Fazit: Nach wie vor kommt es zu Methotrexat-Überdosierungen durch versehentliche tägliche Einnahme der einmal wöchentlichen Dosis mit teilweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen. Die EMA hat ein Risikobewertungsverfahren eingeleitet mit dem Ziel, weitere Maßnahmen zur Vermeidung dieses Dosierungsfehlers zu entwickeln. Ein klarer Hinweis auf das ungewöhnliche Applikationsintervall an alle Beteiligten scheint von zentraler Bedeutung zu sein. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Alle Artikel zum Schlagwort: Methotrexat,

Überdosierung von Methotrexat durch tägliche Gabe der wöchentlichen Dosis: Risikobewertungsverfahren der Europäischen Arzneimittel-Agentur 2018, 52, 34
Zweitlinientherapie der Rheumatoiden Arthritis nach Versagen von Methotrexat 2013, 47, 53

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2011, Datenbasis des Jahres 2010: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Juni 2012. 2012, 46, 48DB02

Zweitlinientherapie bei MTX-refraktärer früher Rheumatoider Arthritis – Biologika oder konventionelle Basistherapie? 2012, 46, 41

Meningitis als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2011, 45, 16
Arzneimittelinduzierte Störungen des Geruchs- und Geschmackssinns 2010, 44, 81

Durch Medikamente induzierte Hepatopathien am Beispiel von Antikoagulanzien 2007, 41, 17
Antiemetische Therapie bei Tumorpatienten 2007, 41, 09
Methotrexat zur Steroid-Einsparung bei Polymyalgia rheumatica? 2005, 39, 21b
Kombinationstherapie der Rheumatoiden Arthritis mit Methotrexat plus Etanercept 2004, 38, 51
Leserbrief: Methotrexat in der Schwangerschaft 2004, 38, 48b
Unerwünschte Wirkungen von Sildenafil und von niedrig dosiertem Methotrexat 2003, 37, 39a
Riesenzell-Arteriitis. Kombinierte Behandlung mit Prednison plus Methotrexat? 2001, 35, 13
Methotrexat zur Rezidivprophylaxe beim M. Crohn 2000, 34, 69a
AII-trans-Retinoinsäure und Zytostatika in der Induktions- und Erhaltungstherapie der akuten Promyelozytenleukämie 1999, 33, 86a
Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika 1999, 33, 52
Leserbrief: Die Bedeutung von Methotrexat in der Behandlung des steroidpflichtigen Asthma bronchiale 1998, 32, 63b
Neuere Therapieformen der Multiplen Sklerose 1998, 32, 09

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Zweitlinientherapie der Rheumatoiden Arthritis nach Versagen von Methotrexat

Fazit: Bei Patienten mit refraktärer Rheumatoider Arthritis unter Ersttherapie mit Methotrexat ergab sich in dieser Studie kein therapeutischer Unterschied zwischen der Zugabe von Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin oder der Zugabe von Etanercept nach … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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R. Caporali et al. (1) berichteten kürzlich über eine in fünf italienischen Rheumazentren durchgeführte Studie an 72 Patienten mit neu diagnostizierter P.r., die in einer doppeltblind randomisierten Studie entweder nur mit Prednison (Anfangsdosis 25 mg/d, innerhalb 24 Wochen auf 0 mg reduziert) plus Plazebo oder mit Prednison plus 10 mg MTX plus 7,5 mg Folinsäure (einmal pro Woche für 48 Wochen) behandelt wurden. Das Ziel der Studie war es, mit MTX Rezidive der P.r. zu verhindern, die Steroiddosis nach 24 Wochen Therapie zu beenden und damit die Steroidtoxizität zu vermindern. Die abschließende Auswertung erfolgte 72 Wochen nach Therapiebeginn. Nach dieser Zeit benötigten 28 von 32 Patienten in der MTX-Gruppe und 16 von 30 in der Plazebo-Gruppe keine Steroide mehr (p = 0,003; gemessen an klinischen Symptomen, CRP und Blutsenkung). Die kumulativen klinischen Rezidive waren, vermutlich wegen relativ niedriger Prednison-Dosierung und geringer Dauer der Standardtherapie, häufig: 15 von 32 in der MTX-Gruppe und 22 von 30 in der Plazebo-Gruppe. Bis zur 24. Therapiewoche war die kumulative Steroiddosis in beiden Gruppen gleich, danach aber in der MTX-Gruppe deutlich niedriger als unter Plazebo. Für MTX typische gastrointestinale Beschwerden waren in der MTX-Gruppe häufiger als unter Plazebo; andere, relativ seltene UAW traten in beiden Gruppen gleich häufig auf, vermutlich wegen der relativ niedrigen MTX-Dosis und der Ko-Medikation mit Folinsäure (s.a. 1). Während der Beobachtungszeit von etwa 1,5 Jahren waren Unterschiede hinsichtlich Steroidtoxizität zwischen den Gruppen (noch?) nicht zu erkennen.

Die Autoren schließen aus ihren Ergebnissen, dass die kombinierte Therapie mit Kortikosteroiden und MTX besonders bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Steroid-Toxizität (Diabetiker, bereits bestehende Osteoporose etc.) sinnvoll sein kann. J.H. Stone aus Baltimore (3) kommentiert die Ergebnisse eher kritisch und empfiehlt ebenfalls, die kombinierte Therapie auf ausgewählte Patienten zu beschränken, da die Datenlage nach anderen Studien weniger günstig sei als die Ergebnisse von Caporali et al. (2). Die häufigen klinischen Rezidive in der Studie von Caporali, selbst in der MTX-Gruppe, lassen erkennen, dass die Beendigung der Steroidtherapie zu früh (nach 24 Wochen) angestrebt wurde, was angesichts des Risikos einer Augenbeteiligung nicht unbedenklich ist.

Fazit: Diese Studie spricht dafür, dass durch eine kombinierte Kortikosteroid/Methotrexat-Therapie der Polymyalgia rheumatica die kumulative Steroiddosis grundsätzlich verringert werden kann (s.a. 1). Bevor die Ergebnisse nicht in umfangreicheren Studien bestätigt werden, sollte eine solche kombinierte Therapie nur auf Patienten beschränkt werden, die in besonderem Maße durch UAW der Kortikosteroide gefährdet sind.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 13.
2. Caporali, R., et al.: Ann. Intern. Med. 2004, 141, 493.
3. Stone, J.H.: Ann. Intern. Med. 2004, 141, 568.

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Im Lancet wurden die Ergebnisse einer europäischen, dreiarmigen, randomisierten und doppeltblinden Multicenter-Studie von L. Klareskog et al. publiziert (4), mit der der klinische Effekt nach 6 Monaten Therapie und der radiologische Effekt an den Gelenken nach 12 Monaten Therapie bei Behandlung mit MTX (7,5-20 mg pro Woche) oder Etanercept (zweimal 25 mg s.c. pro Woche) oder MTX plus Etanercept verglichen wurden. Die 686 Patienten (ca. 77% Frauen) waren mindestens 18 Jahre alt (im Mittel ca. 53 Jahre) und litten seit 6 Monaten bis zu 20 Jahren (im Mittel 6-7 Jahre) an einer durch bestimmte Aktivitätsmerkmale definierten RA.

Die klinischen Symptome und der Behandlungserfolg wurden mit dem numerischen Index des American College of Rheumatology (ACR-N) ermittelt. Die radiologische Gelenkanatomie wurde anhand eines modifizierten Sharp-Score beschrieben. Die Patienten durften früher kein Etanercept und in den letzten 6 Monaten kein MTX erhalten haben. Sie hatten alle auf eine frühere Basistherapie (andere als MTX) nicht ausreichend reagiert.

Ergebnisse: Insgesamt war die Kombinationstherapie den Einzeltherapien hinsichtlich ACR-N und Progression der radiologischen Gelenkveränderungen überlegen, ohne daß in der Etanercept- oder in der Kombinations-Gruppe vermehrt Infekte (Haupt-UAW der Anti-TNF-alpha-Therapie) aufgetreten waren. Bei den Patienten mit schwerer RA bei Beginn der Behandlung (ACR 70) war die Überlegenheit der Kombination im Vergleich mit den Einzeltherapien am deutlichsten. Bei Schweregrad ACR 50 war die Überlegenheit weniger deutlich, bei leichter RA kaum nachweisbar. Insgesamt war Etanercept allein etwas wirksamer als MTX allein. Auch hinsichtlich Verschlechterung der Gelenkanatomie (besonders Gelenk-Erosionen, nicht aber Verschmälerung des Gelenkspalts) war MTX den beiden Etanercept-Gruppen deutlich unterlegen.

Etwa 70% der Patienten hatten UAW. Reaktionen an der Injektionsstelle waren häufiger unter Etanercept als unter Methotrexat (20% vs. 2%); Übelkeit und Erbrechen kamen bei Etanercept seltener vor (10% vs. 30%). Infektionen unter Etanercept waren in dieser Studie offenbar nicht häufiger, jedoch fehlt eine Auflistung aller beobachteten UAW.

Vier der vierzehn Autoren sind Angestellte der Herstellerfirma (Wyeth), zehn sind der Firma durch Untersuchungs- oder Beraterverträge verbunden.

In seinem Editorial (1) bemerkt A. Schnabel aus Wiesbaden, daß es trotz der besseren Wirkung einer Kombinationstherapie immer noch viele RA-Patienten gibt, bei denen die Behandlungserfolge mit einer Basistherapie und mit NSAID sehr dürftig sind. In bisherige Studien, einschließlich TEMPO (4), seien zu viele Patienten mit lange bestehender RA (hier im Mittel 6-7 Jahre) eingeschlossen worden. Es gebe Hinweise dafür, daß die Basistherapie umso besser wirke, je früher nach Krankheitsbeginn sie begonnen werde. Das sei bei neu zu planenden Therapiestudien zu berücksichtigen. Eine gesundheitsökonomische Anmerkung: Die Wochen-Therapiekosten mit Etanercept (Enbrel^®; zweimal 25 mg) betragen ca. 450 EUR, die mit MTX weniger als 1 EUR. Man muß sich wundern, daß in Zeiten gedeckelter Budgets dieser entscheidend wichtige Aspekt nicht diskutiert wird.

Fazit: Eine Basis-Therapie der Rheumatoiden Arthritis mit Etanercept ist wirksamer – langfristig aber auch UAW-reicher – als eine Therapie mit Methotrexat. Die Kombinationstherapie war in dieser Studie wirksamer als die Einzeltherapien. Die Studie gibt keinen Aufschluß darüber, wann im Verlauf der Therapie Etanercept eingesetzt werden sollte (step up oder step down), denn bei leichter RA ist der Wirkungsunterschied gegenüber Methotrexat geringer. Wegen des Risikoprofils und des extrem hohen Preises sollte Etanercept vorläufig nur bei Patienten angewandt werden, die im Rahmen von Studien überwacht werden.

Literatur

1. Schnabel, A.: Lancet 2004, 363, 670.
2. AMB 2001, 35, 4.
3. Genovese, M.C., et al.: Arthritis Rheum. 2002, 46, 1443.
4. Klareskog, L., et al. (TEMPO = Trial of Etanercept and Methotrexate with radiographic Patient Outcomes): Lancet 2004, 363, 675.
5. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2003. Springer, Berlin, Heidelberg, New-York.

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Antwort: >> Insgesamt liegen Berichte zu rund 60 Schwangerschaften mit einer „antirheumatischen” Methotrexat (MTX)-Exposition im 1. Trimenon vor (1, 2). Mit knapp 20% liegt die Abortrate über der erwarteten Spontaninzidenz (10-15%), was nicht verwundert, da MTX auch zur Abortinduktion verwendet wird. Insgesamt wird über sieben fehlgebildete Feten berichtet, davon ähneln vier einem Aminopterin/Methotrexat-Syndrom. Von diesen waren zwei in der Frühschwangerschaft täglich exponiert. Zu den anderen drei Kindern mit Fehlbildungen liegen keine Details vor. Bezogen auf die Zahl der lebendgeborenen Kinder ergibt das insgesamt eine deutlich erhöhte Fehlbildungsrate von 17% (Prävalenz 2-3%). Allerdings ist eine Inzidenzberechnung problematisch, da möglicherweise nicht alle Fallberichte prospektiv erfaßt wurden und daher auffällige Schwangerschaftsverläufe überrepräsentiert sind. Feldkamp (2) postuliert, ausgehend von den bis dahin publizierten Fällen, daß mehr als 10 mg/Woche während der Wochen 6-8 nach Konzeption für eine teratogene Schädigung Voraussetzung sind. Auch die später publizierten Entwicklungsstörungen waren überwiegend mit über 10 mg/Woche exponiert. Die Einschränkung des sensiblen Zeitraums auf Woche 6-8 ist problematisch, schon wegen der möglicherweise monatelangen Speicherung von MTX-Derivaten in Hepatozyten und Erythrozyten.

Angesichts der nicht seltenen versehentlichen Exposition in die Frühschwangerschaft hinein und wegen der relativ geringen Zahl publizierter Auffälligkeiten ist eher von einem deutlich geringeren Risiko als den o.g. 17% auszugehen. Die etwa 20 im Fachbereich Embryonaltoxikologie in Berlin prospektiv registrierten Schwangerschaftsverläufe ergeben keine Hinweise auf klinisch faßbare teratogene Effekte. Dies war auch die allgemeine Erfahrung auf einem internationalen Konsensustreffen teratologischer Zentren Mitte April dieses Jahres in Prag. Hieraus sollte man keineswegs auf eine weitgehende Unbedenklichkeit einer Low-dose-MTX-Therapie schließen. Werden Frauen im reproduktionsfähigen Alter mit MTX wegen immunologischer Erkrankungen behandelt, sollte sicher verhütet und – wenn dies nicht zuverlässig erscheint – eine wöchentliche Dosis von 10 mg möglichst nicht überschritten werden. Optimal ist eine Frist von mindestens drei Monaten zwischen Ende der Therapie und der Konzeption. Im Falle einer versehentlichen Hineinbehandlung in die Frühschwangerschaft ist ein Abbruch aus „embryopathischer” Indikation jedoch nicht zwangsläufig gerechtfertigt. Folsäure sollte mit 5 mg/d bis zum Ende des ersten Trimenons substituiert werden. Mit hochauflösendem Ultraschall ist die normale fetale Entwicklung zu bestätigen. <<

Literatur

1. Chakravarty, E.F., et al.: J. Rheumatol. 2003, 30, 241.
2. Feldkamp, M., und Carey, J.C.: Teratology 1993, 47, 533.

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R. Gilad et al. aus Israel (Brit. Med. J. 2002, 325,869) berichten über zwei Männer im Alter von 63 und 54 Jahren, bei denen 3 bzw. 4,5 Stunden nach erstmaliger Einnahme von 50 mg Sildenafil (Viagra; im zweiten Fall keine Dosisangabe) zum ersten Mal epileptische Anfälle (Grand mal) auftraten. Im ersten Fall nahm der Patient nach einiger Zeit trotz ärztlicher Warnungen erneut eine Dosis Viagra ein und hatte prompt einen zweiten Grand-mal-Anfall, was den ursächlichen Zusammenhang erhärtet. Beide Patienten nahmen keine mit Viagra bekanntermaßen interagierenden Medikamente ein.

Eine Rückfrage bei Pfizer, dem Hersteller von Sildenafil, ergab, daß während der klinischen Prüfungen von Sildenafil vier epileptische Anfälle als mögliche UAW gemeldet worden seien. Ein ursächlicher Zusdammenhang mit der Einnahme des Medikaments sei jedoch nicht gesichert worden. In der Roten Liste 2003 sind epileptische Anfälle nicht als Gegenanzeige für Sildenafil aufgeführt. Sicherheitshalber sollte man Männern mit Anfallsleiden dieses Medikament nicht verschreiben und alle Fälle mit Verdacht auf diese UAW melden.

Methotrexat (MTX) wird nicht nur zur zytostatischen Tumortherapie, sondern in niedrigen Dosen auch als ”Disease-modifying drug” bei Rheumatoider Arthritis und bei Psoriasis verordnet. In der Regel beginnt man mit 7,5 mg einmal pro Woche und steigert langsam in 2,5 mg-Schritten alle 4-6 Wochen auf maximal 25 mg einmal pro Woche unter häufiger Kontrolle von Blutbild, Differentialblutbild und Leberwerten. Später sollen diese Werte alle vier Wochen, Serum-Kreatinin und -Elektrolyte alle sechs Monate kontrolliert werden. Trotzdem kann es in seltenen Fällen zu Neutropenie und Anämie kommen. M. Sosin und S. Handa aus England berichten im Brit. Med. J. (2003, 326, 266) über drei Patienten mit Anämie und Neutropenie unter der Einnahme von 17,5 mg bzw. 5 mg MTX pro Woche. Im ersten Fall, eine 78jährige Frau, war die besondere Ursache der Myelodepression unklar. Im zweiten Fall hatte die 74jährige Frau eine Woche vor stationärer Aufnahme wegen eines Harnwegsinfekts Trimethoprim eingenommen, eines der vielen Medikamente, die in Kombination mit MTX zur Myelodepression führen können; eine Tabelle solcher Medikamente ist in dieser Mitteilung aufgeführt. In einem dritten Fall hatte ein 67jähriger Patient mit Rheumatoider Arthritis eine nicht genau bekannte Dosis MTX offenbar täglich statt einmal pro Woche eingenommen, was zur Anämie und ausgeprägten Neutropenie führte. Die drei Patienten/innen wurden mit Folinsäure i.v. und mit Antibiotika behandelt. Im Fall 3 mußte auch G-CSF eingesetzt werden. Die ersten beiden Patienten überlebten, der dritte starb an einer Pneumonie, allerdings zu einer Zeit, als nach Anwendung von G-CSF eine erhebliche Granulozytose bestand. In der Arbeit werden die Empfehlungen zur Therapieüberwachung bei niedrig dosierter MTX-Therapie und die Therapiemaßnahmen bei eingetretener Myelosuppression in übersichtlichen kleinen Tabellen zusammengefaßt.

Fazit: 1. Sildenafil (Viagra) kann, vermutlich selten, epileptische Anfälle auslösen. 2. Auch eine niedrig dosierte MTX-Therapie muß durch regelmäßige Blutbildkontrollen abgesichert werden. Bestimmte Medikamente, die in Kombination mit MTX zur Myelosuppression führen können, müssen vermieden werden.

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Wie bei anderen systemischen Vaskulitiden, gibt es wegen der UAW der langfristig notwendigen Steroide auch bei Riesenzell-Arteriitis Versuche, zusätzlich mit Zytostatika oder Immunsuppressiva zu behandeln, um Steroid „einzusparen“ und/oder die Effektivität der Therapie zu erhöhen (s.a. AMB 1996, 30, 25).

In einer aktuellen spanischen Studie (randomisiert, doppeltblind, plazebokontrolliert) wurden die Wirksamkeit (Häufigkeit der Rezidive) und die UAW einer kombinierten Therapie mit Prednison plus Methotrexat (MTX) bei anfänglich 42 Patienten mit neu diagnostizierter, bioptisch nachgewiesener Riesenzell-Arteriitis gegenüber einer alleinigen Therapie mit Prednison untersucht (7). Alle Patienten erhielten in der ersten Woche täglich 3 mal 20 mg Prednison, in der zweiten Woche täglich einmal 60 mg. Danach wurde die Dosis wöchentlich um 10 mg/d reduziert bis zu 40 mg/d am Ende des ersten Monats. In der Folge wurde die tägliche Steroid-Dosis wöchentlich um 5 mg gesenkt bis am Ende des zweiten Monats 20 mg/d erreicht waren. In der Folgezeit wurde die tägliche Prednison-Dosis alle zwei Wochen um 2,5 mg vermindert bis zum kompletten Absetzen. Die Prednison-Dosis konnte langsamer herabgesetzt werden, wenn die Patienten auf die Anfangsdosis unzureichend ansprachen, wenn ein Rezidiv auftrat oder bis ein zunächst vermutetes Rezidiv gesichert war. Prednison konnte auch schneller reduziert werden, wenn UAW auftraten, klinisch aber keine Aktivität der Arteriitis mehr bestand. Gruppe 1 erhielt zusätzlich zu dieser Therapie einmal wöchentlich Plazebo, Gruppe 2 zusätzlich einmal wöchentlich 10 mg MTX. Letzteres wurde abgesetzt, wenn nach 24 Monaten keine Krankheitsaktivität mehr bestand. Die Dosis von MTX konnte gesenkt werden bei UAW oder zusätzlichen Erkrankungen. Im Fall eines Rezidivs in der MTX-Gruppe wurde die Prednison-Dosis wieder auf das Niveau angehoben, mit dem die Symptome vorher unterdrückt waren, und unter Beibehalten der MTX-Dosis dann wieder vermindert. Alle Patienten erhielten oral zusätzlich 1g/d Kalzium, 600 IU/d Vitamin D₃ sowie – nach späterer Änderung des Studienprotokolls – 5 mg/d Folsäure. Die Definitionen für Rezidive, Krankheitsaktivität und UAW sind in der Arbeit genau angegeben.

Ergebnisse: Alle Patienten sprachen anfangs gut auf die Therapie an: die klinischen Symptome besserten sich und die pathologischen Laborwerte normalisierten sich. Durch die Zusatzbehandlung mit MTX sank die Zahl der Patienten mit Rezidiven (s. Tab. 1), klinisch hauptsächlich Beschwerden im Sinne einer Polymyalgie. Kraniale Symptome bei Rezidiven waren in der MTX-Gruppe etwas seltener. Die meisten Rezidive traten (in beiden Gruppen) zwischen dem 4. und 5. Monat nach der Randomisierung auf (25. Woche MTX vs. 21. Woche Plazebo). In der MTX-Gruppe ereigneten sich die Rezidive bei einer niedrigeren Steroid-Dosis. Die kumulative Prednison-Dosis war in der MTX-Gruppe deutlich niedriger (s. Tab. 1).

Bei drei Patienten mußte MTX wegen UAW abgesetzt werden (Leukopenie, Anämie, Mukositis, orale Ulzera). Zu diesen UAW kam es allerdings nur, bevor Folsäure in das Behandlungs-Protokoll eingeführt wurde. Bei zwei dieser Patienten bestand eine leichte Kreatininerhöhung schon zu Beginn. Insgesamt waren die UAW in beiden Gruppen etwa gleich häufig. Während der gesamten Studiendauer starb kein Patient. Die Autoren halten MTX plus Prednison für eine sichere und etwas wirksamere Therapie der Riesenzell-Arteriitis als Prednison allein.

Fazit: In dieser lang dauernden und im Design sorgfältigen Studie zur Therapie der Riesenzell-Arteriitis verhinderte Prednison plus MTX etwas wirksamer als Prednison plus Plazebo klinische Rezidive. Auch die kumulativ notwendige Prednison-Dosis war deutlich geringer. Ob jedoch diese Vorteile die potenziellen UAW von MTX aufwiegen, kann zur Zeit noch nicht entschieden werden. Die etablierte und gut wirksame Steroid-Monotherapie muß sicher nach den Befunden dieser Studie nicht geändert werden. Es wird jedoch eine Alternative aufgezeigt für Patienten, die bereits zu Beginn auf Kortikosteroide schlecht ansprechen und/oder hohe Langzeit-Steroid-Dosen benötigen, um die Krankheitsaktivität zu unterdrücken

Literatur

1. Kaiser, H., und Kley, H.K.: Cortisontherapie. Georg Thieme Verlag. Stuttgart, New York. 10. Auflage 1997. S. 279.
2. Graham, E., et al.: Brit. Med. J. 1981, 282, 269.
3. Lundberg, I., und Hedfors, E.: J. Rheumatol. 1990, 17, 1340.
4. Huston, K.A., et al.: Ann. Intern. Med. 1978, 88, 162.
5. Gabriel, S.E., et al.: Arthritis Rheum. 1997, 40, 1873.
6. Bahlas, S., et al.: J. Rheumatol. 1998, 25, 99.
7. Jover, J.A., et al.: Ann. Intern. Med. 2001, 134, 106.

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Von der Arbeitsgruppe um B.G. Feagan wurden jetzt Ergebnisse zur Wirksamkeit von Methotrexat (15 mg i.m. einmal pro Woche) zum Erhalten der Remission vorgelegt (5). In diese plazebokontrollierte Studie wurden 76 Patienten aufgenommen, die sich alle in Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Steroide einnahmen. Für die Bewertung der Ergebnisse ist wichtig, daß alle Patienten durch eine Kombinationsbehandlung von Glukokortikoiden plus MTX (25 mg i.m. einmal pro Woche, 16 Wochen lang) aus einer chronisch-aktiven Krankheitsphase in eine Remission überführt worden waren. 40 Patienten wurden weiter mit MTX behandelt, 36 Patienten erhielten Plazebo. Nach 40 Wochen befanden sich in der MTX-Gruppe 65% der Patienten in Remission, in der Plazebo-Gruppe nur 39% (statistisch signifikanter Unterschied). In der MTX-Gruppe war auch der Anteil der Patienten, die wegen eines Rezidivs erneut Steroide benötigten, mit 28% niedriger als in der Plazebo-Gruppe (58%). Ein Abbruch der MTX-Behandlung wegen schwerer UAW war bei keinem Patienten erforderlich. Ein Patient beendete die Therapie wegen anhaltender Übelkeit, die immerhin bei 40% auftrat.

Wie schon erwähnt, ist die Tatsache, daß die Patienten durch eine Kombinationsbehandlung von MTX plus Steroiden in Remission kamen, von besonderer Bedeutung. Das in dieser Studie untersuchte Kollektiv ist also eine Untergruppe der Patienten mit chronisch-aktivem M. Crohn. Leider fehlen Angaben, wie viele Patienten überhaupt durch diese Behandlung aus dem chronisch-aktiven Stadium in eine Remission überführt werden konnten. In einer von derselben Arbeitsgruppe 1995 publizierten Studie betrug der Anteil nur 39,4% (4). Allerdings war in dieser Studie die Steroid-Medikation, die sicher wesentlich zur Induktion der Remission beiträgt, für die Akutsituation ungewöhnlich niedrig dosiert. Auch bezüglich der UAW ist die Selektion der Patienten von Bedeutung. In der Phase der Akutbehandlung mußte die Therapie bei 17% der Patienten wegen Anstiegs der Transaminasen (n = 7) oder wegen rezidivierender Übelkeit (n = 6) nach relativ kurzer Zeit beendet werden (4).

Leider können aus diesen Ergebnissen keine Rückschlüsse auf solche Patienten gezogen werden, deren Krankheitsaktivität unter Azathioprin nicht ausreichend abnimmt. In diese Studie wurden nämlich insgesamt nur zwei Patienten eingeschlossen, die schon einmal mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin behandelt worden waren.

Fazit: Bei Patienten mit chronisch-aktivem M. Crohn, die durch eine Kombinationsbehandlung mit MTX eine Remission erreichen, sollte die Therapie mit MTX mindestens zwölf Monate lang weitergeführt werden. MTX ist aber aufgrund der Datenlage und wegen möglicher UAW nach Azathioprin ein Medikament der 2. Wahl.

Literatur

1. Stange, E.F., et al.: Z. Gastroenterologie 1997, 35, 541.
2. Bouhnik, Y., et al.: Lancet 1996, 347, 215.
3. Present, D.H., et al.: Ann. Intern. Med. 1989, 111, 641.
4. Feagan, B.G., et al.: N. Engl. J. Med. 1995, 332, 292.
5. Feagan, B.G., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 342, 1627.

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Das gefürchtete ATRA-Syndrom, gekennzeichnet durch Fieber, Gewichtszunahme, Störung der respiratorischen Funktion, Lungeninfiltrate, Pleura- oder Perikardergüsse, Hypotension und Nierenversagen trat bei 64 Patienten (15%) während der Induktionstherapie auf, von denen 5 an den Folgen des ATRA-Syndroms starben. Das ereignisfreie Überleben nach 2 Jahren war für ältere Patienten (> 65 Jahre) und Patienten mit initialen Leukozytenzahlen > 5,0/nl signifikant ungünstiger (67% bzw. 69%) im Vergleich zu den randomisierten Patienten (80%). Der Vergleich der verschiedenen Strategien in der Erhaltungstherapie ergab, daß die Zahl der Rezidive durch eine kontinuierliche Gabe niedrig dosierter Zytostatika (15 versus 41 ohne Chemotherapie) und intermittierende Gabe von ATRA (21 versus 35 ohne ATRA) signifikant gesenkt werden kqnnte. Die besten Ergebnisse (6 Rezidive, ereignis-reies Überleben nach 2 Jahren: 93%) konnten durch eine kombinierte Erhaltungstherapie (Zytostatika plus ATRA) erzielt werden.

Fazit: Durch die Kombination von ATRA und Chemotherapie werden bei Patienten mit APL hohe Remissionsraten (> 90%) erzielt. Die frühzeitige Kombination von ATRA mit Chemotherapie sowie die kombinierte Gabe einer niedrig dosierten Chemotherapie mit ATRA in der Erhaltungstherapie können das Rezidivrisiko bei dieser Erkrankung senken. Diese Ergebnisse unterstreichen die zumindest additive Wirksamkeit beider Therapiemaßnahmen. Die langfristigen Auswirkungen dieser Therapiestrategien auf das Überleben von Patienten mit APL müssen jedoch noch abgewartet werden.

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Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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