben nur für das kolorektale Karzinom eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens um 4,7 Monate ergeben (4). Bei den anderen Indikationen wurde lediglich eine Verlängerung des PFS, einem weiterhin umstrittenen und für Patienten mitunter irrelevanten Surrogatendpunkt (4, 11), je nach RCT um 0,4 bis maximal 5,9 Monate gezeigt (4). Ein Ansprechen auf die zusätzliche Gabe von Bevacizumab fand sich in der Regel bei deutlich weniger als 50% der behandelten Patienten. Ein Biomarker, mit dessen Hilfe die von der Therapie profitierenden Patienten bereits vor Behandlungsbeginn identifiziert werden können, steht für Bevacizumab nicht zur Verfügung. Darüber hinaus haben Metaanalysen auf schwerwiegende, z.T. sogar tödlich verlaufene unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Bevacizumab hingewiesen, wie Bluthochdruck, Hämorrhagien, thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Perforationen im Gastrointestinaltrakt (7, 8, vgl. auch 20).

Fazit: Das von Roche angebotene P₄P-Modell für die Verordnung von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bzw. Zytokinen bei verschiedenen soliden Tumoren halten wir für unseriös, da es falsche (finanzielle) Anreize setzt, Mengen- und evtl. auch Indikationsausweitungen, zumindest in Krankenhäusern, fördert und keine der dringend benötigten wissenschaftlichen Erkenntnisse zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ergibt. Anstelle derartiger, in erster Linie am Umsatz orientierten Angebote sind kontrollierte klinische Studien und Register erforderlich, die einen Zusatznutzen von Bevacizumab für Patienten überzeugend belegen und Biomarker für den gezielten klinischen Einsatz identifizieren (6, 11, 17).

Literatur

1. Aggarwal, S.: Nat.Rev. Drug Discov. 2010, 9, 427.
2. Scrip 2011, Nr. 3534, 8.
3. D’Agostino, R.B.: N.Engl. J. Med. 2011, 365, e2.
4. Ocaña, A., et al.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,254.
5. Hayes, D.F.: JAMA2011, 305, 506.
6. Hensley, M.L.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,1230.
7. Ranpura, V., et al.: JAMA2011, 305, 487 . Erratum: JAMA 2011, 305,2294.
8. Hapani, S., et al.:Lancet Oncol. 2009, 10, 559.
9. AMB 2008, 42,57.
10. Ludwig, W.-D., und Walter, S.: Vertragsstrategien ausSicht der Ärzteschaft. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.): Handbuch Direktverträge.Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 109.
11. Jones, A., und Ellis, P.: BMJ 2011, 343, d4946.
12. http://www.pei.de/…  
13. Roche Pharma AG: „Pay for Performance”-Vereinbarungzwischen dem Krankenhaus/Träger der Krankenhausapotheke und Roche Pharma AG(undatiert).
14. Ecker, T., und Preuß, K.-J.: Klassifikation undCharakterisierung der Vertragsarten. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.) HandbuchDirektverträge. Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 27.
15. DIERKS + BOHLE: Gutachten zum „Verbleib derRückerstattungsbeträge im Rahmen der Kooperation „Pay for Performance” mitKrankenhäusern”, Berlin, 07. Juli 2011.
16. Heeke, A.: AOK Nordwest, persönliche Mitteilung, 21.Oktober 2011.
17. Burstein, H.J.: J. Clin.Oncol. 2011, 29, 1232.
18. AMB 2005, 39, 01 und AMB2007, 41, 01.
19. AMB 2009, 43,17.
20. AMB 2006, 40, 38b.

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*Ärzte, Verbesserung der Qualität und Ausbildungsqualität in Krankenhäusern *Krankenhaus, Entwicklungen zur besseren Versorgung *Krankenversorgung, Verbesserung der Qualität und Ausbildungsqualität in Krankenhäusern *Leapfrog, Verbesserung der Qualität in Krankenhäusern

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„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot?

Bevacizumab (Avastin^®), ein humanisierter, gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteter monoklonaler Antikörper, wurde nach seiner Zulassung in Kombination mit Zytostatika oder Zytokinen für die Erstlinientherapie verschiedener fortgeschrittener solider Tumore vom Hersteller Roche Pharma AG rasch als „Pan-Tumor-Medikament” angepriesen. Inzwischen hat dieser Antikörper vermutlich den Zenit der weltweit Milliarden-hohen Umsätze (in den USA 2009: 3,0 Mrd. US$; 1; weltweit 2010: 5,1 Mrd. €; 2) überschritten. Er wird seine Rolle als führender Blockbuster unter den onkologischen Arzneimitteln aufgrund der eher enttäuschenden Ergebnisse zur Wirksamkeit bzw. Sicherheit in klinischen Studien sowohl bei Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen als auch in der adjuvanten Therapie einbüßen (3-8).

Bereits im Jahr 2008 hatte Roche in Deutschland im Rahmen einer auch unter Onkologen umstrittenen Indikationsausweitung für Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel (Taxol^® u.a., Generika) zur Erstlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine „Cost-Sharing-Initiative” in Form einer nicht-interventionellen Studie gestartet. Sie wurde von uns ebenso wie von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sehr kritisch bewertet (9, 10). Aktuelle Studienergebnisse beim metastasierten Mammakarzinom konnten das Ausmaß der bisher angenommenen positiven Effekte auf das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht bestätigen und sprechen für ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bevacizumab (3, 11, 12). Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat deshalb am 29. Juni 2011 einstimmig empfohlen, die Zulassung von Bevacizumab für diese Indikation zu widerrufen (11).

Aktuell wurde jetzt von Roche bei Krankenkassen sowie bei der Verwaltungsleitung und Apothekern in Krankenhäusern für ein „Pay for Performance” (P₄P)-Modell für Avastin^®geworben (13). Was verbirgt sich hinter diesem P₄P-Modell? Im Unterschied zu den heute häufig vereinbarten Rabattverträgen im Generikasektor werden Direktverträge, z.B. in Form von „Cost-Sharing-Initiativen” bzw. „Risk-Share-Verträgen”, „P₄P”-, „Pay-for-Care” (P₄C)- und Mehrwertverträgen, eher selten abgeschlossen. Wesentliche Voraussetzung für die Sicherung der Qualität derartiger Vertragskonzepte ist eine medizinisch fundierte Begründung unter Rückgriff auf Ergebnisse der Evidenz-basierten Medizin und ggf. der Versorgungsforschung. Unterschieden wird zwischen input-, prozess- und outcomeorientierten Vertragsmodellen. Während sich inputorientierte Vertragsmodelle (z.B. Rabattverträge und „Cost-Sharing-Initiativen”) auf das Produkt (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und prozessorientierte (z.B. P₄P) auch auf flankierende supportive, die onkologische Behandlung optimierende Maßnahmen konzentrieren, werden outcomeorientierte Vertragsmodelle (z.B. „Risk-Sharing-”, P₄C- und Mehrwertverträge) vor allem dann abgeschlossen, wenn auf Seiten der Krankenkassen Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit oder Überlegenheit eines neu zugelassenen Arzneimittels bestehen und eine Preisreduktion bei Misserfolg der Behandlung erzielt werden soll (14).

Das von Roche kürzlich Krankenhäusern und Krankenkassen angebotene P₄P-Modell für Bevacizumab erstreckt sich auf die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen (vgl. 18), Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen mit Standardchemotherapie und zusätzlicher Gabe von Bevacizumab bzw. Kombination von Bevacizumab mit Interferon alfa-2a beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (vgl. 19). Begründet wird das P₄P-Modell für Bevacizumab in einer Stellungnahme von Roche damit, dass für Bevacizumab in den genannten Indikationen erhebliche Therapiekosten anfallen, obwohl im Versorgungsalltag die volle Wirkung des Arzneimittels mitunter nicht erreicht werden kann und dann aus der Gabe von Bevacizumab letztlich kein signifikant wahrnehmbarer patientenindividueller Nutzen resultiert (13). Laut Roche soll durch dieses „innovative Angebot” Verantwortung für einen patientenindividuellen Nutzen von Bevacizumab übernommen werden. Angeboten wird eine Rückerstattung der Kosten für die Gabe von Bevacizumab bei Fortschreiten der Krebserkrankung, wobei als Bezugsgröße für die Indikationen kolorektale, Mamma- und Nierenzellkarzinome der Zeitraum von fünf Monaten und für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom der Zeitraum bis zum Ende des dritten Monats nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab gilt. Für Patienten, die erheblich von der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab profitieren und deren Krankheit längere Zeit keinen Progress zeigt, wird die innerhalb eines Jahres applizierte und 10 g überschreitende Menge ebenfalls von Roche zurückerstattet. Anders als ein klassisches P₄P-Vertragsmodell, dass sich auf die Erfüllung von Vorgaben zur medizinischen oder versorgungsspezifischen Prozessqualität bezieht, handelt es sich bei diesem Angebot eher um die Kombination einer „Cost-Sharing-Initiative” mit einem „Risk-Share-Vertrag”. Dabei werden jedoch klinische, bildgebende oder Laborparameter, an denen der Erfolg der Therapie gemessen werden soll, nicht eindeutig definiert und Faktoren, die das Ansprechen auf Bevacizumab plus Chemotherapie beeinflussen können (z.B. prognostische Faktoren, Art der Chemotherapie, Komedikation, patientenspezifische Charakteristika) nicht adäquat berücksichtigt. Als Grundlage der Kostenerstattung soll eine kurzgefasste, einseitige, retrospektive Dokumentation der Behandlung dienen, die vom behandelnden Arzt im stationären oder ambulanten Bereich des Krankenhauses bzw. in der Praxis ausgefüllt werden soll. Parallel mit diesem Angebot wurde Krankenhäusern und Krankenkassen ein im Auftrag von Roche erstattetes Gutachten der Rechtsanwälte Dierks + Bohle (Berlin) zugesandt, dass zu der Einschätzung kam, dass „die im Rahmen der P₄P-Kooperation rückerstatteten Kosten des Arzneimittels Avastin^® sowohl im Rahmen der stationären als auch der ambulanten Versorgung beim Krankenhaus verbleiben und nicht an die Krankenkassen durchgereicht werden müssen” (15). Es überrascht nicht, dass sich Krankenkassen dieser juristischen Einschätzung nicht anschließen können, sondern im Gegenteil in dem vom Roche angebotenen P₄P-Vertrag ein gesetzwidriges Vorgehen sehen, dass eindeutig gegen Paragraphen im Sozialgesetzbuch fünftes Buch (SGB V) und im Krankenhausfinanzierungsgesetz (KHG) verstößt (16).

Das Angebot einer P₄P-Kooperation muss im Zusammenhang mit kritischen Artikeln, die auf mehr Fragen als Antworten zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei Krebserkrankungen hinweisen, und mit negativen Studienergebnissen, z.B. bei Magen-, Pankreas- und Prostatakarzinom gesehen werden (4-6, 11, 17). Die für die verschiedenen Indikationen von Bevacizumab im Rahmen der Zulassung durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) der Phase III haben nur für das kolorektale Karzinom eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens um 4,7 Monate ergeben (4). Bei den anderen Indikationen wurde lediglich eine Verlängerung des PFS, einem weiterhin umstrittenen und für Patienten mitunter irrelevanten Surrogatendpunkt (4, 11), je nach RCT um 0,4 bis maximal 5,9 Monate gezeigt (4). Ein Ansprechen auf die zusätzliche Gabe von Bevacizumab fand sich in der Regel bei deutlich weniger als 50% der behandelten Patienten. Ein Biomarker, mit dessen Hilfe die von der Therapie profitierenden Patienten bereits vor Behandlungsbeginn identifiziert werden können, steht für Bevacizumab nicht zur Verfügung. Darüber hinaus haben Metaanalysen auf schwerwiegende, z.T. sogar tödlich verlaufene unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Bevacizumab hingewiesen, wie Bluthochdruck, Hämorrhagien, thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Perforationen im Gastrointestinaltrakt (7, 8, vgl. auch 20).

Fazit: Das von Roche angebotene P₄P-Modell für die Verordnung von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bzw. Zytokinen bei verschiedenen soliden Tumoren halten wir für unseriös, da es falsche (finanzielle) Anreize setzt, Mengen- und evtl. auch Indikationsausweitungen, zumindest in Krankenhäusern, fördert und keine der dringend benötigten wissenschaftlichen Erkenntnisse zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ergibt. Anstelle derartiger, in erster Linie am Umsatz orientierten Angebote sind kontrollierte klinische Studien und Register erforderlich, die einen Zusatznutzen von Bevacizumab für Patienten überzeugend belegen und Biomarker für den gezielten klinischen Einsatz identifizieren (6, 11, 17).

Literatur

1. Aggarwal, S.: Nat.Rev. Drug Discov. 2010, 9, 427. 
2. Scrip 2011, Nr. 3534, 8. 
3. D’Agostino, R.B.: N.Engl. J. Med. 2011, 365, e2. 
4. Ocaña, A., et al.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,254. 
5. Hayes, D.F.: JAMA2011, 305, 506. 
6. Hensley, M.L.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,1230. 
7. Ranpura, V., et al.: JAMA2011, 305, 487  . Erratum: JAMA 2011, 305,2294.
8. Hapani, S., et al.:Lancet Oncol. 2009, 10, 559. 
9. AMB 2008, 42,57. 
10. Ludwig, W.-D., und Walter, S.: Vertragsstrategien ausSicht der Ärzteschaft. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.): Handbuch Direktverträge.Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 109.
11. Jones, A., und Ellis, P.: BMJ 2011, 343, d4946. 
12. http://www.pei.de/…  
13. Roche Pharma AG: „Pay for Performance”-Vereinbarungzwischen dem Krankenhaus/Träger der Krankenhausapotheke und Roche Pharma AG(undatiert).
14. Ecker, T., und Preuß, K.-J.: Klassifikation undCharakterisierung der Vertragsarten. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.) HandbuchDirektverträge. Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 27.
15. DIERKS + BOHLE: Gutachten zum „Verbleib derRückerstattungsbeträge im Rahmen der Kooperation „Pay for Performance” mitKrankenhäusern”, Berlin, 07. Juli 2011.
16. Heeke, A.: AOK Nordwest, persönliche Mitteilung, 21.Oktober 2011.
17. Burstein, H.J.: J. Clin.Oncol. 2011, 29, 1232. 
18. AMB 2005, 39, 01  und AMB2007, 41, 01. 
19. AMB 2009, 43,17. 
20. AMB 2006, 40, 38b. 

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Antwort: >> Die zitierte Arbeit war ein Meilenstein der Pharmakovigilanz in Deutschland. Nach wie vor sind aber unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) ein häufig verkannter Grund für Symptome, die zur Aufnahme ins Krankenhaus führen. Die Medikamente, die am häufigsten dafür verantwortlich sind, sind vielleicht andere. In Deutschland waren es damals Digitalis-Präparate, heute sind es Antikoagulanzien und Thrombozyten-Aggregationshemmer. Die Arbeit von Schneeweis, S., et al., die wir zitiert haben (Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002, 58, 285), konnte jetzt die Häufigkeit der UAW auf die Zahl der Verordnungen beziehen und auch die Kosten der Krankenhausbehandlungen darstellen. Das Anliegen solcher Veröffentlichungen früher und heute ist aber tatsächlich gleich geblieben: Die Kollegen sollen immer wieder sensibilisiert werden, UAW zu erkennen und zu melden, und sie sollen damit das Risiko einer Pharmakotherapie dokumentieren. <<

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Aus Australien und den USA gibt es ähnliche Zahlen. In Australien waren 2,4-3,6% der Krankenhausaufnahmen durch UAW bedingt. Auch hier war die Häufigkeit altersabhängig. Die ”gefährlichsten” Medikamentengruppen waren in absteigender Reihenfolge: Zytostatika, kardiovaskulär wirksame Substanzen, Antihypertensiva, Antikoagulanzien und nicht-steroidale Antirheumatika (2).

Die amerikanischen Zahlen sind erstaunlich ähnlich (3): 6,7% ernster UAW wurden im Krankenhaus gezählt. Bei dieser Aufstellung sind nicht nur die Patienten berücksichtigt, die wegen UAW aufgenommen wurden, sondern auch diejenigen, die UAW bei einer Therapie im Krankenhaus hatten. Nicht gezählt wurden UAW, die durch falsche Medikamentenausgabe oder durch bewußt oder unbewußt fehlerhafte Medikamenteneinnahme ausgelöst waren, und solche, die nicht wahrscheinlich, sondern nur möglicherweise als UAW angesehen werden konnten. Die Letalität war hier 0,3%. Die Autoren berechneten daraus, daß im Jahr 1994 in den USA 106000 Menschen an UAW gestorben sind. Es handelt sich hierbei um die vierthäufigste Todesursache in den USA.

UAW im Krankenhaus sind häufig. Man tut gut daran, bei allen unklaren Befunden an diese pathogenetische Möglichkeit zu denken und sie, wenn möglich, auszuschließen. Das wirkliche Risiko der Therapie wird durch die Häufigkeit bei Krankenhauspatienten aber nicht richtig abgebildet. Es werden ja nur die Patienten gezählt, die ins Krankenhaus kommen, nicht diejenigen, deren UAW nicht bedrohlich genug sind oder die außerhalb des Krankenhauses sterben. Der Neurochirurg z.B. überschätzt die Gefährlichkeit der Antikoagulation, denn ein hoher prozentualer Anteil der Hirnblutungen, die er sieht, hat sich bei antikoagulierten Patienten ereignet. Der Gastroenterologe überschätzt die Gefährlichkeit von Azetylsalizylsäure aus dem selben Grunde. Um das Risiko einer Therapie richtig zu erkennen, muß die Rate der UAW auf die Anzahl der insgesamt behandelten Patienten bezogen werden.

Solche Zahlen wurden jetzt aus Deutschland vorgelegt (4). Prospektiv wurden in Jena und Rostock systematisch alle Notfallaufnahmen in der Inneren Medizin oder Notfallmedizin von klinischen Pharmakologen analysiert. Solche, bei denen UAW sicher oder wahrscheinlich der Aufnahmegrund waren, wurden gezählt. Bei unklaren Fällen wurde eine von der Mehrheit getragene Entscheidung getroffen.

Mit einem sehr aufwendigen System wurde die Einwohnerzahl definiert, die von dem entsprechenden Krankenhaus versorgt wurde. Von den Krankenkassen konnten die Verordnungszahlen für diese Bevölkerungsgruppe beigezogen werden. Auf diese Weise war es möglich, die Inzidenz nicht nur auf die Patientenzahl im Krankenhaus zu beziehen – wie in den oben zitierten Studien – sondern auch auf die Zahl der insgesamt behandelten Patienten. Damit kann erstmals die Gefährlichkeit von Medikamenten in der täglichen Praxis quantitativ benannt werden. Natürlich sind diese Zahlen zuverlässiger als die durch Spontanerfassung ermittelten. So werden z.B. UAW von Medikamenten, die schon lange auf dem Markt sind, im System der Spontanerfassung zu selten gemeldet.

In Rostock und Jena war die Inzidenz der UAW im Krankenhaus 2,4% (Letalität bei diesen UAW: 1,7%) und damit im Bereich der internationalen Zahlen. Auch hier war die Rate der UAW deutlich altersabhängig. Die häufigsten Verursacher waren Phenprocoumon, Thrombozytenaggregationshemmer, Analgetika und Antirheumatika, kardiovaskulär wirksame Medikamente sowie Antidiabetika. Im einzelnen waren die Häufigkeiten bezogen auf 10000 behandelte Patienten wie folgt: Antithrombotika 30, orale Antidiabetika 5, Insulin 10-15, nichtsteroidale Antirheumatika etwa 6, kardiovaskuläre Medikamente um 5. Die Sensitivität des Systems zeigte sich dadurch, daß ein Anstieg der Rate von Digitalisintoxikationen von 1997-1999 von 2 pro 10000 auf 15 pro 10000 registriert werden konnte. Der Hauptlieferant von Digitoxin hatte den Herstellungsprozeß des Arzneimittels geändert.

Die mittlere Liegezeit der wegen UAW aufgenommenen Patienten war 14 Tage. Für die Krankenhausbehandlung fallen daher Kosten von im Mittel 3700 Euro/Patient an, in der untersuchten Region also 4 Mio. Euro für den Untersuchungszeitraum von 30 Monaten. Daraus errechnen sich 400 Mio. Euro pro Jahr in Deutschland, wenn man davon ausgeht, daß 4,5 Mio. Menschen in Abteilungen für Innere Medizin behandelt werden. Es lohnt sich also durchaus, auch unter Kostengesichtspunkten, auf diese oft vermeidbare Krankheitsursache vermehrt und systematisch zu achten.

Spontanerfassungssysteme können Signale aufnehmen, die vor allem bei neu zugelassenen Medikamenten auf mögliche UAW hinweisen, die in den Zulassungsstudien in ihrer Bedeutung übersehen worden sind. Häufigkeiten der UAW können sie nicht beschreiben Dazu werden große, randomisierte Studien oder aufwendige Register benötigt, wie dieses in Rostock und Jena. Es wurde zu Recht unterstützt vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, der Deutschen Forschungsgemeinschaft und der Harvard University School of Public Health. Eine beispielhafte Sponsorengruppe! Pharmokovigilanz muß von unabhängigen, staatlichen Forschungsinstituten unterstützt werden. Drittmittel von der Industrie wird man nicht erwarten können wie übrigens auch nicht für andere industriefernere Therapierichtungen (z.B. Diätetik, Gymnastik, Sportmedizin).

Literatur

1. Pouyanne, P., et al.: Brit. Med. J. 2000, 320, 1036.
2. Roughead, E.E., et al.: Med. J. Aust. 1998, 168, 405.
3. Lazarou, J., et al.: JAMA 1998, 279, 1200.
4. Schneeweiss, S., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002, 58, 285.

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