Verpönt wie das Rauchen an Bord von Flugzeugen?

Wenn ein neues Arzneimittel zugelassen wird, muss dies möglichst schnell bekannt gemacht werden. Der pharmazeutische Unternehmer (pU) hat wegen des begrenzten Patentschutzes (20 Jahre ab Anmeldung des Wirkstoffs) nur einige Jahre Zeit, mit dem Originalpräparat Umsatz zu machen. Nur sehr selten sind neue Arzneimittel so innovativ, dass sie zum Selbstläufer werden („good drugs should sell themselves“). In den meisten Fällen handelt es sich bei Neuzulassungen um Me-too-Präparate, Scheininnovationen oder Arzneimittel mit geringem Zusatznutzen (vgl. 1). Solche Arzneimittel können dennoch durch ein geschicktes Marketing zu einem Verkaufserfolg werden. Die potenziellen Verschreiber werden daher mit allen Mitteln der Werbungskunst beeinflusst – man könnte auch sagen: auf das neue Präparat programmiert… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Arzneimittel, Medikamente, Werbung, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer, Key Opinion Leaders, Physician payment sunshine act, Marketing, Ärztliche Fortbildung,

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Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Prognose: In fünf Jahren wird jeder zweite Mensch auf der Erde mindestens ein Arzneimittel täglich einnehmen 2015, 49, 96DB01

Online-Arzneimittelhandel: höhere Sicherheit für Patienten durch verpflichtendes EU-Sicherheitslogo 2015, 49, 87

Arzneiverordnungs-Report 2015: Ein Jahr der Rekorde 2015, 49, 80DB01

“An apple a day keeps the doctor away.” Stimmt das? 2015, 49, 72DB02

Nochmals: Zur Wirksamkeit homöopathischer Präparate 2015, 49, 72DB01

Empfehlungen zum Arzneimittel-Monitoring 2015, 49, 53

Arzneimitteltherapie bei Kindern – die schwierige Suche nach Evidenz 2015, 49, 49

Adhärenz zu den neuen Antikoagulanzien (NOAK) am Beispiel Dabigatran 2015, 49, 44

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

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DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Leserbrief: „Thought Leadership”

Dr. M. aus F. schreibt: >> Sie sprechen mit Ihrer Kritik an den sog. Advisory Boards (1) einen meines Erachtens sehr wichtigen Punkt an. Ich leite ein Herzkatheterlabor und werde in dieser Funktion sehr häufig von Vertretern der Industrie kontaktiert – offenbar, wie ich nun von Ihnen gelernt habe, als lokaler „Key Opinion Leader” (KOL). Kürzlich wurde ich von einem Vertreter von AstraZeneca zu einem geplanten Advisory Board zu Ticagrelor (Brilique^®) eingeladen. In diesem Board sollten nach Wunsch der Firma Vertreter aller regionalen Herzkatheterlabors anwesend sein. Es ginge dem Hersteller darum, in der Diskussion mit den wichtigsten Anwendern (ich habe die Substanz noch nie verordnet) neue Ideen zu generieren. Hierfür sei mein Input sehr gefragt.

Zu diesem Zweck wurde ich für zwei Tage eingeladen: Anreise erster Klasse, sehr gutes Hotel und gemeinsames Abendessen. Außerdem wurde mir auch eine Aufwandsentschädigung in Aussicht gestellt.

Obwohl ich meine Teilnahme an diesem Treffen gar nicht explizit zugesagt hatte, kam wenige Wochen später per Post eine Programmankündigung für dieses Advisory Board mit Nennung meines Namens und vieler weiterer Kollegen, alles Leiter von Katheterlabors. Zunächst fühlt man sich ja geehrt, dass eine so große Pharmafirma unsereins um „Advice” ansucht. Nach der Lektüre Ihres Artikels (1) ist mir nun jedoch klar geworden, dass es der Firma nur darum geht, meinen Namen zu kaufen, um indirekt für ihr Medikament zu werben. Vermutlich hat die Firma längst ein Paper vorbereitet, das am Ende des geplanten Meetings von den Teilnehmern abgenickt werden soll. Dieses erscheint dann später mit den Namen der Experten als Beilage in einer Ärztezeitung oder wird von Pharmavertretern als Experten-Konsens in Kliniken verteilt. Daher mein Rat an alle Experten: Keine Teilnahme mehr an Firmen-initiierten Advisory Boards! <<

Literatur

1.   AMB 2012, 46, 32DB01.

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Abhängigkeit, Advisory board, Arzneimittel, Ärzte, Ärztekongresse, Ärztliche Fortbildung, Bias, Interessenkonflikte, Key Opinion Leaders, Marketing, Medikamente, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer, Studien, Thought Leadership, Werbung,

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Leserbrief: „Thought Leadership” 2012, 46, 56

„Thought Leadership“ 2012, 46, 32DB01

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Wissenschaftliche Irreführung durch Publikationsplanung (Ghost management) und Ghostwriting

Zusammenfassung: Die medizinische Literatur, insbesondere sekundäre Quellen wie Reviews, Metaanalysen und Briefe an Herausgeber werden offensichtlich durch Ghost management und Ghostwriting stark von pharmazeutischen Unternehmen (pU) manipuliert und dadurch als Marketinginstrument verwendet. Professionelle Ghostwriting-Agenturen werden beauftragt, Artikel mit positivem Fazit zum Nutzen neuer Arzneimittel zu verfassen. Als (Gast)-Autoren werden dabei renommierte „Key opinion leaders” genannt. Die finanzielle Abhängigkeit medizinischer Verlage bzw. Zeitschriften von Werbeanzeigen und Sonderdrucken pharmazeutischer Unternehmen sorgen dafür, dass diese Artikel dann häufig auch in führenden medizinischen Fachzeitschriften publiziert werden. Das wahre Ausmaß des Ghost management und Ghostwriting und der daraus resultierenden wissenschaftlichen Irreführung ist nicht klar. Alle an medizinischen Publikationen Beteiligte – Autoren, akademische Institutionen, Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften, Verlage und vor allem pharmazeutische Unternehmen – sind deshalb aufgerufen, durch korrektes Verhalten ihren Beitrag zu leisten bei der Beseitigung dieser offensichtlich korrupten Praktiken.

1500 Originaldokumente aus einem Rechtsstreit gegen den Arzneimittelhersteller Wyeth Pharmaceuticals weisen nach, dass die Firma in den 90er Jahren im großen Umfang Ghostwriting-Agenturen angeheuert hat, um ihre Arzneimittel Prempro^® und Premarin^® zur sog. Hormonersatz-Therapie (HRT) zu vermarkten. Adriane Fugh Berman von der Georgetown Universität Washington hat diesen Vorgang in dem frei zugänglichen Online-Journal PLoS Medicine sehr detailliert aufgearbeitet (1). Demnach verdiente Wyeth bis 2002 über 2 Mrd. US-$ mit diesen Arzneimitteln bis bekannt wurde, dass die HRT das Risiko für Brustkrebs und Thrombosen erhöht. In den USA haben daraufhin > 10.000 betroffene Frauen gegen die Hersteller Wyeth und Pfizer geklagt. 8.000 „Fälle” wurden zu einer Sammelklage in Arkansas zusammengefasst. Der verantwortliche Richter ordnete die Veröffentlichung aller Prozessunterlagen an. Hierdurch wurde öffentlich gemacht, dass zwischen 1997 und 2005 mindestens 50 wissenschaftliche Artikel zur HRT primär nicht von den aufgeführten Autoren verfasst wurden, sondern von Ghostwriting-Agenturen im Auftrag von Wyeth. Bei diesen Publikationen (1) handelte es sich überwiegend um Editorials, Briefe an den Herausgeber und Reviews – aber auch um klinische Studien wie die sog. Women’s HOPE-Studie (z.B. 8, 9). Alle diese Artikel bewerteten den Nutzen zu positiv und verharmlosten die Risiken bzw. Schäden der HRT. Sie führten dadurch die Leser der Artikel in die Irre und verstießen gleichzeitig gegen ein Grundprinzip der ärztlichen Berufsethik: Patienten nicht zu schaden („Primum non nocere”).

Laut Prozessunterlagen beauftragte Wyeth im Jahre 1997 die Firma DesignWrite Inc. damit, innerhalb von zwei Jahren über 30 Fachartikel zur HRT zu verfassen. Wie das ablief, zeigt ein gut dokumentierter Fall aus dem Jahre 2003. Die Agentur DesignWrite hatte einen 14-seitigen Artikel über die Therapie von Hitzewallungen an Dr. Gloria Bachman geschickt und sie gebeten, als Autorin zu fungieren („Guest author”). Dr. Bachman von der Robert Wood Johnson Medical School ist eine „Key opinion leader” im Bereich der Gynäkologie. Die Wissenschaftlerin schlug eine kleine Veränderung im Manuskript vor und erklärte sich per E-Mail mit dem Inhalt und ihrer Autorschaft einverstanden. Der Artikel erschien daraufhin 2005 nach „Peer review” im Journal of Reproductive Medicine unter ihrem Namen (2). In diesem Review wird die HRT als Goldstandard der Therapie postmenopausaler Hitzewallungen bezeichnet. DesignWrite erhielt für diesen Artikel 25.000 US-$ von Wyeth. Beim Prozess konnte nachgewiesen werden, dass DesignWrite zwischen 1997 und 2003 für Wyeth weitere 50 Originalartikel, über 50 Abstracts sowie Poster und Journal Supplements verfasst hat. Diese erschienen in renommierten Zeitschriften, darunter The American Journal of Obstetrics and Gynecology oder The International Journal of Cardiology. Die Herausgeber wurden nie über die wahre Urheberschaft der Artikel informiert.

Der Leistungsnachweis von DesignWrite – nicht nur bei den beiden oben genannten Arzneimitteln zur HRT – ist „beeindruckend” und konnte noch 2010 im Internet auf der Website der Firma nachgelesen werden (1). Über einen Zeitraum von 12 Jahren (1997-2009) plante, initiierte und/oder managte DesignWrite unter anderem Hunderte von Beratergremien („Advisory boards”), tausende Abstracts und Poster, etwa 500 Publikationen zu medizinischen Themen, mehr als 200 Satellitensymposien und mehr als 10.000 „Speakers’ bureau”-Programme. Heute gibt sich die Firma weniger auskunftsfreudig, vermutlich als Folge ihrer inzwischen publik gewordenen Aktivitäten und dem daraus resultierenden enormen Ausmaß der wissenschaftlichen Irreführung von Ärzten. Aber das Geschäft mit dem medizinischen Ghostwriting, einem wichtigen Bestandteil der Marketingstrategien von pU (vgl. 15), scheint nach wie vor sehr profitabel zu sein. Es gibt zwei internationale Fachgesellschaften für Publikationsplanungen mit jeweils über 1000 Mitgliedern: die „International Society for Medical Publication Professionals” (ISMPP; 3) und „The International Publication Planning Association” (TIPPA; 4). Sergio Sismondo von der Queens Universität in Ontario/Kanada war zu Gast auf deren Jahrestagungen. Er berichtete auf der diesjährigen Generalversammlung der International Society of Drug Bulletins (ISDB) in Vancouver, Kanada, dass sich die Verleger der großen medizinischen Zeitschriften hier die Klinke in die Hand gaben, um für Veröffentlichungen in ihren Journals zu werben (5, 6). So inserierten die „Annals of Internal Medicine” im Kongressband der ISMPP: „Give your advertising dollar the greatest impact” und das „New England Journal of Medicine”: „Location is everything, no matter what you’re selling”. Anscheinend sind also nicht nur die pU, sondern auch die großen Verlage Nutznießer des Ghostwriting. Diese finanzieren sich zu einem beträchtlichen Anteil mit den Anzeigen und Einnahmen für Sonderdrucke durch pU, profitieren aber auch von einer Steigerung des Impact-Faktors ihrer Zeitschriften durch Publikation großer, von pU gesponserter, häufig auch geschriebener Artikel (10, 11).

Ghostwriting ist generell sehr schwer nachzuweisen. Oft finden sich Hinweise im Kleingedruckten oder in den Aussagen bzw. im Stil der Publikation. Letztlich liefern aber nur Gerichtsprozesse klare Beweise. Mittlerweile wurde Ghostwriting unter anderem für Gabapentin, Rofecoxib und besonders in den Publikationen zu Antidepressiva (z.B. Paroxetin, Sertralin) nachgewiesen (12). Zu Sertralin finden sich 85 Artikel in begutachteten Fachzeitschriften und zu Rofecoxib 96 Artikel. Es besteht der Verdacht, dass viele dieser Artikel nicht von den auf der Publikation angegebenen Autoren ursprünglich verfasst wurden und dass Ghostwriting in der medizinischen Literatur, vor allem bei den von der Industrie initiierten Studien, weit verbreitet ist (7, 13, 14).

Von pU beauftragtes Ghostwriting ist jedoch nur eine Facette eines insgesamt für die Öffentlichkeit undurchsichtigen Publikationsplans – besonders vor und unmittelbar nach Zulassung eines neuen Arzneimittels. Hierunter versteht man den meist streng geheimen, sorgfältig geplanten und gesteuerten Informationsprozess bis zur Markteinführung eines neuen Arzneimittels, der auch als Ghost management bezeichnet wird (16, 17). Dieser Prozess wird von großen Teams, überwiegend mit Experten aus dem Bereich Marketing, bei den pU festgelegt. Die Publikationen zu einem neuen Arzneimittel beginnen in der Regel mit „Pre-Launch”-Veröffentlichungen. Sie verfolgen das Ziel, viele Monate vor der Markteinführung die Aufmerksamkeit auf einen neuen, angeblich „innovativen” Wirkstoff zu lenken und dadurch Bedarf zu entfachen. Angesehene Wissenschaftler mit engen Kontakten zu pU (Key opinion leaders) berichten über ein bestimmtes Problem und deklarieren dringenden Handlungsbedarf (Zitat einer Werbeagentur: „Building your brand before its birth”). Für einige Arzneimittel sollen in der Vergangenheit bis zu 15% aller Werbeaufwendungen in dieser Pre-Launch-Phase ausgegeben worden sein. Im weiteren Verlauf werden dann vorwiegend Ergebnisse der Phase-II/-III-Studien zum neuen Arzneimittel publiziert und nach der Zulassung schließlich Sekundäranalysen, Metaanalysen und Reviews bestellt, die häufig von sehr gut bezahlten „fremden Federn” verfasst werden. Alles in allem entsteht der Eindruck, dass viele medizinische Fachartikel heute mehr den Gesetzen der Werbung als denen der Wissenschaft gehorchen und deshalb auch ärztliche Entscheidungen über die medikamentöse Therapie häufiger auf Marketing- als auf Evidenz-basierter Medizin beruhen (12).

Es wird sicher nicht ausreichen, an pU, Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften und Autoren zu appellieren, das weiterhin intensiv praktizierte Ghost management oder Ghostwriting rasch zu beenden. Zwei im Jahr 2011 abgehaltene Workshops haben sich deshalb diesem wichtigen Thema gewidmet und verschiedene Gegenmittel gegen diese Art wissenschaftlicher Irreführung vorgeschlagen (18). Hierzu zählen rechtliche Schritte sowie Sanktionen bei bewusster Täuschung gegen pU, aber auch „Ghost authors” und „Guest authors” – d.h. Autoren, die wesentliche Abschnitte einer Publikation verfassen, ohne genannt zu werden, oder aber ehrenhalber als Autoren auf der Publikation erscheinen, obwohl sie die heute geltenden Anforderungen an eine Autorschaft nicht erfüllen (19). Darüber hinaus wurde eine gründliche Revision der aktuellen Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) diskutiert, die unter anderem vorsehen sollte, dass von pU beauftragte professionelle Verfasser medizinischer Artikel auch als Autoren genannt werden. Wenige medizinische Fachzeitschriften (z.B. Neurology) haben inzwischen begonnen, die Transparenz hinsichtlich der Autorenschaft zu verbessern und dadurch dem Ziel einer größeren Seriosität wissenschaftlicher Publikationen näherzukommen (20).

Literatur

1. Fugh-Berman, A.J.: PLosMed. 2010, 7, e1000335.
2. Bachmann, G.A.: J.Reprod. Med. 2005, 50, 155.
3. http://www.ismpp.org (Zuletztaufgerufen 10.8.2012)
4. http://www.publicationplanningassociation.org(Zuletzt aufgerufen 10.8.2012).
5. Sismondo, S.: ManagingKey Opinion Leaders and their Publications. ISDB General Assembly 2012.24.-27.3.2012; Vancouver, Kanada.
6. Sismondo, S., undNicholson, S.H.: J. Pharm. Pharm.Sci. 2009, 12, 273.
7. Sismondo, S.: PLoS Med. 2007, 4, e286.
8. Lindsay, R., et al.(HOPE = Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen):JAMA 2002, 287, 2668.
9. Utian, W.H., et al.(HOPE = Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen):Fertil. Steril. 2001, 75, 1065.
10. Lundh, A., et al.: PLoSMed. 2010, 7, e1000354.  Vgl. AMB 2010, 44,83.
11. AMB 2011, 45, 36.
12. Spielmans, G.I., undParry, P.I.: J. Bioeth. Inq. 2010, 7, 13. (Zuletzt aufgerufen 10.8.2012)
13. Gøtzsche, P.C., et al.:PLoS Med. 2007, 4, e19.
14. Wislar, J.S., et al.: BMJ2011, 343, d6128.
15. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18659en/s18659en.pdf(Zuletzt aufgerufen: 10.8.2012).
16. Sismondo, S., undDoucet, M.: Bioethics 2010, 24, 273.
17. Lieb, K., Klemperer, D., Ludwig,W.-D. (Hrsg.): Interessenkonflikte in der Medizin – Hintergründe undLösungsmöglichkeiten. Springer-Verlag, Heidelberg 2011. AMB 2012, 46,16b.
18. PloS Medicine Editors:PloS Med 2011, 8, e1001084.
19. http://www.icmje.org/urm_full.pdf(Zuletzt aufgerufen: 10.8.2012).
20. Baskin, P.K., und Gross, R.A.:BMJ 2011, 343, d6223.

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Arzneimittel, Autoren, COX-2-Hemmer, Coxibe, DesignWrite, Gabapentin, Ghost management, Ghostmanagement, Ghostwriter, Hormonersatz-Therapie, HRT, Information, International Society for Medical Publication Planning Association, ISMPP, Key Opinion Leaders, Klimakterium, Marketing, Medikamente, Menopause, Paroxetin, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer, Postmenopause, Pre-Launch, Publikationen, Publikationsplanung, Rofecoxib, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Sertralin, Sonderdrucke, SSRI, Studien, The International Publication Planning Association, TIPPA, Werbung, Zeitschriften, Zyklooxygenase-2-Hemmer,

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Neue Arzneimittel: Richtlinie der EMA zur Publikation klinischer Berichte – ein weiterer wichtiger Schritt zu mehr Transparenz 2014, 48, 79

Boehringer Ingelheim: 250 € für die Teilnahme an einem „Expertenseminar“ 2014, 48, 56DB02

Von Subgruppen und statistischen Assoziationen 2014, 48, 56DB01

Verordnung über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln – ein erster, wichtiger Schritt auf dem Weg zu mehr Transparenz bei klinischen Studien 2014, 48, 32DB01

Dabigatran: Publikation zu Messungen von Blutkonzentrationen manipuliert 2014, 48, 30a

Wem gehört unser Wissen – und was kostet es? 2012, 46, 71

Wissenschaftliche Irreführung durch Publikationsplanung (Ghost management) und Ghostwriting 2012, 46, 59

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DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Marketingstrategien pharmazeutischer Unternehmer: Wie häufig sind illegale Aktivitäten und wie gut funktioniert die Selbstkontrolle?

Die globalen Einnahmen pharmazeutischer Unternehmer (pU) im Jahr 2013 betrugen etwa 1 Billion US-$. Etwa ein Drittel dieser Einnahmen investierten die pU in das Marketing für Arzneimittel (1). Sie begründen diese hohen Ausgaben mit der Notwendigkeit, Gesundheitsberufe, insbesondere Ärzte, über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln zu informieren. Auf unseriöse, für Patienten und Ärzte mitunter auch gefährliche Marketingstrategien haben wir in der Vergangenheit immer wieder hingewiesen (2). Gesetzeswidrige Aktivitäten der pU im Zusammenhang mit dem Marketing sind vor allem in den USA durch Whistleblower bekannt geworden (3)…

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Kodex, Kodices, Transparenz, Selbstkontrolle, Marketing, Freiwillige Selbstkontrolle, Werbung, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer, FSA, AKG, Arzneimittel Laienwerbung, Medikamente, Arzneimittel und Kooperation im Gesundheitswesen, Bundesverbandes der pharmazeutischen Industrie, BPI,

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Marketingstrategien pharmazeutischer Unternehmer: Wie häufig sind illegale Aktivitäten und wie gut funktioniert die Selbstkontrolle? 2015, 49, 24DB01

Der Physician Payment Sunshine Act in den USA – erste Ergebnisse 2014, 48, 88DB01

Verordnung über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln – ein erster, wichtiger Schritt auf dem Weg zu mehr Transparenz bei klinischen Studien 2014, 48, 32DB01

Deklaration von Interessenkonflikten in Metaanalysen: mehr Transparenz erforderlich 2011, 45, 36

Erklärung zu Interessenkonflikten in kardiovaskulären Leitlinien 2011, 45, 34

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„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot?

Bevacizumab (Avastin^®), ein humanisierter, gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteter monoklonaler Antikörper, wurde nach seiner Zulassung in Kombination mit Zytostatika oder Zytokinen für die Erstlinientherapie verschiedener fortgeschrittener solider Tumore vom Hersteller Roche Pharma AG rasch als „Pan-Tumor-Medikament” angepriesen. Inzwischen hat dieser Antikörper vermutlich den Zenit der weltweit Milliarden-hohen Umsätze (in den USA 2009: 3,0 Mrd. US$; 1; weltweit 2010: 5,1 Mrd. €; 2) überschritten. Er wird seine Rolle als führender Blockbuster unter den onkologischen Arzneimitteln aufgrund der eher enttäuschenden Ergebnisse zur Wirksamkeit bzw. Sicherheit in klinischen Studien sowohl bei Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen als auch in der adjuvanten Therapie einbüßen (3-8).

Bereits im Jahr 2008 hatte Roche in Deutschland im Rahmen einer auch unter Onkologen umstrittenen Indikationsausweitung für Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel (Taxol^® u.a., Generika) zur Erstlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine „Cost-Sharing-Initiative” in Form einer nicht-interventionellen Studie gestartet. Sie wurde von uns ebenso wie von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sehr kritisch bewertet (9, 10). Aktuelle Studienergebnisse beim metastasierten Mammakarzinom konnten das Ausmaß der bisher angenommenen positiven Effekte auf das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht bestätigen und sprechen für ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bevacizumab (3, 11, 12). Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat deshalb am 29. Juni 2011 einstimmig empfohlen, die Zulassung von Bevacizumab für diese Indikation zu widerrufen (11).

Aktuell wurde jetzt von Roche bei Krankenkassen sowie bei der Verwaltungsleitung und Apothekern in Krankenhäusern für ein „Pay for Performance” (P₄P)-Modell für Avastin^® geworben (13). Was verbirgt sich hinter diesem P₄P-Modell? Im Unterschied zu den heute häufig vereinbarten Rabattverträgen im Generikasektor werden Direktverträge, z.B. in Form von „Cost-Sharing-Initiativen” bzw. „Risk-Share-Verträgen”, „P₄P”-, „Pay-for-Care” (P₄C)- und Mehrwertverträgen, eher selten abgeschlossen. Wesentliche Voraussetzung für die Sicherung der Qualität derartiger Vertragskonzepte ist eine medizinisch fundierte Begründung unter Rückgriff auf Ergebnisse der Evidenz-basierten Medizin und ggf. der Versorgungsforschung. Unterschieden wird zwischen input-, prozess- und outcomeorientierten Vertragsmodellen. Während sich inputorientierte Vertragsmodelle (z.B. Rabattverträge und „Cost-Sharing-Initiativen”) auf das Produkt (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und prozessorientierte (z.B. P₄P) auch auf flankierende supportive, die onkologische Behandlung optimierende Maßnahmen konzentrieren, werden outcomeorientierte Vertragsmodelle (z.B. „Risk-Sharing-”, P₄C- und Mehrwertverträge) vor allem dann abgeschlossen, wenn auf Seiten der Krankenkassen Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit oder Überlegenheit eines neu zugelassenen Arzneimittels bestehen und eine Preisreduktion bei Misserfolg der Behandlung erzielt werden soll (14).

Das von Roche kürzlich Krankenhäusern und Krankenkassen angebotene P₄P-Modell für Bevacizumab erstreckt sich auf die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen (vgl. 18), Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen mit Standardchemotherapie und zusätzlicher Gabe von Bevacizumab bzw. Kombination von Bevacizumab mit Interferon alfa-2a beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (vgl. 19). Begründet wird das P₄P-Modell für Bevacizumab in einer Stellungnahme von Roche damit, dass für Bevacizumab in den genannten Indikationen erhebliche Therapiekosten anfallen, obwohl im Versorgungsalltag die volle Wirkung des Arzneimittels mitunter nicht erreicht werden kann und dann aus der Gabe von Bevacizumab letztlich kein signifikant wahrnehmbarer patientenindividueller Nutzen resultiert (13). Laut Roche soll durch dieses „innovative Angebot” Verantwortung für einen patientenindividuellen Nutzen von Bevacizumab übernommen werden. Angeboten wird eine Rückerstattung der Kosten für die Gabe von Bevacizumab bei Fortschreiten der Krebserkrankung, wobei als Bezugsgröße für die Indikationen kolorektale, Mamma- und Nierenzellkarzinome der Zeitraum von fünf Monaten und für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom der Zeitraum bis zum Ende des dritten Monats nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab gilt. Für Patienten, die erheblich von der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab profitieren und deren Krankheit längere Zeit keinen Progress zeigt, wird die innerhalb eines Jahres applizierte und 10 g überschreitende Menge ebenfalls von Roche zurückerstattet. Anders als ein klassisches P₄P-Vertragsmodell, dass sich auf die Erfüllung von Vorgaben zur medizinischen oder versorgungsspezifischen Prozessqualität bezieht, handelt es sich bei diesem Angebot eher um die Kombination einer „Cost-Sharing-Initiative” mit einem „Risk-Share-Vertrag”. Dabei werden jedoch klinische, bildgebende oder Laborparameter, an denen der Erfolg der Therapie gemessen werden soll, nicht eindeutig definiert und Faktoren, die das Ansprechen auf Bevacizumab plus Chemotherapie beeinflussen können (z.B. prognostische Faktoren, Art der Chemotherapie, Komedikation, patientenspezifische Charakteristika) nicht adäquat berücksichtigt. Als Grundlage der Kostenerstattung soll eine kurzgefasste, einseitige, retrospektive Dokumentation der Behandlung dienen, die vom behandelnden Arzt im stationären oder ambulanten Bereich des Krankenhauses bzw. in der Praxis ausgefüllt werden soll. Parallel mit diesem Angebot wurde Krankenhäusern und Krankenkassen ein im Auftrag von Roche erstattetes Gutachten der Rechtsanwälte Dierks + Bohle (Berlin) zugesandt, dass zu der Einschätzung kam, dass „die im Rahmen der P₄P-Kooperation rückerstatteten Kosten des Arzneimittels Avastin^® sowohl im Rahmen der stationären als auch der ambulanten Versorgung beim Krankenhaus verbleiben und nicht an die Krankenkassen durchgereicht werden müssen” (15). Es überrascht nicht, dass sich Krankenkassen dieser juristischen Einschätzung nicht anschließen können, sondern im Gegenteil in dem vom Roche angebotenen P₄P-Vertrag ein gesetzwidriges Vorgehen sehen, dass eindeutig gegen Paragraphen im Sozialgesetzbuch fünftes Buch (SGB V) und im Krankenhausfinanzierungsgesetz (KHG) verstößt (16).

Das Angebot einer P₄P-Kooperation muss im Zusammenhang mit kritischen Artikeln, die auf mehr Fragen als Antworten zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei Krebserkrankungen hinweisen, und mit negativen Studienergebnissen, z.B. bei Magen-, Pankreas- und Prostatakarzinom gesehen werden (4-6, 11, 17). Die für die verschiedenen Indikationen von Bevacizumab im Rahmen der Zulassung durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) der Phase III haben nur für das kolorektale Karzinom eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens um 4,7 Monate ergeben (4). Bei den anderen Indikationen wurde lediglich eine Verlängerung des PFS, einem weiterhin umstrittenen und für Patienten mitunter irrelevanten Surrogatendpunkt (4, 11), je nach RCT um 0,4 bis maximal 5,9 Monate gezeigt (4). Ein Ansprechen auf die zusätzliche Gabe von Bevacizumab fand sich in der Regel bei deutlich weniger als 50% der behandelten Patienten. Ein Biomarker, mit dessen Hilfe die von der Therapie profitierenden Patienten bereits vor Behandlungsbeginn identifiziert werden können, steht für Bevacizumab nicht zur Verfügung. Darüber hinaus haben Metaanalysen auf schwerwiegende, z.T. sogar tödlich verlaufene unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Bevacizumab hingewiesen, wie Bluthochdruck, Hämorrhagien, thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Perforationen im Gastrointestinaltrakt (7, 8, vgl. auch 20).

Fazit: Das von Roche angebotene P₄P-Modell für die Verordnung von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bzw. Zytokinen bei verschiedenen soliden Tumoren halten wir für unseriös, da es falsche (finanzielle) Anreize setzt, Mengen- und evtl. auch Indikationsausweitungen, zumindest in Krankenhäusern, fördert und keine der dringend benötigten wissenschaftlichen Erkenntnisse zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ergibt. Anstelle derartiger, in erster Linie am Umsatz orientierten Angebote sind kontrollierte klinische Studien und Register erforderlich, die einen Zusatznutzen von Bevacizumab für Patienten überzeugend belegen und Biomarker für den gezielten klinischen Einsatz identifizieren (6, 11, 17).

Literatur

1. Aggarwal, S.: Nat.Rev. Drug Discov. 2010, 9, 427.
2. Scrip 2011, Nr. 3534, 8.
3. D’Agostino, R.B.: N.Engl. J. Med. 2011, 365, e2.
4. Ocaña, A., et al.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,254.
5. Hayes, D.F.: JAMA2011, 305, 506.
6. Hensley, M.L.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,1230.
7. Ranpura, V., et al.: JAMA2011, 305, 487 . Erratum: JAMA 2011, 305,2294.
8. Hapani, S., et al.:Lancet Oncol. 2009, 10, 559.
9. AMB 2008, 42,57.
10. Ludwig, W.-D., und Walter, S.: Vertragsstrategien ausSicht der Ärzteschaft. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.): Handbuch Direktverträge.Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 109.
11. Jones, A., und Ellis, P.: BMJ 2011, 343, d4946.
12. http://www.pei.de/…  
13. Roche Pharma AG: „Pay for Performance”-Vereinbarungzwischen dem Krankenhaus/Träger der Krankenhausapotheke und Roche Pharma AG(undatiert).
14. Ecker, T., und Preuß, K.-J.: Klassifikation undCharakterisierung der Vertragsarten. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.) HandbuchDirektverträge. Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 27.
15. DIERKS + BOHLE: Gutachten zum „Verbleib derRückerstattungsbeträge im Rahmen der Kooperation „Pay for Performance” mitKrankenhäusern”, Berlin, 07. Juli 2011.
16. Heeke, A.: AOK Nordwest, persönliche Mitteilung, 21.Oktober 2011.
17. Burstein, H.J.: J. Clin.Oncol. 2011, 29, 1232.
18. AMB 2005, 39, 01 und AMB2007, 41, 01.
19. AMB 2009, 43,17.
20. AMB 2006, 40, 38b.

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot?

Bevacizumab (Avastin^®), ein humanisierter, gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteter monoklonaler Antikörper, wurde nach seiner Zulassung in Kombination mit Zytostatika oder Zytokinen für die Erstlinientherapie verschiedener fortgeschrittener solider Tumore vom Hersteller Roche Pharma AG rasch als „Pan-Tumor-Medikament” angepriesen. Inzwischen hat dieser Antikörper vermutlich den Zenit der weltweit Milliarden-hohen Umsätze (in den USA 2009: 3,0 Mrd. US$; 1; weltweit 2010: 5,1 Mrd. €; 2) überschritten. Er wird seine Rolle als führender Blockbuster unter den onkologischen Arzneimitteln aufgrund der eher enttäuschenden Ergebnisse zur Wirksamkeit bzw. Sicherheit in klinischen Studien sowohl bei Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen als auch in der adjuvanten Therapie einbüßen (3-8).

Bereits im Jahr 2008 hatte Roche in Deutschland im Rahmen einer auch unter Onkologen umstrittenen Indikationsausweitung für Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel (Taxol^® u.a., Generika) zur Erstlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine „Cost-Sharing-Initiative” in Form einer nicht-interventionellen Studie gestartet. Sie wurde von uns ebenso wie von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sehr kritisch bewertet (9, 10). Aktuelle Studienergebnisse beim metastasierten Mammakarzinom konnten das Ausmaß der bisher angenommenen positiven Effekte auf das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht bestätigen und sprechen für ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bevacizumab (3, 11, 12). Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat deshalb am 29. Juni 2011 einstimmig empfohlen, die Zulassung von Bevacizumab für diese Indikation zu widerrufen (11).

Aktuell wurde jetzt von Roche bei Krankenkassen sowie bei der Verwaltungsleitung und Apothekern in Krankenhäusern für ein „Pay for Performance” (P₄P)-Modell für Avastin^®geworben (13). Was verbirgt sich hinter diesem P₄P-Modell? Im Unterschied zu den heute häufig vereinbarten Rabattverträgen im Generikasektor werden Direktverträge, z.B. in Form von „Cost-Sharing-Initiativen” bzw. „Risk-Share-Verträgen”, „P₄P”-, „Pay-for-Care” (P₄C)- und Mehrwertverträgen, eher selten abgeschlossen. Wesentliche Voraussetzung für die Sicherung der Qualität derartiger Vertragskonzepte ist eine medizinisch fundierte Begründung unter Rückgriff auf Ergebnisse der Evidenz-basierten Medizin und ggf. der Versorgungsforschung. Unterschieden wird zwischen input-, prozess- und outcomeorientierten Vertragsmodellen. Während sich inputorientierte Vertragsmodelle (z.B. Rabattverträge und „Cost-Sharing-Initiativen”) auf das Produkt (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und prozessorientierte (z.B. P₄P) auch auf flankierende supportive, die onkologische Behandlung optimierende Maßnahmen konzentrieren, werden outcomeorientierte Vertragsmodelle (z.B. „Risk-Sharing-”, P₄C- und Mehrwertverträge) vor allem dann abgeschlossen, wenn auf Seiten der Krankenkassen Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit oder Überlegenheit eines neu zugelassenen Arzneimittels bestehen und eine Preisreduktion bei Misserfolg der Behandlung erzielt werden soll (14).

Das von Roche kürzlich Krankenhäusern und Krankenkassen angebotene P₄P-Modell für Bevacizumab erstreckt sich auf die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen (vgl. 18), Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen mit Standardchemotherapie und zusätzlicher Gabe von Bevacizumab bzw. Kombination von Bevacizumab mit Interferon alfa-2a beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (vgl. 19). Begründet wird das P₄P-Modell für Bevacizumab in einer Stellungnahme von Roche damit, dass für Bevacizumab in den genannten Indikationen erhebliche Therapiekosten anfallen, obwohl im Versorgungsalltag die volle Wirkung des Arzneimittels mitunter nicht erreicht werden kann und dann aus der Gabe von Bevacizumab letztlich kein signifikant wahrnehmbarer patientenindividueller Nutzen resultiert (13). Laut Roche soll durch dieses „innovative Angebot” Verantwortung für einen patientenindividuellen Nutzen von Bevacizumab übernommen werden. Angeboten wird eine Rückerstattung der Kosten für die Gabe von Bevacizumab bei Fortschreiten der Krebserkrankung, wobei als Bezugsgröße für die Indikationen kolorektale, Mamma- und Nierenzellkarzinome der Zeitraum von fünf Monaten und für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom der Zeitraum bis zum Ende des dritten Monats nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab gilt. Für Patienten, die erheblich von der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab profitieren und deren Krankheit längere Zeit keinen Progress zeigt, wird die innerhalb eines Jahres applizierte und 10 g überschreitende Menge ebenfalls von Roche zurückerstattet. Anders als ein klassisches P₄P-Vertragsmodell, dass sich auf die Erfüllung von Vorgaben zur medizinischen oder versorgungsspezifischen Prozessqualität bezieht, handelt es sich bei diesem Angebot eher um die Kombination einer „Cost-Sharing-Initiative” mit einem „Risk-Share-Vertrag”. Dabei werden jedoch klinische, bildgebende oder Laborparameter, an denen der Erfolg der Therapie gemessen werden soll, nicht eindeutig definiert und Faktoren, die das Ansprechen auf Bevacizumab plus Chemotherapie beeinflussen können (z.B. prognostische Faktoren, Art der Chemotherapie, Komedikation, patientenspezifische Charakteristika) nicht adäquat berücksichtigt. Als Grundlage der Kostenerstattung soll eine kurzgefasste, einseitige, retrospektive Dokumentation der Behandlung dienen, die vom behandelnden Arzt im stationären oder ambulanten Bereich des Krankenhauses bzw. in der Praxis ausgefüllt werden soll. Parallel mit diesem Angebot wurde Krankenhäusern und Krankenkassen ein im Auftrag von Roche erstattetes Gutachten der Rechtsanwälte Dierks + Bohle (Berlin) zugesandt, dass zu der Einschätzung kam, dass „die im Rahmen der P₄P-Kooperation rückerstatteten Kosten des Arzneimittels Avastin^® sowohl im Rahmen der stationären als auch der ambulanten Versorgung beim Krankenhaus verbleiben und nicht an die Krankenkassen durchgereicht werden müssen” (15). Es überrascht nicht, dass sich Krankenkassen dieser juristischen Einschätzung nicht anschließen können, sondern im Gegenteil in dem vom Roche angebotenen P₄P-Vertrag ein gesetzwidriges Vorgehen sehen, dass eindeutig gegen Paragraphen im Sozialgesetzbuch fünftes Buch (SGB V) und im Krankenhausfinanzierungsgesetz (KHG) verstößt (16).

Das Angebot einer P₄P-Kooperation muss im Zusammenhang mit kritischen Artikeln, die auf mehr Fragen als Antworten zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei Krebserkrankungen hinweisen, und mit negativen Studienergebnissen, z.B. bei Magen-, Pankreas- und Prostatakarzinom gesehen werden (4-6, 11, 17). Die für die verschiedenen Indikationen von Bevacizumab im Rahmen der Zulassung durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) der Phase III haben nur für das kolorektale Karzinom eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens um 4,7 Monate ergeben (4). Bei den anderen Indikationen wurde lediglich eine Verlängerung des PFS, einem weiterhin umstrittenen und für Patienten mitunter irrelevanten Surrogatendpunkt (4, 11), je nach RCT um 0,4 bis maximal 5,9 Monate gezeigt (4). Ein Ansprechen auf die zusätzliche Gabe von Bevacizumab fand sich in der Regel bei deutlich weniger als 50% der behandelten Patienten. Ein Biomarker, mit dessen Hilfe die von der Therapie profitierenden Patienten bereits vor Behandlungsbeginn identifiziert werden können, steht für Bevacizumab nicht zur Verfügung. Darüber hinaus haben Metaanalysen auf schwerwiegende, z.T. sogar tödlich verlaufene unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Bevacizumab hingewiesen, wie Bluthochdruck, Hämorrhagien, thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Perforationen im Gastrointestinaltrakt (7, 8, vgl. auch 20).

Fazit: Das von Roche angebotene P₄P-Modell für die Verordnung von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bzw. Zytokinen bei verschiedenen soliden Tumoren halten wir für unseriös, da es falsche (finanzielle) Anreize setzt, Mengen- und evtl. auch Indikationsausweitungen, zumindest in Krankenhäusern, fördert und keine der dringend benötigten wissenschaftlichen Erkenntnisse zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ergibt. Anstelle derartiger, in erster Linie am Umsatz orientierten Angebote sind kontrollierte klinische Studien und Register erforderlich, die einen Zusatznutzen von Bevacizumab für Patienten überzeugend belegen und Biomarker für den gezielten klinischen Einsatz identifizieren (6, 11, 17).

Literatur

1. Aggarwal, S.: Nat.Rev. Drug Discov. 2010, 9, 427. 
2. Scrip 2011, Nr. 3534, 8. 
3. D’Agostino, R.B.: N.Engl. J. Med. 2011, 365, e2. 
4. Ocaña, A., et al.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,254. 
5. Hayes, D.F.: JAMA2011, 305, 506. 
6. Hensley, M.L.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,1230. 
7. Ranpura, V., et al.: JAMA2011, 305, 487  . Erratum: JAMA 2011, 305,2294.
8. Hapani, S., et al.:Lancet Oncol. 2009, 10, 559. 
9. AMB 2008, 42,57. 
10. Ludwig, W.-D., und Walter, S.: Vertragsstrategien ausSicht der Ärzteschaft. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.): Handbuch Direktverträge.Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 109.
11. Jones, A., und Ellis, P.: BMJ 2011, 343, d4946. 
12. http://www.pei.de/…  
13. Roche Pharma AG: „Pay for Performance”-Vereinbarungzwischen dem Krankenhaus/Träger der Krankenhausapotheke und Roche Pharma AG(undatiert).
14. Ecker, T., und Preuß, K.-J.: Klassifikation undCharakterisierung der Vertragsarten. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.) HandbuchDirektverträge. Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 27.
15. DIERKS + BOHLE: Gutachten zum „Verbleib derRückerstattungsbeträge im Rahmen der Kooperation „Pay for Performance” mitKrankenhäusern”, Berlin, 07. Juli 2011.
16. Heeke, A.: AOK Nordwest, persönliche Mitteilung, 21.Oktober 2011.
17. Burstein, H.J.: J. Clin.Oncol. 2011, 29, 1232. 
18. AMB 2005, 39, 01  und AMB2007, 41, 01. 
19. AMB 2009, 43,17. 
20. AMB 2006, 40, 38b. 

Schlagworte zum Artikel:

Arzneimittel, Bevacizumab, Bronchialkarzinom, Brustkrebs, Cost-Sharing-Initiativen, Kliniken, Kolonkarzinom, Krankenhaus, Krankenhäuser, Krankenkassen, Mammakarzinom,
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Rektumkarzinom, Rektumkarzinom, Risk-Share-Verträge, Roche Pharma AG, Werbung,

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Die medizinischen Fortschritte der letzten Jahrzehnte wären undenkbar ohne das wissenschaftliche und finanzielle Engagement der pharmazeutischen Industrie. Nach Angaben des statistischen Bundesamtes investierte die deutsche Industrie 1991 und 1993 mehr finanzielle Mittel (ca. 3,5-4 Mrd. DM) in die medizinische Forschung als sämtliche Universitäten (ca. 3-3,5 Mrd. DM) und staatliche Organisationen (ca. 1 Mrd. DM). Berücksichtigt man, daß auch die Universitätsforschung in beachtlichem Maße von Drittmitteln der Industrie lebt, dann muß davon ausgegangen werden, daß mehr als die Hälfte aller Forschungsgelder aus Industriekapital stammen. Ebenso essentiell erscheint das Engagement der Industrie in wissenschaftlicher Fortbildung und Kommunikation. Kaum ein Kongreß oder Seminar wäre heute noch ohne Mittel aus der Industrie zu finanzieren. Von der Unterstützung medizinischer Forschung und Fortbildung profitiert aber nicht nur der medizinische Apparat, sondern auch der Patient, vorausgesetzt, daß eine gewisse Distanz zwischen den Partnern derartiger Unternehmungen eingehalten wird und die Grundsätze ärztlichen Handelns nicht verloren gehen. Hier aber zeichnen sich zunehmend Interessenkonflikte ab, die nicht nur negative Auswirkungen auf die Patientenversorgung, sondern auch auf die Reputation des gesamten ärztlichen Berufsstandes haben. Im Folgenden soll an Hand einiger Beispiele illustriert werden, welche Gefahren sich in Marketingstrategien und deren Akzeptanz durch die Ärzteschaft verbergen.

Einfluß von Marketingstrategien auf die klinische Forschung: Die Ergebnisse medizinischer Forschung aus dem Labor können nur durch eine enge Kooperation der Industrie mit praktizierenden Ärzten klinisch anwendet werden. Der dabei beteiligte Arzt hat die Verpflichtung, zu jeder Zeit seine Unabhängigkeit zu bewahren und sich von den Marketinginteressen der beteiligten Unternehmen zu distanzieren, denn hier liegen Gefahren, deren Spektrum von Voreingenommenheit bis Betrug reichen.

Eine kürzlich publizierte Studie konnte zeigen, daß sich finanzielle Zuwendungen an die Autoren pharmazeutischer Studien auf die Studienergebnisse auswirken (2). So steigt die Begeisterung für eine untersuchte Substanz (hier Kalziumantagonisten) proportional mit der finanziellen Unterstützung. Man mag einwenden, daß der resultierende Schaden gering ist, solange nur die Interpretation und nicht die Darstellung von Ergebnissen einer Voreingenommenheit unterliegt. Leider sind aber unkritische Diskussionen auch häufig mit problematischen Daten assoziiert. So konnte gezeigt werden, daß allzu optimistische Interpretationen von Studienresultaten mit einer auffallenden Häufung von problematischem Publikationsverhalten und fragwürdiger Reproduzierbarkeit assoziiert sind. Z.B. fanden sich bei einer Analyse aller plazebokontrollierten Studien über den Effekt von Ondansetron auf postoperatives Erbrechen drei Studien, die mehrfach publiziert wurden und sich durch ungewöhnlich gute Resultate auszeichneten. Erstaunlicherweise waren die Ergebnisse in der Zweitpublikation jeweils noch besser als im Original (3). Die aus derartigen Manipulationen resultierende Irreführung kann für die Patientenversorgung von erheblichen Schaden sein. Hätte man nämlich die verdeckten Doppelpublikationen in eine Metaanalyse über Ondansetron einbezogen, dann wäre die Effektivität des Präparates um mindestens 25% überschätzt worden.

Die Konsequenz aus derartig schädlichen Entwicklungen ist das Vermeiden jeglicher Vorteilsannahme des klinischen Forschers von der Industrie. Ob eine finanzielle Enthaltsamkeit bei Konzeption und Durchführung klinischer Studien durchzusetzen ist, bleibt dahingestellt. Eine besondere Forderung könnte allerdings sofort erfüllt werden, nämlich das uneingeschränkte Offenlegen aller finanzieller Zuwendungen durch die Industrie bei Vorträgen, Publikationen und anderen öffentlichen Aktivitäten. Es sollte auch jede Form der Unterstützung des forschenden Arztes durch die Industrie bei Studienbeginn sowohl den Ethikkommissionen als auch den Standesorganisationen dargelegt werden.

Problematik der Anwendungsbeobachtung: Das Arzneimittelgesetz (§67) fordert, daß bereits zugelassene Arzneimittel bezüglich ihres Nebenwirkungsspektrums überprüft werden und unerwünschte Wirkungen sowohl dem Hersteller als auch den Behörden zu melden sind. Einige leben darüber hinaus in der Vorstellung, daß derartig unkontrollierte Beobachtungen auch noch für die Effektivitätsbeurteilung eines Präparates von Wert sind. Daher werden klinisch tätige Ärzte häufig aufgefordert, für jeden mit einem bestimmten Präparat behandelten Patienten simple Fragebögen auszufüllen, die dann in Form von Kopfgeldprämien oder bei Erreichen einer bestimmten Behandlungszahl großzügig honoriert werden. Der Erkenntnisgewinn derartiger Anwendungsbeobachtungen ist jedoch höchst limitiert, wenn nicht sogar fehlerhaft und irreführend. Im ARZNEIMITTELBRIEF wurde diese Problematik bereits früher eingehend besprochen und kritisch dazu Stellung genommen (4). Der Verdacht liegt nahe, daß es sich hierbei nur um ein Marketinginstrument handelt. Durch das Honorieren einer Verordnung soll die Marktpenetration des Medikamentes gesteigert werden.

Die Gefahr, Teilnehmer einer solchen Anwendungsbeobachtung zu werden, ist nicht immer leicht zu durchschauen. So können auch qualitativ hochwertige Studien Aspekte des Marketings beinhalten, deren materielle Relevanz höher einzuordnen ist als der zu erwartende Erkenntnisgewinn. In einer Studie, die den Einfluß unterschiedlicher Faktoren auf die Abheilungs- und Rezidivrate von Duodenalulzera untersuchte, wurde ein bestimmter H₂-Rezeptor-Antagonist über einen längeren Zeitraum verabreicht, ohne daß die Beurteilung seine Effektivität primärer Gegenstand der Untersuchung war. An dieser Studie nahmen 546 honorierte Ärzte teil, deren Aufgabe es war, Daten zu Abheilungs- und Rezidivraten von Duodenalulzera zu erheben, die aber gleichzeitig zum Verordnen eines bestimmten H₂-Rezeptor-Antagonisten veranlaßt wurden (5). Die Marktpenetranz des Präparates wurde zudem dadurch gesteigert, daß die aus einer Studie stammenden Daten als sieben „kleinste publizierbare Einheiten“ veröffentlicht und auf vierzehn Kongressen vorgetragen wurden. Diese von einem der Autoren als „Salami-Taktik“ disqualifizierte Methode beinhaltet nicht nur die Gefahr, mit einer Studie zum Werkzeug des medizinischen Marketings zu werden, sondern auch mitschuldig zu werden an Fehlbeurteilungen eines Medikaments.

Nutzen und Schaden der Arzneimittelwerbung: In den USA gibt die pharmazeutische Industrie pro Arzt und Jahr ca. 5000 $ für Werbezwecke aus und stellt für jeden 15. Arzt einen Pharmareferenten ein. Es ist davon auszugehen, daß diese Relation in der Bundesrepublik ähnlich ist. Auch hier steht die pharmazeutische Industrie mit einem Werbeetat von 20% des Gesamtumsatzes an der Spitze aller Wirtschaftsunternehmen. Der deutsche Arzt erhält im Durchschnitt jeden Monat 6 kg nicht bestellte, durch Werbung finanzierte und daher kostenfreie „Fachzeitschriften“, von denen 2,5 kg ausschließlich aus Arzneimittelwerbung bestehen. Es ist zu befürchten, und wissenschaftliche Untersuchungen belegen dies (6), daß die Mehrheit der Ärzte ihre Informationen vorwiegend aus derartigen Publikationen bezieht und auch ihre Verordnungsgewohnheiten danach richtet. Bei manchen Zeitschriften steigert die schwierige wirtschaftliche Lage auch die Bereitschaft, Artikel in den wissenschaftlichen Teil aufzunehmen, die eine „pharma-freundliche“ Darstellung beinhalten oder direkt vom Unternehmen zur Verfügung gestellt werden. So wird die Unvoreingenommenheit des Lesers nicht nur durch die Werbung sondern auch durch den wissenschaftlichen Inhalt beeinträchtigt.

Fortbildungsveranstaltungen – ein Antidot für Werbung? Eine Möglichkeit, die unausgewogenen Informationen der Werbung zu antagonisieren, sind Fortbildungsveranstaltungen mit sachkundigen Rednern. Aber auch hier lauern Gefahren, die nicht für jeden sofort zu durchschauen sind. Die vordergründigste Gefahr ist durch jene Veranstaltungen gegeben, bei denen der Einladende ein pharmazeutisches Unternehmen ist. Derartige Kaffeefahrten sind zumeist an der Üppigkeit des Buffets oder dem Ausmaß des Damenprogramms zu erkennen. Jeder Arzt, dem die wissenschaftliche Information mehr am Herzen liegt als eine industriefinanzierte Freizeitgestaltung ist gut beraten, sich an derartigen Exkursionen nicht zu beteiligen. Sehr viel reellere Möglichkeiten, unvoreingenommen informiert zu werden, gibt es auf Veranstaltungen, deren Organisation in den Händen einer wissenschaftlichen Institution oder einer Klinik liegt. Natürlich sind auch diese Veranstaltungen nur mit Unterstützung durch die Industrie möglich; sie sollte aber so gering gehalten werden, daß Abhängigkeiten auf ein Minimum reduziert werden. Je üppiger die drucktechnische Aufmachung der Einladung, desto größer ist der Einfluß der Industrie auf die Veranstaltung (Faustregel). Zu den möglichen Abhängigkeiten gehört nicht nur die Miete des Veranstaltungsortes und das Buffet, sondern in erster Linie die Auswahl und die Honorierung der Vortragenden. Gegen Honorare, die Redner in angemessener Weise für den Arbeitsaufwand entschädigen, bestehen kaum ethische Bedenken. Der Zuhörer hat allerdings ein Recht darauf, über die Art der Mittel, deren Herkunft und mögliche andere finanzielle Verbindungen informiert zu werden. In Deutschland stoßen derartige Forderungen noch auf Unverständnis. Viele haben sich so sehr an die Praktiken des Gebens und Nehmens gewöhnt, daß jeder Versuch, die nötige Distanz zwischen Marketinginteressen und objektiver Aufklärung zu wahren, als Scheinheiligkeit gebrandmarkt wird (7, 8). Dagegen ist in anderen Ländern das Offenlegen von Vortragshonoraren, Aktienbesitz und Beraterverträgen keineswegs eine realitätsferne Maximalforderung, sondern längst Bestandteil eines wissenschaftlichen Ehrenkodexes (9). Es ist dringend zu raten, diese Richtlinien auf unser Gesundheitssystem zu übertragen; dies könnte Fortbildung auf hohem Niveau auch mit Unterstützung durch die Industrie ermöglichen, ohne daß der Teilnehmer befürchten muß, nicht objektiv unterrichtet zu werden.

Produktförderung durch Geschenke – vom Reisewecker zur Reise: Es ist eine seit langer Zeit geübte Praxis der pharmazeutischen Industrie, anläßlich eines produktbezogenen „Aufklärungsgesprächs“ ein Geschenk zu überreichen, das dazu beitragen soll, das Erinnerungsvermögen des Beschenkten an das Produkt zu schärfen. In der Regel sind derartige Geschenke eher preisgünstige Güter wie Kugelschreiber oder Erfrischungsbonbons. Da der gewünschte Effekt derartiger Aufmerksamkeiten aber kurzlebig ist, werden zunehmend Maßnahmen ergriffen, die den Geschenkempfänger sehr viel nachhaltiger beeindrucken und eine oberflächliche Bekanntschaft in eine herzliche Beziehung verwandeln sollen. Als ein besonders probates Mittel, solche innigeren Beziehungen zu knüpfen, haben sich Einladungen zu internationalen Kongressen oder zu produktbezogenen „Fortbildungen“ an südlichen Stränden erwiesen. Kaum ein internationaler Kongreß könnte heute noch stattfinden, wenn nicht viele Flugtickets und Hotelrechnungen von der pharmazeutischen Industrie bezahlt würden. Viele Ärzte sind es nicht mehr gewohnt, eigene Mittel für eine Selbstverständlichkeit einzusetzen, nämlich für die Sicherstellung ihrer Fachkenntnis. Statt dessen ist zunehmend zu beobachten, daß nicht nur Fortbildungsveranstaltungen, sondern auch als solche getarnte Urlaubsreisen von der Industrie finanziert werden. Natürlich ist es ungerecht, derartig fragwürdige Unternehmungen allein der Industrie anzulasten und die beteiligten Ärzte als unschuldige Verführte zu betrachten. Keine dieser Veranstaltungen könnte stattfinden, wenn nicht auch die Bereitschaft der Ärzte bestünde, daran teilzunehmen.

Es ist naiv, anzunehmen daß ein pharmazeutisches Unternehmen das Geld seiner Aktionäre aus purer Wohltätigkeit an die Ärzte weitergibt und es widerspricht auch den Fakten, wenn man postuliert, die Ärzte seien gegen solche materiellen Verführungen immun. So wurde in einer fallkontrollierten Studie untersucht, ob Ärzte, welche die Aufnahme bestimmter Präparate in die Liste der Krankenhausapotheke beantragten, häufiger Zuwendungen für Kongreßreisen erhalten hatten. Es stellte sich heraus, daß das „Risiko“, eine derartige Zuwendung erhalten zu haben, drei- bis zehnmal so hoch war wie bei jenen Ärzten, die sich mit ihrem Engagement für die betreffenden Präparate zurückhielten (10). Eine weitere Studie ging der Frage nach, wie sich der Verbrauch eines bestimmten Präparates vor und nach Teilnahme einer Ärztegruppe an einem produktbezogenen Luxus-Symposium entwickelt. Auch hier war zu erkennen, daß das Präparat nach Beendigung der „Exkursion“ eine ungewöhnliche Karriere machte (6).

Selbst wenn es dem einen oder anderen gelingen sollte, trotz Zuwendungen von der pharmazeutischen Industrie seine Objektivität zu erhalten, so ändert dies nichts daran, daß die Annahme solcher Geschenke ethisch fragwürdig ist. Es sollte gefragt werden, ob derjenige, der letztlich die Rechnung bezahlt, nämlich der Patient, mit diesen Ausgaben einverstanden ist. Der Patient hat nicht nur ein Recht, über Transaktionen seines Arztes mit der pharmazeutischen Industrie informiert zu werden, sondern er muß auch in die Lage versetzt werden, dazu sein Einverständnis zu geben.

Arzt und Pharmaindustrie – eine unmögliche Verbindung? Die Zusammenarbeit zwischen der Ärzteschaft und der forschenden Industrie ist nötig, wenn wir den medizinischen Fortschritt nicht hemmen und unseren Patienten nicht Schaden zufügen wollen. Zwischen der Hingabe zur Laokoonschen Umarmung durch die Industrie und dem Ritt von Don Quijote gegen jede derartige Verbindung muß daher ein Weg existieren, der ethisches ärztliches Handeln ermöglicht und der Industrie den Freiraum zur Entwicklung von Produkten läßt. Zur Frage, welcher Art diese Verbindung sein darf, haben bedeutende internationale Fachgesellschaften längst Position bezogen (9,11,12). Dabei wurde empfohlen, daß jede Vorteilsnahme durch den Arzt mit der Frage zu verbinden ist: „Wäre es Ihnen recht, wenn die Allgemeinheit von der geplanten Transaktion Kenntnis erhielte?“ Man wird aber sehr erstaunt darüber sein, was dem einen oder anderen noch recht ist, publik gemacht zu werden. Aus diesem Grund sind Regularien erforderlich, welche die Grenzen der Verbindung zwischen Arzt und Industrie aufzeigen. Die Mehrheit der deutschen Ärzte weiß aber offenbar nicht, daß derartige Vorschriften bereits existieren und in ihrer Berufsordnung verankert sind. So heißt es unter §32: „Bei Informationsveranstaltungen solcher Hersteller hat der Arzt zu beachten, daß alleine der Informationszweck im Vordergrund bleibt und ihm keine unangemessene Aufwendung für Bewirtung und vergleichbare Vorteile (z.B. Reiseaufwendungen) gewährt werden.“ Das heißt, der kostenfreie Flug nach Malta oder ähnliche Attraktionen sind nicht nur ethisch bedenklich, sondern sind ein klarer Verstoß gegen unsere Berufsordnung.

Die Ärzteschaft wird nur dann das Vertrauen der Öffentlichkeit behalten (oder zurückgewinnen), wenn keine ihrer Handlungen den Verdacht der Voreingenommenheit oder gar der Korruption aufkommen läßt. Dieses Ziel wäre am besten zu verwirklichen, wenn wissenschaftliche Tätigkeit nicht mit finanziellen Verpflichtungen verbunden wird, Fortbildung aus unabhängigen Medien bezogen und Enthaltsamkeit bei verlockenden, aber ethisch anfechtbaren Angeboten geübt wird.

Literatur

1. Eckardt, V.F.: Z. Gastroenterol. 1999, Suppl.2, 19.
2. Stelfox, H.T., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 101.
3. Tramèr, M.R., et al.: Brit. Med. J. 1997, 315, 635.
4. AMB 1996,30,83 u. 1997, 31, 78b.
5. Armstrong, D., et al. (RUDER-Study): Gut 1993, 34, 1319.
6. Orlowski, J.P., et al.: Chest 1992, 102, 270.
7. Eckardt, V.F.: Dt. Ärztebl. 1997, 94, 1260.
8. Wilkes, M.W.: Pharma-Marketing J. 1997, 3, 74.
9. American College of Physicians: Ann. Int. Med. 1990, 112, 624.
10. Chren, M.M., et al.: JAMA 1994, 271, 684.
11. Royal College Physicians: J. Roy. Coll. Phys. 1986, 20, 235.
12. American Medical Association: JAMA 1991, 265, 501.

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