Zusammenfassung: Der monoklonale Antikörper Erenumab ist das erste zugelassene Arzneimittel einer neuen Wirkstoffklasse, die sich spezifisch gegen einen wichtigen Migräne-auslösenden Botenstoff (CGRP = Calcitonin Gene-Related-Peptide) richtet. Im Vergleich zu Plazebo reduziert Erenumab bei episodischer Migräne die Migränetage um 1,4 bis 1,9 pro Monat und bei chronischer Migräne um 2,5 Tage. Die Wirksamkeit von Erenumab scheint – im indirekten Vergleich – im Bereich der bisher verfügbaren Wirkstoffe zur Migräneprophylaxe zu liegen. Dies ist enttäuschend angesichts der Tatsache, dass Erenumab spezifisch in die pathophysiologischen Vorgänge der Migräne eingreift. Hinsichtlich der Verträglichkeit könnte Erenumab gegenüber den bisher eingesetzten Wirkstoffen Vorteile haben. Allerdings sind die Risiken einer langfristigen Blockade von CGRP, insbesondere hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse, noch nicht zu beurteilen. Vor diesem Hintergrund bewerten wir die von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) und Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) erteilte sehr weitreichende (≥ 4 Migränetage pro Monat) Zulassung von Erenumab sehr kritisch. Bitte Artikel abonnieren==>

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Risiken von Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter

Alle Artikel zum Schlagwort: Valproinsäure,

Risiken von Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter 2018, 52, 14

Pharmakotherapie der Migräne bei Erwachsenen 2017, 51, 81

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Durch Medikamente induzierte Hepatopathien am Beispiel von Antikoagulanzien 2007, 41, 17

Antiepileptika und Epilepsie in der Schwangerschaft 2005, 39, 17

Lithium-Therapie bei der manisch-depressiven Erkrankung: Immer noch der Standard? 2003, 37, 49

Durch Medikamente induzierte Pankreatitis. Mechanismen und genetische Prädispositionen 2002, 36, 49

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln 1997, 31, 89

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Zusammenfassung: Kopfschmerz sollte nach den Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS) differentialdiagnostisch abgeklärt werden. Migräne ist nach Spannungskopfschmerzen die häufigste Kopfschmerzdiagnose und auch ihr häufigstes neurologisches Symptom. Der Verlauf ist in der Regel episodisch, seltener chronisch. Bei der akuten Migräneattacke wirken nichtsteroidale Antirheumatika manchmal unzureichend, so dass ein Triptan erforderlich wird. Zur medikamentösen Prophylaxe der Migräne stehen mehrere Stoffe mit gleichwertiger Evidenz für ihre Wirksamkeit zur Verfügung (s. Tab. 1 und 2). Aus einer Migräne oder einem Spannungskopfschmerz kann sich ein Kopfschmerz durch zu häufigen Gebrauch von Medikamenten entwickeln, der durch Analgetikaentzug behandelt werden sollte.Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Alle Artikel zum Schlagwort: Migräne,

Pharmakotherapie der Migräne bei Erwachsenen 2017, 51, 81

Migräneprophylaxe bei Kindern: Plazebo wirksam, Topiramat und Amitriptylin gefährlich 2016, 50, 84

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Nehmen pharmazeutische Unternehmer Einfluss auf Leitlinien? 2013, 47, 96DB01

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Migränebehandlung – systematischer Vergleich oraler Triptane 2002, 36, 13b

Vitamin B zur Prophylaxe der Migräne? 1998, 32, 60a

Das BfArM gibt bekannt: Human-Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen (1997) 1998, 32, 23b

Chronischer Kopfschmerz und homöopathische Behandlung 1997, 31, 88a

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Migräneprophylaxe bei Kindern: Plazebo wirksam, Topiramat und Amitriptylin gefährlich

Fazit: Topiramat und Amitriptylin sollten bei Kindern und Jugendlichen mit Migräne wegen ungünstiger Nutzen-Risiko-Relation nicht zur Rezidivprophylaxe angewendet werden. Plazebo war in dieser Altersgruppe ähnlich stark wirksam, aber wesentlich verträglicher und sicherer.  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Migräne, Amitriptylin, Topiramat, Plazebo, CHARM-Studie, Kopfschmerzen,

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Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Nehmen pharmazeutische Unternehmer Einfluss auf Leitlinien? 2013, 47, 96DB01

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Migränebehandlung – systematischer Vergleich oraler Triptane 2002, 36, 13b

Vitamin B zur Prophylaxe der Migräne? 1998, 32, 60a

Das BfArM gibt bekannt: Human-Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen (1997) 1998, 32, 23b

Chronischer Kopfschmerz und homöopathische Behandlung 1997, 31, 88a

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Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations

Fazit: Die hier referierte Synopsis der Empfehlungen zur Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen (2) ist mit 35 Literaturstellen unterlegt. Sie basiert auf einer sehr ausführlichen und mit vielen Tabellen und Abbildungen ausgestatteten Leitlinie mit 449 Literaturstellen (1). Da viele hiervon Publikationen europäischer Arbeitsgruppen sind, dürften sich diese US-amerikanischen Empfehlungen nicht wesentlich von solchen unterscheiden, zu denen ein europäisches Review-board kommen würde.

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Schlagworte zum Artikel:

Acetylsalicylsäure, Adipositas, Alter, Apoplektischer Insult, Azetylsalizylsäure, Depression, Diabetes mellitus, Eklampsie, Frauen, Gravidität, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Hormonersatz-Therapie, HRT, Hypertonie, Kontrazeptiva, Menopause, Metabolisches Syndrom, Migräne, Präeklampsie, Rauchen, Rhythmusstörungen, Schlaganfall, Schwangerschaft, Stress, Vorhofflimmern, Zigarettenrauchen,

Alle Artikel zum Schlagwort: Schlaganfall,

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 6

Dabigatran zur Antikoagulation bei mechanischen Herzklappen ungeeignet 2013, 47, 74

Clopidogrel kombiniert mit ASS bei transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder leichtem Schlaganfall 2013, 47, 57

Paroxysmales Vorhofflimmern – zu häufig unerkannt 2013, 47, 54a

Blutdrucksenkung bei Patienten mit akuter intrazerebraler Blutung und Hypertonie 2013, 47, 50

Kryptogener Schlaganfall bei persistierendem Foramen ovale 2013, 47, 41

Dabigatran kontraindiziert bei mechanischem Herzklappen-Ersatz 2013, 47, 13

Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva 2012, 46, 57

Infektionen erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Impfungen dagegen nicht 2005, 39, 84a

Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern: Ximelagatran als Alternative zu Warfarin? 2005, 39, 37

Kombination von Clopidogrel plus ASS zur Sekundärprophylaxe von Schlaganfällen wegen erhöhter Blutungsgefahr nicht ratsam 2004, 38, 68b

WHI-Studie zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse mit Östrogenen/(Gestagenen) bei postmenopausalen Frauen nach 5,2 Jahren wegen ungünstigen Risikoprofils abgebrochen 2002, 36, 68

Azetylsalizylsäure oder orale Antikoagulanzien nach nicht-kardioembolischem Schlaganfall 2001, 35, 93

Sekundärprävention des Schlaganfalls mit Östradiol? 2001, 35, 85

Empfehlungen zur Primärprävention des Schlaganfalls 1999, 33, 84

Cholesterinsenkung nach Schlaganfall? 1999, 33, 29

Thrombolyse beim akuten Schlaganfall – ist ein Konsensus möglich? 1998, 32, 17

Erhöhtes Schlaganfallrisiko durch orale Kontrazeptiva mit höherem Östrogengehalt 1997, 31, 11

Postmenopausale Östrogen-Medikation und venöse Thromboembolien, Myokardinfarkte und Schlaganfälle 1997, 31, 10

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Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem Gender-Aspekt

Fazit: Epidemiologische, diagnostische, pharmakogenomische und therapeutische Besonderheiten bei Männern bzw. Frauen müssen in klinischen Studien, Leitlinien und in der Praxis der Medizin beachtet werden, damit die Arzneimitteltherapie rationaler …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel:

Antidepressiva, Arzneimittel, Betablocker, Beta-Blocker, Betarezeptoren-Blocker, Cholesterinsynthese-Hemmer, CSE-Hemmer,
Depression, Gender, Herzinfarkt, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Lipidsenker, Medikamente, Migräne, Myokardinfarkt, Neuroleptika, PRISCUS-Liste, Psychopharmaka, Schilddrüsen-Medikamente, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, SSRI,Statine, Thrombozytenaggregationshemmer, Zolpidem,

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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*Antidepressiva, Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem Gender-Aspekt *Arzneimittel, Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem Gender-Aspekt *Betablocker, *Beta-Blocker, Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem Gender-Aspekt *Betarezeptoren-Blocker, Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem Gender-Aspekt *Cholesterinsynthese-Hemmer,  *CSE-Hemmer, *Depression, *Gender, *Herzinfarkt,  *HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, *Lipidsenker,*Medikamente,  *Migräne,  *Myokardinfarkt,  *Neuroleptika, *PRISCUS-Liste, *Psychopharmaka,  *Schilddrüsen-Medikamente, *Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer,  *SSRI, Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem Gender-Aspekt *Statine, Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem Gender-Aspekt *Thrombozytenaggregationshemmer, *Zolpidem, Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem Gender-Aspekt

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AMB 2013, 47, 96DB01

Einfluss auf Leitlinien

Fazit: Medizinische Leitlinien sollen, ausgehend von dem aktuellen Wissensstand, diagnostische und therapeutische Entscheidungen von Ärzt(inn)en verbessern. Wir haben uns mehrfach dazu geäußert, wie problematisch es ist, wenn pharmazeutische Unternehmer (pU) mit primär ökonomischen Zielen über die Autoren von Leitlinien Einfluss auf …

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Schlagworte zum Artikel:

Arzneimittel, Bias, Efalizumab, Gabapentin, Interessenkonflikte, Leitlinien,  Medikamente,
Migräne, Pharmaindustrie,  Psoriasis, Schmerzen,

Alle Artikel zum Schlagwort: Leitlinien,

Nehmen pharmazeutische Unternehmer Einfluss auf Leitlinien? 2013, 47, 96DB01

Vom Leid mit den Leitlinien 2013, 47, 24DB01

Sekundäre Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen mit Azetylsalizylsäure: Eine Lücke klafft zwischen Leitlinie und Praxis 2013, 47, 13b

Therapeutische Entscheidungen bei älteren Patienten: Die Lebenserwartung abschätzen und mitberücksichtigen 2012, 46, 31

Erklärung zu Interessenkonflikten in kardiovaskulären Leitlinien 2011, 45, 34

Leitlinien auf schwachen Beinen? 2009, 43, 60

Wes Brot ich ess, des Lied ich sing? Zur finanziellen Abhängigkeit der Autoren von Leitlinien 2002, 36, 31b

Alle Artikel zum Schlagwort: Pharmaindustrie,

Nehmen pharmazeutische Unternehmer Einfluss auf Leitlinien? 2013, 47, 96DB01

„Evergreening”-Strategien pharmazeutischer Unternehmer kurz vor oder nach Ablauf der Patente umsatzstarker Wirkstoffe 2013, 47, 64DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Klinische Arzneimittelstudien – wie beeinflussen Angaben zum Sponsoring die Interpretation der Ergebnisse durch Ärzte? 2013, 47, 09

Marktrücknahme von Alemtuzumab aus kommerziellen Gründen – ein Präzedenzfall 2012, 46, 67

Wissenschaftliche Irreführung durch Publikationsplanung (Ghost management) und Ghostwriting 2012, 46, 59

Leserbrief: „Thought Leadership” 2012, 46, 56

Bestimmt auch das Leid den Arzneimittelpreis? 2012, 46, 48DB01

„Thought Leadership“ 2012, 46, 32DB01

Buchbesprechung: Interessenkonflikte in der Medizin – Hintergründe und Lösungsmöglichkeiten 2012, 46, 16b

Kostenlose medizinische Zeitschriften: Eine entbehrliche (Des-) Informationsquelle 2011, 45, 35

Erklärung zu Interessenkonflikten in kardiovaskulären Leitlinien 2011, 45, 34

Überläufer: EMA-Chef geht zur Industrie 2011, 45, 32b

Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes: harmonischer Dreiklang oder eintönige Preisregulierung? 2010, 44, 89

Finanzierung klinischer Arzneimittelstudien und die Folgen 2010, 44, 39a

Pharmaindustrie bricht alle Rekorde 2010, 44, 32a

Eckpunkte zur Umsetzung des Koalitionsvertrags für die Arzneimittelversorgung: Der Weg ist das Ziel 2010, 44, 25

Informationen zu Wirksamkeit und Schäden verschreibungspflichtiger Arzneimittel, die niemals die Ärzte in den USA erreichen 2010, 44, 15a

Die Europäische Kommission legt sich mit Big Pharma an 2009, 43, 80

There’s no business like pharma business 2007, 41, 23

Herr und Hund 2006, 40, 55a

Leserbrief: „Mitmachen lohnt sich !” – Fragt sich nur, für wen? 2006, 40, 31d

Der Einfluss der Pharmaindustrie auf das Gesundheitswesen: Antwort der britischen Regierung auf die Vorschläge des Untersuchungsberichtes des Unterhauses 2006, 40, 23b

Wie die Pharmaindustrie das Gesundheitswesen beeinflusst 2005, 39, 65

Pharma-Wildwest in Indien 2004, 38, 46b

Wes Brot ich ess, des Lied ich sing: Die Kontamination der ärztlichen Fortbildung aus kritischer medizinjournalistischer Sicht 2003, 37, 73

Wie exakt werden die Empfehlungen des ”International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE)” zu Verträgen zwischen medizinischen Hochschulen und Industrie in den USA beachtet? 2003, 37, 15a

Einfluss auf Leitlinien?

Irreführende Werbung in der Zweiten und Dritten Welt 2002, 36, 88a

Thrombolysetherapie beim Schlaganfall. Wurden die Leitlinien von der Industrie beeinflußt? 2002, 36, 75

Die Beziehung zwischen Arzt und Industrie 2002, 36, 43

Wes Brot ich ess, des Lied ich sing? Zur finanziellen Abhängigkeit der Autoren von Leitlinien 2002, 36, 31b

Mangelnde Transparenz im Gesundheitswesen: Wie und wo die Hersteller von Arzneimitteln und Medizingeräten Einfluß nehmen. 2001, 35, 09

Förderung von Forschung und Fortbildung durch die pharmazeutische Industrie – Erkenntnisgewinn oder Marketingstrategie? 2000, 34, 01

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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*Arzneimittel, Einfluss der Pharmaindustrie auf Leitlinien *Einfluss auf Leitlinien *Bias, kommerzieller, Einfluss der Pharmaindustrie auf Leitlinien *Gabapentin, Einfluss der Pharmaindustrie auf Leitlinien *Interessenkonflikte, Einfluss der Pharmaindustrie auf Leitlinien

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Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
4. Shah, R.: Drug Safety 2004, 27, 145.
5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

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Effektivitätskriterien einer Therapie im Anfall (Einnahme spätestens 6-8 Stunden nach Schmerzbeginn) waren Schmerzfreiheit oder nahezu Schmerzfreiheit zwei Stunden nach Einnahme sowie bleibende Schmerzfreiheit in den nächsten 24 Stunden. An UAW wurde zwischen ZNS-spezifischen Beschwerden, wie Schwächezustand, Erregung, auffällige Träume, Verwirrtheit etc., und kardiovaskulären, wie Angina pectoris, unterschieden (Triptane sind bei Koronarer Herzkrankheit kontraindiziert).

Die Ergebnisse werden wie folgt zusammengefaßt: In den empfohlenen Dosen sind alle auf dem Markt befindlichen Triptane (nach Roter Liste in Deutschland: Naratriptan = Naramig, Rizatriptan = Maxalt, Sumatriptan = Imigran, Zolmitriptan = AscoTop 2,5 mg) effektiv und gut verträglich. Im Vergleich mit 100 mg Sumatriptan versprechen 10 mg Rizatriptan oder 80 mg Eletriptan oder 12,5 mg Almotriptan größere Erfolgsraten im Migräneanfall mit längerer Dauer des Effekts. Bei Eletriptan wird dieser Vorteil aber mit etwas mehr UAW erkauft. Andere Triptane oder Dosierungen hatten keinen Vorteil im Vergleich mit 100 mg Sumatriptan.

Im N. Engl. J. Med. ist gerade ein umfangreicher Übersichtsartikel von der selben Arbeitsgruppe über Pathophysiologie, Symptome und Behandlung der Migräne erschienen, der fast alle therapeutischen Aspekte, d.h. auch die Wirksamkeit anderer Substanzen, abhandelt (Goadsby, P.J., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 257).

Fazit: Diese sorgfältige und übersichtlich dargestellte Metaanalyse der Wirksamkeit und der UAW von Triptanen in der Migränetherapie ist hilfreich bei der Auswahl geeigneter Präparate.

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Bei einer seltenen Sonderform kindlicher Migräne, dem MELAS-Syndrom (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes), erwies sich die orale Gabe von Riboflavin (Vitamin B₂) als wirksam. Als Wirkmechanismus wurde eine durch Riboflavin gesteigerte Aktivität der Mitochondrien postuliert.

In einer offenen Pilotstudie ließen sich durch hochdosiertes Riboflavin auch Anfallsdauer und Häufigkeit der herkömmlichen Migräne um etwa 70% reduzieren. Diese Ergebnisse veranlaßte die belgische Arbeitsgruppe um J. Schoenen, eine randomisierte, plazebokontrollierte Studie zur Wirksamkeit von Riboflavin in der Prophylaxe der Migräne durchzuführen. Die Ergebnisse wurden kürzlich publiziert (Neurology 1998, 50, 466).

In diese Studie wurden 55 Patienten eingeschlossen mit gesicherter Migräne (nach den Kriterien der International Headache Society) seit mindestens einem Jahr und 2 bis 8 Migräneattacken/Monat. Alle Patienten erhielten zunächst einen Monat lang eine Plazebo-Behandlung; danach erfolgte die Randomisierung und doppeltblind die 3 Monate lange orale Behandlung mit 400 mg Riboflavin/d oder PIazebo. Nachuntersuchungen und Befragungen erfolgten monatlich; darüber hinaus führten alle Patienten ein Kopfschmerz-Tagebuch. Vermerkt wurden Anzahl und Dauer der Migräneattacken, subjektiver Schmerzgrad mittels einer Vierpunkte-Skala und Art und Dosierung der eingenommenen Akutmedikation. Primärer Endpunkt war die Häufigkeit der Migräneattacken im Vergleich vom ersten zum vierten Monat. Sekundäre Endpunkte waren Dauer und Schweregrad der Migräneattacken sowie der Umfang der Akutmedikation. In die Auswertung nach der Intention-to-treat-Analyse kamen 54 Patienten, davon 42 Frauen (Plazebo: n = 26; Riboflavin: n = 28). Das mittlere Lebensalter betrug 35 Jahre. Die Ausgangsdaten waren in beiden Gruppen gleich. In der Vorphase traten durchschnittlich 3,7 Attacken/Monat in der Plazebo-Gruppe und 3,8 Attacken/ Monat in der Verum-Gruppe auf. Die mittlere Dauer eines Migräneanfalles betrug zu Studienbeginn 32 bzw. 35 Stunden.

Nach dreimonatiger Behandlung war die Häufigkeit der Attacken in der Plazebo-Gruppe unverändert, in der Riboflavin-Gruppe hingegen von 3,8 auf 1,8/Monat gesunken (p = 0,0001). Der Behandlungseffekt nahm während des Behandlungszeitraums zu. Auch die Gesamtzahl der Migränetage konnte signifikant durch das Verum reduziert werden; die Schmerzintensität bei eingetretenem Migräneanfall wurde allerdings nicht gelindert. Insgesamt errechnete sich eine „Responderrate“ bezüglich der Anfallshäufigkeit nach dem 50%-Kriterium von 19% in der Plazebo-Gruppe und 56% in der Riboflavin-Gruppe. Dieser Wert gleicht den Ergebnissen aus Studien mit Betarezeptoren-Blockern. Wesentliche Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.

Nach Ansicht der Autoren hat Riboflavin ein sehr günstiges Wirkungs-/Nebenwirkungs-Profil. Die Wirkung tritt im Vergleich zu Betarezeptoren-Blockern später ein und erreicht in dieser Studie ihr Maximum nach 3 Monaten. Unklar ist, ob auch niedrigere Riboflavindosen ähnlich wirksam sind. Auch für hochdosiertes Riboflavin sind keine wesentlichen Nebenwirkungen beschrieben. Die derzeit in Deutschland zugelassenen Präparate enthalten jedoch mit 10 mg/Tbl. so wenig Vitamin B₂, daß eine hochdosierte Verordnung (400 mg/d) nicht praktikabel ist.

Fazit: Hochdosiertes, oral gegebenes Vitamin B₂ (Riboflavin) reduzierte in dieser Studie signifikant die Häufigkeit von Migräneattacken nach 3 Monaten. Es ist somit ein wirksames Migräneprophylaktikum. Vergleichende Studien mit den etablierten Medikamenten und verschiedenen Dosierungen von Riboflavin sind zur genaueren Einschätzung erforderlich. In Deutschland gibt es allerdings bisher kein hochdosiertes Präparat.

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