Adjuvante Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms in der Postmenopause: Aromatasehemmer versus Tamoxifen – die Debatte geht weiter

Die adjuvante Hormontherapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms ist eine wirksame Therapie, die das Risiko der Patientinnen, ein Rezidiv zu erleiden und an ihrer Tumorkrankheit zu sterben, signifikant verringert. Für postmenopausale Patientinnen war Jahrzehnte lang Tamoxifen (TAM) die Therapie der Wahl. In der Behandlung der metastasierten Erkrankung haben Aromatasehemmer (AI) seit vielen Jahren einen gesicherten Stellenwert. Die randomisierten Studien zu AI in der adjuvanten Situation, über die wir mehrfach berichtet haben (1-3), zeigen – entweder „up-front” oder nach 2-5 Jahren TAM eingesetzt – eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens („disease-free survival” = DFS). Daraufhin hat im Januar 2005 die American Society of Oncology (ASCO) in ihrem Statusreport zum Einsatz von AI in dieser Situation erklärt, die adjuvante Therapie des Rezeptor-positiven Mammakarzinoms postmenopausal „sollte einen AI beinhalten, um das Risiko eines Tumorrezidivs zu vermindern” (4). Dies könne entweder „up-front” über fünf Jahre oder nach 2-3 Jahren TAM als sog. „switch” erfolgen. Seitdem ist der Einsatz von AI praktisch weltweit akzeptiert und für die Hersteller eine Erfolgsstory.

Ein Kommentar zu diesem Thema von B. Seruga und I.F. Tannock in der Februar-Ausgabe des J. Clin. Oncol. unter dem provozierenden Untertitel: „… der Kaiser hat ja keine Kleider an” nimmt zu dieser Praxis anhand der aktuellen Datenlage kritisch Stellung (5).

Im 8-Jahre-Update der ATAC-Studie (6), in der Anastrozol fünf Jahre lang verglichen wurde mit ebenfalls fünf Jahre lang TAM, zeigte sich – wie in den vorangegangenen Updates – ein signifikanter Unterschied zugunsten von AI im DFS, nicht jedoch im Gesamtüberleben (OS). Die vergleichbare Studie BIG 1-98 (7), in der die Wirksamkeit des AI Letrozol mit TAM ebenfalls über fünf Jahre verglichen wird, zeigt bei kürzerer Laufzeit den gleichen Effekt: Vorteil im DFS bei nicht signifikantem Unterschied im OS. Besonderes Augenmerk richten Seruga und Tannock auf die Zunahme von „nicht-Tumor-assoziierten Todesfällen” in der AI-Gruppe der ATAC-Studie, wodurch ein möglicher Tumor-assoziierter Überlebensvorteil durch AI konterkariert wird.

Ein Grund, trotz des fehlenden Überlebensvorteils doch AI dem TAM vorzuziehen, wäre die bessere Verträglichkeit. Dies scheint aber nicht der Fall zu sein. Zwar ist in der ATAC-Studie das Profil der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von AI als recht günstig beschrieben, doch sind hier wichtige UAW entweder nicht dokumentiert oder als wesentlich seltener angegeben als in mehreren Berichten über Nicht-Studienpatientinnen (z.B. 8), in denen über 45-60% Arthralgien und 20% Medikationsabbrecher unter AI berichtet wird. In einem Kommentar zur ATAC-Publikation schreiben A. Coates et al. in Lancet Oncology: „Wenn man nicht schaut, findet man auch nicht” (9).

Das DFS ist, wie auch im AMB nachzulesen, nur dann ein valider Endpunkt einer Studie, wenn das DFS mit dem OS korreliert (10). Die Erwartung, dass mit zunehmender Beobachtungszeit sich auch in der ATAC-Studie ein OS-Vorteil einstellt, hat sich auch nach acht Jahren nicht erfüllt. Insofern ist auch die Kosten-Nutzen-Analyse der AI-Therapie im Vergleich zu TAM kritisch zu hinterfragen. Bei den publizierten Analysen wurde nämlich davon ausgegangen, dass sich der Vorteil im DFS früher oder später auch im OS niederschlagen würde und damit die wesentlich höheren Kosten der AI-Therapie zu rechtfertigen wären (11).

Die Frage, ob durch Gentypisierung Patientinnen identifiziert werden können, die auf TAM ansprechen bzw. nicht ansprechen, ist noch nicht beantwortet und damit auch die Diskussion, welcher Wirkstoff eingesetzt werden soll, nicht beendet.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass der primäre Einsatz von AI in der adjuvanten Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms nur dann gerechtfertigt ist, wenn Kontraindikationen (z.B. Thromboseneigung) für TAM vorliegen. Bei allen anderen Patientinnen ist, solange nicht neue Ergebnisse vorliegen, primär der Einsatz von TAM vorzuziehen. Die Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) von 2007 zur „wirtschaftlichen Verordnungsweise” der Aromatasehemmer (AI) der dritten Generation (Anastrozol = Arimidex^®, Exemestan = Aromasin^®, Letrozol = Femara^®) sind somit unverändert gültig (12).

Fazit: Tamoxifen bleibt die Therapie der ersten Wahl bei der adjuvanten Behandlung des postmenopausalen Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms. Der unkritische Einsatz von Aromatasehemmern ist nicht gerechtfertigt, da sie nicht weniger toxisch, aber wesentlich teurer sind als Tamoxifen und ein Zusatznutzen bisher nicht überzeugend gezeigt wurde.

Literatur

1. AMB 2004, 38, 14.
2. AMB 2005, 39, 30.
3. AMB 2005, 39, 81.
4. Winer, E.P., et al.: J. Clin. Oncol. 2005, 23, 619 15545664.
5. Seruga, B., und Tannock, I.F.: J. Clin. Oncol. 2009, 27, 840 19139426.
6. Forbes, J.F., et al. (ATAC = Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination): Lancet Oncol. 2008, 9, 45 18083636.
7. Coates, A.S., et al. (BIG 1-98 = Breast International Group 1-98): J. Clin. Oncol. 2007, 25, 486 17200148.
8. Crew, K.D., et al.: J. Clin. Oncol. 2007, 25, 3877 17761973.
9. Coates, A., et al. (BIG 1-98 = Breast International Group 1-98): Lancet Oncol. 2008, 9, 315 18374287.
10. AMB 2009, 43, 47b.
11. Locker, G.Y., et al. (ATAC = Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination): Breast Cancer Res. Treat. 2007, 106, 229 17245540.
12. http://www.akdae.de/40/50/Aromatasehemmer.pdf

Schlagworte zum Artikel:

Anastrozol, Aromatasehemmer, Aromatasehemmer, Aromatasehemmer, Aromatasehemmer, ATAC-Studie, BIG 1-98-Studie, Brustkrebs, Brustkrebs, Brustkrebs, Exemestan, Letrozol, Mammakarzinom, Mammakarzinom, Mammakarzinom, Tamoxifen,

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Leserbrief: Hormonrezeptor-positives Mammakarzinom bei Frauen über 75 Jahre. Primäre adjuvante Therapie mit einem Aromatasehemmer?

Frage von Dr. R.S. aus Dusslingen: >> Gibt es neue Erkenntnisse zur Wirksamkeit von Aromataseinhibitoren bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom? Macht es bei Frauen > 75 Jahre noch Sinn, diese einzusetzen? Im konkreten Fall geht es um eine Frau, die mit 76 Jahren ein Hormonrezeptor-positives Mammakarzinom bekommen hat, welches in die Lymphknoten metastasierte. Ihr wurde aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos die Einnahme eines Aromataseinhibitors für fünf Jahre empfohlen. <<

Antwort: >> Die adjuvante Hormontherapie vermindert bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom das Risiko, ein Rezidiv zu erleiden und an ihrer Tumorkrankheit zu sterben (1-3). Für postmenopausale Patientinnen war Jahrzehnte lang Tamoxifen die Therapie der Wahl. In neueren Leitlinien, wie der Leitlinie der American Society of Clinical Oncology (ASCO), wird auf Grund einer Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (Disease free survival = DFS) der Einsatz von Aromatasehemmern (Aromataseinhibitoren = AI) empfohlen, obwohl eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (Overall survival = OS) nicht belegt ist (4). Auch in der deutschen S3-Leitlinie für Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms werden als endokrine Therapie bei postmenopausalen Frauen AI empfohlen. Dabei werden drei Optionen unterschieden: 1. der Einsatz der AI upfront (d.h. mit Beginn der adjuvanten Hormontherapie anstelle von Tamoxifen), 2. als bereits initial geplante sequenzielle Therapie (Tamoxifen gefolgt von AI nach 2-3 Jahren) und 3. die erweiterte adjuvante Therapie mit einem AI nach fünfjähriger Gabe von Tamoxifen. Begründet wird die Empfehlung mit Daten verschiedener Studiengruppen, die bei den sicher postmenopausalen Frauen eine Überlegenheit (z.B. Reduktion der Rückfälle, Verlängerung des DFS) der AI der 3. Generation (Letrozol, Anastrozol, Exemestan) gegenüber Tamoxifen gezeigt hätten. Die Leitlinie wird zurzeit überarbeitet (5).

AI sind nicht weniger toxisch als Tamoxifen und werden auch nicht besser vertragen (4). Unter AI treten zwar weniger Hitzewallungen, thromboembolische Ereignisse und Endometriumkarzinome auf als unter Tamoxifen, jedoch kommt es häufiger zu kardiovaskulären Erkrankungen, Arthralgien und Myalgien. Auch nimmt die Knochendichte stärker ab, und osteoporotische Frakturen sind häufiger (4). AI sind zudem wesentlich teurer als Tamoxifen. Aus unserer Sicht ist der primäre Einsatz von AI in der adjuvanten Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms nur dann gerechtfertigt, wenn Gründe gegen eine Therapie mit Tamoxifen sprechen, z.B. eine Thromboembolie in der Vorgeschichte.

Für Patientinnen > 75 Jahre liegen nur wenige Daten aus klinischen Studien vor. In einer großen Untersuchung mit insgesamt 4.922 postmenopausalen Patientinnen, in der als AI Letrozol mit Tamoxifen verglichen wurde, waren nur 295 (6%) im Alter von ≥ 75 Jahren (6). Fast 40% dieser älteren Patientinnen brachen die Behandlung ab, und zwar in beiden Therapiearmen. Hinsichtlich der Wirksamkeit beider Wirkstoffe ergaben sich keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patientinnen. Bei den älteren Patientinnen waren jedoch unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Letrozol statistisch signifikant häufiger (nicht jedoch Frakturen) als unter Tamoxifen (p = 0,002).

Das Alter ist per se für die Wahl der endokrinen Therapie eines Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms nicht entscheidend. Begleiterkrankungen und Lebenserwartung sollten berücksichtigt werden. Eine praktische Hilfe für die Therapieentscheidung mit Abschätzung des zu erzielenden Therapievorteils bietet die webbasierte Anwendung Adjuvant! online (7). <<

Literatur

1. AMB 2009, 43,76.
2. AMB 2005, 39,81.
3. AMB 2004, 38,14.
4. ASCO 2010: (Zuletzt aufgerufen 10.4.2012).
5. Deutsche Krebsgesellschaft e.V.und Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe 2008: (Zuletzt aufgerufen 10.4.2012).
6. Crivellari, D., et al.(BIG 1-98 = Breast International Group 1-98): J. Clin. Oncol.2008, 26, 1972.
7. https://www.adjuvantonline.com/index.jsp  (Zuletzt aufgerufen10.4.2012).

Schlagworte zum Artikel:

Aromatasehemmer, BIG 1-98-Studie, Brustkrebs, Letrozol, Mammakarzinom, Tamoxifen,

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Zu dieser Studie wurden zwei lesenswerte Editorials veröffentlicht, in denen die Konsequenzen der vorzeitigen Beendigung dieser Studie und die Frage, ob alle postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom jetzt nach Tamoxifen Letrozol erhalten sollten, ausführlich diskutiert werden (8, 9). Der vorzeitige Studienabbruch hat mit Sicherheit die klinische Aussagekraft der Ergebnisse vermindert, da vermutlich wichtige Fragen, wie z.B. zur optimalen Dauer der Gabe von Letrozol, zu langfristigen Folgen der Suppression der Östrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen und zur Beeinflussung des Gesamtüberlebens durch diese Studie nie beantwortet werden können.

Fazit: Die tägliche Gabe von 2,5 mg Letrozol (Tagestherapiekosten ca. 7,70 EUR) nach einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen über etwa 5 Jahre führt im Vergleich zu Plazebo bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom nach einer Beobachtungszeit von nur 2,4 Jahren zu einer signifikanten Verlängerung des erkrankungsfreien, nicht jedoch des Gesamtüberlebens. Hitzewallungen, Arthritiden, Arthralgien und Myalgien traten unter Letrozol signifikant häufiger, vaginale Blutungen signifikant seltener als unter Plazebo auf. Auf Grund des vorzeitigen Studienabbruchs wird die wichtige Frage hinsichtlich der langfristigen UAW der Therapie mit Letrozol durch diese Studie nicht beantwortet. Auch die optimale Dauer der Therapie ist nicht bekannt. Eine generelle Gabe von Aromatasehemmern als primäre adjuvante Therapie bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom kann deshalb derzeit nicht empfohlen werden. Patientinnen, die nach adjuvanter Standardtherapie mit Tamoxifen eine Therapie mit Letrozol wünschen, sollten über mögliche Vorteile dieses ”Off-Label-Use”, die wahrscheinlich erst langfristig auftretenden UAW und die derzeit offenen Fragen gründlich informiert werden.

Literatur

1. AMB 1992, 26, 62.
2. AMB 1996, 30, 60.
3. Smith, I.E., und Dowsett, M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 2431.
4. Baum, M., et al. (ATAC = Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination Trialists’ Group): Lancet 2002, 359, 2131.
5. Winer, E.P., et al.: J. Clin. Oncol. 2003, 21, 2597.
6. Goldhirsch, A., et al.: J. Clin. Oncol. 2003, 21, 3357.
7. Goss, P.E., et al.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1793.
8. Bryant, J., und Wolmark, N.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1855.
9. Burstein, H.J.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1857.

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Vor diesem Hintergrund führten S. Wickmann et al. aus Helsinki und Göteborg folgende Studie an 35 Knaben mit verzögerter Pubertät durch, die eine entsprechende Kinderklinik mit Beratungs- bzw. Behandlungs-Wunsch aufgesucht hatten (Lancet 2001, 357, 1743). 10 Knaben entschieden sich, die normale Pubertät und den normalen Wachstumsschub abzuwarten. 23 Knaben wünschten eine Hormontherapie, von denen per Randomisierung 12 eine Testosteron-Therapie mit 6 mal 250 mg Testoviron Depot (Schering) alle 4 Wochen plus ein orales Plazebo für 12 Monate erhielten (Gruppe P). 11 Knaben erhielten die gleiche Testosteron-Therapie, statt des Plazebos aber 12 Monate lang täglich 2,5 mg Letrozol (Femar, Novartis; Gruppe L) für 12 Monate. Letrozol ist ein hochspezifischer Aromatase-Hemmer der 4. Generation, der die Umwandlung von Testosteron in Östradiol weitgehend blockiert.

Ergebnisse: Bei den unbehandelten Knaben nahm das Knochenalter in 12 Monaten um 1,1 ± 0,8 Jahre zu. In Gruppe P nahm es um 1,7 ± 0,9 Jahre zu. In Gruppe L nahm es nur um 0,09 ± 0,6 Jahre zu. Der Unterschied zwischen Gruppe P und L ist mit p = 0,03 signifikant. Besonders interessant sind Unterschiede in der vorausgesagten Endgröße in den verschiedenen Gruppen. Bei den unbehandelten Knaben änderte sich die vorausgesagte Endgröße aufgrund der Röntgenuntersuchungen der Knochen nicht signifikant (ca. 2 ± 4 cm Körpergröße). In Gruppe P änderte sie sich überhaupt nicht, während sie in Gruppe L signifikant um 5,1 ± 3,7 cm zunahm.

Die Therapie mit Testosteron bei Knaben mit konstitutionell verzögerter Pubertät erfolgt in der Regel überwiegend aus psychologischen Gründen, hat aber möglicherweise auch einen günstigen Effekt auf die maximale Knochendichte, die zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr erreicht wird. Man mag sich fragen, ob der Gewinn von 5 cm Körpergröße in Gruppe L eine solche Therapie rechtfertigt. Bei Knaben mit voraussichtlich geringer Endgröße ist diese Frage aber prinzipiell zu bejahen. Die Studie von Wickmann et al. vermittelt jedoch über den praktischen Wert hinaus wichtige Einblicke in die relative Rolle von Östrogenen und Androgenen bei der Knochenreifung und dem Skelettwachstum des Mannes und könnte auch für die Behandlung von Jugendlichen mit anderen Wachstumsstörungen richtungsweisend sein.

Fazit: Die Behandlung der verzögerten Pubertät und des verzögerten Wachstums bei Knaben mit Testosteron kann um eine zusätzliche Behandlung mit einem Aromatase-Hemmer erweitert werden, wodurch ein Östrogen-bedingter vorzeitiger Schluß der Epiphysenfugen verhindert werden kann.

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