Leserbrief: Kardiopulmonale Nebenwirkungen von ADHS-Medikamenten

Fragen von Dr. K.-H.B. aus B.: >> Wie auch im AMB vor Jahren beschrieben (1) besteht bei Appetitzüglern das Risiko der Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie. Medikamente zur Behandlung der ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung) vom Amphetamin-Typ haben ja Analogien zu Appetitzüglern und werden zunehmend auch Erwachsenen verschrieben. Bitte Artikel abonnieren==>

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Leserbrief: Kardiopulmonale Nebenwirkungen von ADHS-Medikamenten 2018, 52, 79b
Farbstoffe und Zusätze in Nahrungsmitteln: Teilursache von Hyperaktivität bei Kindern? 2008, 42, 23b
Neu eingeführte Arzneimittel 2005 2007, 41, 01
Leserbrief: Methylphenidat (Medikinet, Ritalin) – Zwei Sichtweisen 2001, 35, 88
Nochmals: Hyperkinetisches Syndrom und Methylphenidat (Ritalin) 2001, 35, 31b
Die Behandlung des Hyperkinetischen Syndroms („Zappelphilipp-Syndrom“) mit dem Amphetamin-Derivat Methylphenidat 2001, 35, 12

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AMB 2014, 48, 49

Zusammenfassung: Ganz unterschiedliche Arzneimittel können als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) depressive Störungen sowie Suizidideen und suizidale Handlungen auslösen, wobei depressive Störungen häufiger sind als Suizidideen und diese wiederum häufiger als suizidale Handlungen. Bei manchen Arzneimitteln ist dies eine zwar schwere, aber sehr seltene UAW, bei anderen kommt sie, wie z.B. bei Interferonen, relativ häufig vor. Der genaue Wirkmechanismus ist meist nicht bekannt, weil die Pathogenese von Depression und Suizidalität auf der biologischen Ebene nicht geklärt ist. Kenntnisse zu diesen speziellen UAW sind wichtig, um entsprechende Symptome und Verhaltensweisen rechtzeitig zu erkennen, einzuordnen und zu handeln, aber auch, um Patienten und Angehörige bei Beginn der Therapie angemessen aufzuklären. 

Psychische Nebenwirkungen von Arzneimitteln, wie z.B. Müdigkeit unter Antihistaminika oder Unruhe bei der Dosisfindung von L-Thyroxin, sind seit langem und allgemein bekannt. In den Fachinformationen und Packungsbeilagen bezieht sich der Hinweis zur Teilnahme am Straßenverkehr häufig auf dieses spezielle Risiko (1, 2). Nicht so bekannt ist – auch in Fachkreisen – dass mehr als 10% aller UAW-Meldungen Berichte über psychische Reaktionen sind. Dazu gehören auch Depressionen mit und ohne Suizidalität. 

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Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Sie bemängeln mit guten Gründen eine Unterversorgung der Kranken. Wir warnen mit guten Gründen vor einer „Überversorgung“ bzw. vor nicht fachgerechter Verordnung und Anwendung. Es gibt z.B. Kinder, die ohne wissenschaftliche Grundlage mit deutlich höheren Dosen als 1 mg/kg behandelt werden (sog. Hochdosis-Therapie). Viele Rezepte werden zudem offenbar gar nicht von Spezialisten, sondern von Hausärzten und Fachärzten aller Richtungen ausgeschrieben (1). Wer kontrolliert, ob sich alle verordnenden Ärzte an die Leitlinien der Fachgesellschaften halten?

Es gibt leider bislang keine systematische Auswertung der Ritalin- und Medikinet- Verordnungen, obwohl dies leicht zu bewerkstelligen wäre (BTM-Rezepte). Ebenso notwendig sind zuverlässige Daten über die Inzidenz von ordnungsgemäß diagnostiziertem ADS/ADHS. Erst mit diesen Daten könnte über eine mögliche Unterversorgung diskutiert werden.

In unserer Übersicht zur Methylphenidat-Therapie (AMB 2001, 35, 12) haben wir eindeutig Stellung für die Substanz bezogen. Wenn die Indikation stimmt und wenn die Richtlinien der Fachgesellschaften eingehalten werden, ist es Mittel der ersten Wahl bei hyperkinetischen Störungen. Da es aber keine systematischen Auswertungen der Langzeittherapie gibt, müssen angesichts der enormen Zunahme der Verordnungen auch Warnungen vor nicht indikationsgerechtem Einsatz und möglichen Folgeschäden ernst genommen werden. Daher ist es nach unserer Ansicht erlaubt – mit den gemachten Einschränkungen – auch über toxikologische Studien an Versuchstieren zu berichten. << Literatur

1. Pressemitteilung der Drogenbeauftragten der Bundesregierung vom 24.10.2001: www.bmgesundheit.de/themen/drogen/pm/241001.htm)

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Normalerweise nehmen wir im AMB tierexperimentelle Studien nicht als Grundlage für positive Therapieempfehlungen. Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist dies jedoch anders. Die wachsende Zahl der Ritalin-Verordnungen bei Kindern legt den Verdacht nahe, daß mit dieser Substanz viel zu sorglos umgegangen wird. Immer wieder ist zu lesen, daß Methylphenidat für hyperkinetische Kinder harmlos sei. Es gibt jedoch noch keine ausreichenden Langzeiterfahrungen mit Kindern, die vormals Ritalin eingenommen haben. Solange auch nur der geringste Verdacht besteht, daß Kindern mit Methylphenidat oder anderen Amphetamin-Abkömmlingen ein hirnorganischer Schaden zugefügt werden könnte, muß die Verordnung dieser Substanzen die Ausnahme bleiben. Insofern ist dem Leser für seinen wichtigen Hinweis zu danken.

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Die Symptomatik des Hyperkinetischen Syndroms wird mit der immer wieder zitierten Figur des Zappelphilipps nur unzureichend charakterisiert; sie ist viel komplexer. Vereinfacht finden sich vier Kardinalsymptome (3):

1. Die Kinder sind unaufmerksam, rasch ablenkbar und desorganisiert: Sie haben Schwierigkeiten, Arbeiten zu planen und ihre Zeit richtig einzuteilen. Sie führen ihre Aktivitäten nicht zu Ende, können Anordnungen schwer folgen, sind vergeßlich und machen viele Flüchtigkeitsfehler.
2. Die Kinder sind hyperaktiv (nicht obligat), ständig in Bewegung und zu ruhigen Tätigkeiten nahezu unfähig.
3. Die Kinder sind impulsiv und neigen zu unüberlegten, teils auch gefährlichen Handlungen. Sie können sich schwer beherrschen und reagieren bei Kritik mit Wut und Streit.
4. Die Kinder sind emotional instabil, d.h. ihre Stimmung wechselt unverhofft.

Die Symptome müssen mindestens 6 Monate lang bestehen und in mindestens zwei Umgebungen auftreten (z.B. zu Hause und in der Schule). Das Kind muß in seiner sozialen oder schulischen Funktion beeinträchtigt und andere psychiatrische Erkrankungen sollten ausgeschlossen sein.

Im Verlauf der Erkrankung treten eine Vielzahl von sozialen und psychischen Komplikationen auf: Ablehnung durch Gleichaltrige, Ablenkbarkeit und Leistungsschwächen im Unterricht, Umschulungen und Klassenwiederholungen, oppositionell-aggressives Verhalten, Alkohol- und Drogenmißbrauch u.v.m.

Die Diagnose Hyperkinetisches Syndrom wird nach den Kriterien des DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) der Amerikanischen Psychiatrischen Gesellschaft gestellt. Diese Diagnosekriterien sind jedoch umstritten (s.u.). Sicher ist, daß zur Diagnosestellung große Erfahrung mit verhaltensgestörten Kindern benötigt wird und die Lebensumstände des Kindes sorgfältig exploriert sein müssen (3).

Die medikamentöse Behandlung des Hyperkinetischen Syndroms bei Kindern mit Psychostimulanzien, Antidepressiva oder Clonidin hat zu sehr heftigen und teilweise moralisierenden Diskussionen geführt. In den USA nehmen mittlerweile etwa 4 Millionen Schulkinder Methylphenidat (Ritalin) ein (4). Die Zahl ist noch größer, wenn auch noch die anderen Stimulanzien (z.B. Aderall, eine neuere Mixtur aus vier verschiedenen Amphetamin-Salzen oder Pemolin, ein Strukturverwandter des Amphetamins) und die Antidepressiva (Prozak) hinzugezählt werden.

Die Diagnose ADHD wird in den USA seit Beginn der 90er Jahre immer häufiger gestellt. 1995 gab es mehr als doppelt so viele Fälle wie noch 1990, und 1999 wurde bereits bei 10% aller US-amerikanischen Schulkinder ein ADHD diagnostiziert (4, 5). Auch bei uns nimmt die Diskussion um die hyperkinetischen Kinder zu, und die Nachfrage und Verordnung des unter die Betäubungsmittel-Verordnung fallenden Methylphenidat steigt seit einigen Jahren stetig an (ca. 450 000 Verordnungen im Jahr 1999!).

Steigt nun tatsächlich die Prävalenz des Hyperkinetischen Syndroms oder wird die Diagnose häufiger gestellt, weil die Krankheit gerade en vogue ist? Mittlerweile erheben Eltern betroffener Kinder und nicht wenige Fachleute den schwerwiegenden Vorwurf, daß die Krankheit eine Erfindung der Herstellerfirma von Methylphenidat ist, um den Absatz des Medikaments zu fördern (4, 5). Mit einer anhaltenden und flächendeckenden Medienkampagne und vielen Fachfortbildungen sollen Eltern, Lehrer und Ärzte erst auf die Krankhaftigkeit der Zappelphilipps aufmerksam gemacht worden sein, und durch die gezielte Beeinflussung von Meinungsträgern in den amerikanischen Fachgesellschaften sollen die Diagnosekriterien (DSM-IV) ausgeweitet und der Markt für das Medikament erst geschaffen worden sein. Dies wird natürlich von der Firma bestritten. In den USA werden diese und andere Vorwürfe einiger Eltern von „Ritalin-Kids“ mittlerweile juristisch geklärt.

Die Annahme, daß das Hyperkinetische Syndrom ursächlich auf einem Dopamin-Mangel im Gehirn beruht, bietet die rationale Grundlage für den Einsatz von Stimulanzien. Die Dopamin-Mangel-Theorie ist jedoch umstritten, und es gibt nicht wenige, die bezweifeln, daß es überhaupt chemische oder zerebrale Abnormalitäten bei den Betroffenen gibt (5). Wenig Zweifel bestehen dagegen, daß Methylphenidat und andere Amphetamine zumindest kurzfristig sehr wirksam sein können. Die Symptome des Hyperkinetischen Syndroms bessern sich bei bis zu drei Vierteln der Kinder. Die Betroffenen können sich besser in ihren sozialen Verband einfügen und sind selbst, wie auch ihre Eltern und Lehrer, zufriedener. Zu diesem Ergebnis kam das britische National Institute of Clinical Excellence nach einer Auswertung aller bis dato vorliegenden – methodisch aber meist fragwürdigen – vergleichenden Studien (3).

In der bislang größten, nicht von der Industrie gesponserten und methodisch sehr gelobten, prospektiven, randomisierten Multizenterstudie wurden 579 Kinder zwischen 7 und 10 Jahren 14 Monate lang in vier Therapiearmen verglichen: 1. rein medikamentöse Therapie (primär mit Amphetaminen) nach einem festgelegten Dosierungsschema; 2. intensive Verhaltenstherapie unter Einbeziehung von Eltern und Lehrern; 3. medikamentöse plus Verhaltenstherapie und 4. freie hausärztliche Betreuung, wobei auch hier Medikamente erlaubt waren (6, 7). In allen vier Gruppen wurde eine deutliche Besserung der Symptome beobachtet und zwar nach objektiven Gesichtspunkten (Verhaltensskalen, Tests) und in der Wahrnehmung von Eltern und Lehrern. Die deutlichsten Verbesserungen traten bei den Kindern auf, die regelmäßig Medikamente eingenommen hatten. Diese Gruppen schnitten besser ab als die Gruppe mit der reinen Verhaltenstherapie oder der hausärztlichen Therapie. Die Kombination von Medikamenten und Verhaltenstherapie führte nur bei einigen Symptomen, wie aggressives Verhalten und der Eltern-Kind-Beziehung, zu einem additiven günstigen Effekt gegenüber der alleinigen medikamentösen Therapie.

Ein Kritikpunkt an dieser Studie ist, daß es keinen wirklichen Plazebo-Arm gab. Von den Patienten, die frei von ihren Hausärzten behandelt wurden, erhielten immerhin zwei Drittel auch Medikamente (Stimulanzien, Clonidin oder ein Antidepressivum, auch in Kombination).

Die Langzeiteffekte der Stimulanzientherapie sind nicht ausreichend untersucht. Es ist nicht klar, ob durch die Besserung der Symptome später dann auch weniger soziale und psychische Komplikationen auftreten. Trotzdem werden viele Kinder bereits mehrere Jahre lang behandelt, und es gibt Vorstellungen, diese Therapie auch im Erwachsenenalter fortzuführen.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Methylphenidat werden als milde beschrieben; sie schwächen sich mit der Dauer des Gebrauchs ab. Im Wesentlichen sind sie Folge der stimulierenden Wirkungen: Schlafstörungen, Inappetenz und Gewichtsverlust, Kopf- und Magenschmerzen, selten Tics und emotionale Imbalanzen. Das Absetzen führt zu Unruhezuständen und kann kurzdauernde psychotische Zustände auslösen. Die Folgen einer Langzeitbehandlung auf das Gehirn, das Herz-Kreislauf-System, das Längenwachstum und die Persönlichkeitsentwicklung sind nicht bekannt. Auch die Frage einer Suchtentwicklung ist nicht systematisch untersucht. Es muß jedoch angenommen werden, daß die Einnahme dieser BTM-Substanzen weit gefährlicher ist als viele Ärzte wahrhaben wollen. Es finden sich z.B. von Kinderärzten Aussagen wie: „So ist z.B. das frei erhältliche Aspirin insbesondere im Kinder- und Jugendbereich wesentlich gefährlicher“… (8).

Eine alternative Erklärung für die Ursache des Hyperkinetischen Syndroms stammt aus der Entwicklungspsychologie und berücksichtigt äußere Faktoren wie die zunehmende Reizüberflutung (Fernsehen, Computerspiele usw.) und eine „offene“ Erziehung mit mangelnder Zuwendung und Grenzziehung. Der Therapieansatz besteht hier in erster Linie aus Psycho-, Verhaltens- und Familientherapie. Es ist nicht möglich, auf diesen Gebieten einen Überblick über die Güte der einzelnen Verfahren zu erlangen. Die Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie und das britische NICE empfehlen eine „multimodale Behandlung“, bestehend aus guter Information des sozialen Umfelds, Verhaltensmodifikationen aller beteiligten Personen, Einzel- und Familientherapie, Psychotherapie und Pharmakotherapie (2, 3). Letztere soll jedoch nur von ausgewiesenen Fachleuten eingeleitet werden.

Als obsolet gilt heute die Empfehlung für eine phosphatarme Diät. Als entbehrlich werden Methoden wie Mototherapie, Krankengymnastik, Psychomotorik, Ergotherapie und Entspannungsverfahren gewertet (2). Andere Methoden, wie bestimmte Diäten, Akupunktur, Massagen, Homöopathie u.v.m., werden angewendet, sind jedoch nicht systematisch untersucht.

Fazit: Das Hyperkinetische Syndrom ist eine komplexe psychiatrische Störung, die bei den Betroffenen und ihrer Umgebung einen erheblichen Leidensdruck verursachen kann. Die Diagnose ist schwierig zu stellen, und es muß davor gewarnt werden, jeden Zappelphilipp zu einem hyperkinetischen Kind zu erklären. Die Therapie ist multimodal. Ein Pfeiler sind Psychostimulanzien, wie der Amphetamin-Abkömmling Methylphenidat. Mit diesen Substanzen ist bei der Mehrzahl der Betroffenen eine Besserung der Aufmerksamkeit und der sozialen Funktionen zu erzielen. Da jedoch wenig über die Langzeitfolgen einer Amphetamin-Behandlung bei Kindern und Heranwachsenden bekannt ist, muß vor einer unkritischen Anwendung gewarnt werden.

Literatur

1. Overmeyer, S., et al.: DÄB 1999, 96, A-1275.
2. Dt. Ges. f. Kinder- und Jugendpsychiatrie: Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von psych. Störungen im Säuglings-, Kindes- und Jugendalter. (www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/kjpp-019.htm
3. NICE (National Institute of Clinical Excellence): Guidance on the use of Methylphenidat for ADHD. www.nice.org.uk
4. ABC news, 17.12.2000: www.abcnews.go.com
5. Barben, J., et al.: www.zeit-fragen.ch
6. Boyle, M.H., et al.: Can. J. Psychiatry 1999, 44, 991 und www.cpa.medical.org
7. MTA = Multimodal Treatment study of children with ADHD (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder): Arch. Gen. Psychiatry 1999, 56, 1073.
8. www.dr-oehler.de

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

1. Merkus, F.W.H.M.: Arzneimittel vor; während oder nach der Mahlzeit? Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker Wissenschaftl. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1984.
2. Pfeifer, S.; Einfluß von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Pharmazie 1993, 48, 3.
3. Williams, L., et al.: The influence of food on the absorption and metabolism of drugs: an update. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 1996, 21, 201.
4. Ameer, B., und Weintraub, R.A.: Drug lnteractions with Grapefruit Juice. Clin. Pharmacokinet. 1997, 33, 103.

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