Es ist allgemein akzeptiert und durch mehrere Studien belegt, daß der ICD einer medikamentösen Therapie bei Patienten mit überlebtem Herz-Kreislauf-Stillstand und/oder anhaltenden Kammertachykardien überlegen ist (Sekundärprävention; 1-3). In den letzten Jahren wurden vier große Studien zu der Frage durchgeführt, ob der ICD anderen Therapieoptionen auch zur Primärprävention des PHT nach Myokardinfarkt überlegen ist. Die Studienergebnisse haben unmittelbar Eingang in die Therapieleitlinien der European Society of Cardiology gefunden. Die Indikation zur prophylaktischen Behandlung aller Patienten nach akutem Myokardinfarkt und mit einer EF < 30% ist dort mit einem hohen Grad an Evidenz bewertet worden. Allerdings ist der Stellenwert, der den einzelnen Studien beigemessen wurde, nur schwer nachzuvollziehen (4, 5).

In der folgenden Übersicht soll die Frage analysiert werden, in wie weit die ICD-Studien zur Primärprävention des Plötzlichen Herztods (PHT) die Therapie von Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion auf dem Boden einer koronaren Herzkrankheit beeinflussen. Da die Studien zur Primärprävention des PHT im Design verschieden sind, sollen sie kurz dargestellt werden.

MADIT-Studie (6): Patienten qualifizierten sich für diese Studie, wenn sie eine EF < 35% hatten und im Langzeit-EKG nicht anhaltende Kammertachykardien dokumentiert werden konnten. Ein Myokardinfarkt mußte mindestens drei Wochen zurückliegen. Die Patienten wurden dann einer programmierten Kammerstimulation unterzogen. Waren dabei anhaltende Kammertachykardien oder Kammerflimmern zu induzieren, wurde versucht, ob das Auslösen dieser Arrhythmien durch Procainamid supprimierbar war. Konnten sie nicht supprimiert werden, stand der Patient potentiell für die Studie zur Verfügung. Randomisiert wurden insgesamt 196 Patienten, 95 Patienten zum ICD-Arm, 101 Patienten zum medikamentösen Arm. Im medikamentösen Arm wurde primär mit Amiodaron (Cordarex u.a.) behandelt. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da die Patienten im ICD-Arm einen deutlichen Überlebensvorteil hatten.

MADIT-II-Studie (7): Patienten qualifizierten sich für diese Studie, wenn sie eine EF < 30% und zumindest zu Beginn der Studie nicht anhaltende Kammertachykardien im Langzeit-EKG hatten. Später wurde dieses Kriterium jedoch nicht mehr angewendet, so daß alle Patienten mit Koronarer Herzkrankheit und EF < 30%, bei denen ein Myokardinfarkt mindestens einen Monat zurücklag, in die Studie eingeschlossen wurden. Die Studie wurde ebenfalls vorzeitig abgebrochen, nachdem sich zeigte, daß im medikamentös behandelten Arm signifikant mehr Patienten gestorben waren als im ICD-Arm.

CABG-Patch-Studie (8): In diese Studie wurden Patienten eingeschlossen, die eine EF < 40% und Spätpotentiale im signalgemittelten EKG hatten. Eine Bypass-Operation mußte bei diesen Patienten geplant sein. Die Patienten wurden intraoperativ randomisiert zum alleinigen bypasschirurgischen Eingriff oder zur zusätzlichen Implantation eines ICD. Während der Nachbeobachtung konnte kein Unterschied in der Letalität in beiden Gruppen festgestellt werden.

MUSTT-Studie (9): Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob eine elektrophysiologisch geführte antiarrhythmische Therapie der medikamentösen Standardtherapie bei Patienten mit Koronarer Herzkrankheit, eingeschränkter Pumpfunktion und nicht anhaltenden Kammertachykardien überlegen ist. Insgesamt konnte gezeigt werden, daß eine elektrophysiologisch kontrollierte Therapie einer Standardtherapie überlegen ist. Bei genauerer Analyse der elektrophysiologisch kontrollierten Therapiegruppe zeigte sich jedoch, daß der Effekt allein bei den Patienten mit ICD zu finden war. Die medikamentös eingestellten Patienten hatten keine bessere Prognose als die Patienten, die ohne elektrophysiologische Diagnostik eine Standardtherapie erhielten. Allerdings wurde in MUSTT nicht der Wert einer prophylaktischen ICD-Implantation untersucht, denn die Patienten im Elektrophysiologie-Arm wurden nicht randomisiert einer ICD-Therapie zugeteilt. Die Studie ist daher auch nicht geeignet, die Frage nach dem potentiellen Nutzen des ICD in der Primärprävention des PHT zu beantworten. Als Hinweis auf zusätzliche und vom Studienprotokoll nicht erfaßte Auswahlkriterien für die Implantation eines ICD kann der Befund interpretiert werden, daß die ICD-Implantation nicht nur die Zahl der Fälle des PHT, sondern auch die Letalität anderer Genese gesenkt hat.

Zusammenfassend konnten die MADIT-, MADIT-II- und MUSTT-Studien mit den erwähnten Einschränkungen zeigen, daß zur Primärprävention des PHT der ICD einer medikamentösen Therapie überlegen ist. Die CABG-Patch-Studie hat dagegen keinen Effekt des ICD auf die Gesamtletalität gefunden. Um diese Unterschiede besser verstehen zu können, ist eine differenzierte Analyse wichtiger Studienaspekte notwendig.

Unklare Studienpopulation: Die Population, aus der die Studienpatienten rekrutiert wurden, sind bei der MADIT-, MADIT-II- und der MUSTT-Studie unbekannt. Von der CABG-Patch-Studie ist bekannt, daß 21% der Gesamtpopulation (n = 1422) die Studienkriterien erfüllt haben. Die Population, aus der die Studienpatienten rekrutiert wurden, ist aber von enormer Bedeutung. Möglicherweise ist nur ein geringer Anteil der Patienten, welche die Einschlußkriterien erfüllt haben, auch tatsächlich in die Studie eingeschlossen worden, und möglicherweise haben die Studienzentren weitere, nicht im Protokoll enthaltene Kriterien für die Auswahl der Patienten angelegt. Die in der Studie gewonnenen Ergebnisse und Schlußfolgerungen könnten in diesem Fall nicht mehr auf die im Studienprotokoll beschriebene Patientenpopulation übertragen werden. Außerdem hängt die klinische Relevanz der Studien wesentlich davon ab, wie hoch der Anteil von Patienten nach Myokardinfarkt ist, die von einer prophylaktischen ICD-Implantation profitieren. Diese wichtigen Fragen sind für beide MADIT- und die MUSTT-Studie nicht beantwortet. Für eine über die Einschlußkriterien hinausgehende Selektion der Studienpopulation in der MADIT-Studie spricht z.B. die mittlere Länge der Salven mit 9±10 Schlägen (Kontroll-Gruppe) bzw. 10±9 Schlägen (ICD-Gruppe) und die sehr lange Rekrutierungszeit von > 5 Jahren in 32 Zentren, d.h., pro Zentrum wurde pro Jahr nur etwas mehr als ein Patient randomisiert!

Probleme der Begleittherapie: Betablocker, ACE-Hemmer und Statine verbessern die Prognose nach Myokardinfarkt (10-18). Gerade in der MADIT-Studie besteht ein auffälliges Ungleichgewicht im Einsatz dieser Medikamente in den Vergleichsgruppen. Betablocker wurden bei 27% der Patienten im ICD-Arm, aber nur bei 5% der Patienten im Kontroll-Arm verwendet; ACE-Hemmer wurden ebenfalls seltener im Kontroll-Arm eingesetzt (57% vs. 51%). Hingegen wurde Sotalol (Sotalex u.v.a.), ein Betablocker mit relevantem proarrhythmogenem Risiko (19), häufiger im Kontroll-Arm (9%) als im ICD-Arm (4%) verwendet. Die ”bessere” medikamentöse Therapie in der ICD-Gruppe spiegelt sich auch in den Todesursachen wieder. Die Zahl der Patienten, die einen PHT erlitten, wurde erwartungsgemäß durch den ICD reduziert. Genau so groß war jedoch der Unterschied in der Letalität der Patienten, die aus nicht rhythmogenen Gründen kardial starben. Die Daten der MADIT-Studie sind also unter dem Gesichtspunkt der unzureichenden medikamentösen Behandlung der zugrunde liegenden Herzkrankheit schwierig zu beurteilen. Ob sich aus der MADIT-Studie eine Klasse-I-Indikation für die prophylaktische ICD-Implantation ablesen läßt, erscheint fraglich. Auch in der CABG-Patch-Studie gab es eine ungleiche Verteilung der Medikamente.

Ischämie und PHT: Mehrere Untersuchungen belegen, daß bei ca. 50% aller Patienten mit Herz-Kreislauf-Stillstand akute Koronarverschlüsse bestehen (20-22). Bei der Prävention des PHT kommt daher dem Vermeiden koronarer Ischämien große Bedeutung zu. Wiederholt konnte gezeigt werden, daß gerade bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion eine aortokoronare Bypass-Operation das Risiko für den PHT wesentlich senkt (23-25). In ICD-Studien wurde ebenfalls gefunden, daß die Wahrscheinlichkeit für einen ICD-Schock, bedingt durch eine anhaltende ventrikuläre Tachyarrhythmie, durch eine vorausgegangene aortokoronare Bypass-Operation deutlich gesenkt werden kann (26). Auch die Post-hoc-Analyse der AVID-Daten zeigt, daß eine Revaskularisation prognostisch günstig ist (27).

Im Zusammenhang mit den oben zitierten Studien können die Daten von CABG Patch folgendermaßen interpretiert werden: Die aortokoronare Bypass-Operation reduziert die Gesamtletalität so stark, daß eine zusätzliche ICD-Implantation, die nur das Risiko des PHT senken kann, die Gesamtletalität nicht mehr beeinflußt. Eine Analyse der Todesursachen in der CABG-Patch-Studie unterstützt diese Interpretation. Die ICD-Therapie senkt das Risiko für den PHT signifikant; gleichzeitig ist aber das Risiko für einen nicht-plötzlichen kardialen Tod erhöht, so daß prognostisch mit der zusätzlichen ICD-Implantation kein Gewinn erzielt wird (28). Eine wesentliche Frage zum Verständnis der MADIT-II-Daten ist, wie zum Zeitpunkt des Patienteneinschlusses eine Ischämie ausgeschlossen und wie mit neu aufgetretenen ischämischen Ereignissen umgegangen wurde. Hierzu fehlen leider die Daten. Da eine aortokoronare Bypass-Operation die Letalität gerade bei Patienten mit stark eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion senkt, kommt eine ICD-Implantation eigentlich nur bei den Patienten in Frage, die ausreichend koronar revaskularisiert sind oder nicht revaskularisiert werden können und eine stark eingeschränkte linksventrikuläre Pumpfunktion haben.

Möglicher Stellenwert der programmierten Kammerstimulation: Während in der MADIT-Studie drei Patienten einen ICD erhalten mußten, um einen Todesfall zu vermeiden, waren dies in der MADIT-II-Studie zehn Patienten, d.h. je unspezifischer das Eingangskriterium bei der Patientenselektion gewählt wird, umso mehr Patienten müssen behandelt werden, um einen Therapieeffekt zu erzielen. Die Selektion der Patienten erfolgte in MADIT anhand der programmierten Stimulation. Eine Subgruppen-Analyse der MUSTT-Daten weist ebenfalls darauf hin, daß Patienten mit induzierbaren ventrikulären Tachyarrhythmien ein höheres Risiko haben, an Herzrhythmusstörungen zu sterben (29).

Schlußfolgerung: Muß jeder Patient mit einer linksventrikulären EF < 30% einen ICD erhalten? Die MADIT-II-Daten scheinen ein solches Vorgehen zu stützen. Man sollte sich jedoch im Klaren sein, daß dann viele Patienten unnötigerweise einen ICD erhalten. Eine Patientenauswahl, die auch andere Parameter berücksichtigt und somit die Zahl unnötiger ICD-Implantationen senkt, erscheint bei den methodischen Schwächen der Studien angebracht. Dazu gehört z.B. eine optimale Ischämiediagnostik. Eine weitere Präzisierung der Indikation könnte über die programmierte Kammerstimulation erfolgen. Auch wegen der Morbidität, die mit einer ICD-Implantation verbunden ist, erscheint eine sehr breite Indikation für diese Therapie unverändert problematisch.

Leider wird in Studien das Verhältnis von Kosten zu Nutzen solcher Prophylaxen nicht eingehend genug untersucht. Häufig wird auch die Meinung vertreten, um solche Fragen hätten sich Ärzte nicht zu kümmern. Aber wer soll denn wie entscheiden, wofür das Geld im Gesundheitswesen ausgegeben wird, wenn sich die Ärzte davor drücken, Stellung zu nehmen. Nach unserer Meinung ist es keineswegs unethisch, sondern sogar ethisch zwingend geboten, auch ökonomische Aspekte vergleichend zu bedenken. Ein fachübergreifender Konsens sollte eigentlich möglich sein.

Literatur

1. AVID = Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillator study: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1576; s.a. AMB 2001, 35, 57.
2. Connolly, S.J., et al. (CIDS = Canadian Implantable Defibrillator Study): Circulation 2000, 101, 1297; s.a. AMB 2000, 34, 65 und 2001, 35, 57.
3. Kuck, K.H., et al. (CASH = Cardiac Arrest Study Hamburg): Circulation 2000, 102, 748; s.a. AMB 1995, 29, 60 und 2001, 35, 57.
4. Priori, S.G., et al.: Eur. Heart J. 2003, 24, 13.
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6. Moss, A.J., et al. (MADIT = Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1933; s.a. AMB 1998, 32, 27 und 2001, 35, 57.
7. Moss, A.J., et al.: (MADIT II = Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II): N. Engl. J. Med. 2002, 346, 877.
8. Bigger, J.T. (CABG Patch = Trial of Coronary Artery Bypass Graft surgery with/without simultaneous epicardial Patch for automatic implantable cardioverter defibrillator): N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1569; s.a. AMB 1998, 32, 27 und 2001, 35, 57.
9. Buxton, A.E., et al. (MUSTT = Multicenter UnSustained Tachycardia Trial): N. Engl. J. Med. 1999, 341,1882; s.a. AMB 2001, 35, 57.
10. Ambrosioni, E., et al. (SMILE = Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation study): N. Engl. J. Med. 1995, 332, 80; s.a. AMB 1995, 29, 19.
11. Flather, M.D., et al.: Lancet 2000, 355, 1575.
12. Kober, L., et al. (TRACE = TRAndolapril Cardiac Evaluation study): N. Engl. J. Med. 1995, 333,1670.
13. Pfeffer, M.A., et al. (SAVE = Survival And Ventricular Enlargement study): Engl. J. Med. 1992, 327, 669; s.a. AMB 1996, 30, 21.
14. 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study: Lancet 1994, 344, 1383; s.a. AMB 1996, 30, 76 und 2002, 36, 92.
15. Sacks, F.M., et al. (CARE = Cholesterol And Recurrent Events trial): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1001.
16. LIPID = Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease: Lancet 2002, 359, 1379; s.a. AMB 2002, 36, 45b und 91.
17. LIPID = Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1349.
18. Freemantle, N., et al.: Brit. Med. J. 1999, 318, 1730.
19. Kühlkamp, V., et al.: J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997, 29, 373.
20. Spaulding, C.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 336, 1629.
21. Uretski, B.F., et al. (ATLAS = Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival trial): Circulation 2000, 102, 611; s.a. AMB 2000, 34, 20a.
22. Marcus, F.I., et al.: Am. J. Cardiol. 1988, 61, 8.
23. Veenhuyzen, G.D., et al.: Circulation 2001, 104, 1489.
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25. Mickleborough, L., et al.: Circulation 1995, 92 Suppl., II73.
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27. Hallstrom, A.P., et al. (AVID = Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillator study): J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 37, 1093.
28. Bigger, J.T., et al. (CABG Patch = Trial of Coronary Artery Bypass Graft surgery with/without simultaneous epicardial Patch for automatic implantable cardioverter defibrillator): Circulation 1999, 99, 1416.
29. Buxton, A.E., et al. (MUSTT = Multicenter UnSustained Tachycardia Trial): Circulation 2002, 106, 2466.

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Die Überlebenschancen beim Auftreten maligner ventrikulärer Tachyarrhythmien sind schlecht, da mit Verstreichen jeder Minute, in der ein Patient mit Kammerflimmern nicht defibrilliert wird, die Letalität um 7-10% ansteigt (3). Der Prävention maligner Arrhythmien kommt daher eine entscheidende Bedeutung zu. Neben Patienten mit selteneren Herzkrankheiten sind vor allem Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (EF) bedroht. Bei Patienten nach Myokardinfarkt liegt das Risiko für den Plötzlichen Herztod bei 2-4%/Jahr, bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei 5-10%/Jahr. Neben der Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion ist das Risiko auch mit der Häufigkeit ventrikulärer Extrasystolen und ventrikulärer Salven (nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien) assoziiert (4). Bei Patienten mit anhaltenden ventrikulären Arrhythmien oder nach erfolgreicher Reanimation (überlebter Plötzlicher Herztod) liegt das Risiko sogar bei 15-25%/Jahr. In folgenden soll der Wert einer prophylaktischen Pharmakotherapie mit Antiarrhythmika und Betarezeptoren-Blockern sowie der Nutzen einer Therapie mit einem implantierbaren Defibrillator dargestellt werden.

Antiarrhythmika: Antiarrhythmika können ventrikuläre Extrasystolen und nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien supprimieren. Früher war man davon ausgegangen, daß durch eine Suppression ventrikulärer Extrasystolen die Prognose der Patienten verbessert werden müßte. In den CAST-Studien (5-7) wurde jedoch belegt, daß durch die proarrhythmischen Effekte der Antiarrhythmika – trotz Suppression der ventrikulären ExtrasystoIen – die Häufigkeit des Plötzlichen Herztods zunimmt und insgesamt die Prognose verschlechtert werden kann.

Klasse-l-Antiarrhythmika sind Natriumkanal-Blocker, die je nach Einfluß auf die Dauer der Repolarisation in die Klassen IA (Verlängerung der RepoIarisation, z.B. Chinidin [Chinidin-Duriles u.a.], Ajmalin [Gilurytmal], Disopyramid [Rythmodul u.a.]), IB (Verkürzung der Repolarisation, z.B. Lidocain [Xylocain u.a.], Mexiletin [Mexitil], Tocainid [Xylotocan], Phenytoin [Epanutin, Phenhydan]) und IC (kein wesentlicher Einfluß auf die Repolarisation, z.B. Propafenon [Rytmonorm u.a.], Flecainid [Tambocor]) unterteilt werden. In zahlreichen randomisierten Studien wurde untersucht, ob Klasse-I-Antiarrhythmika die Prognose verbessern. Hervorzuheben sind die bereits erwähnten CAST-Studien (5-7). In diesen Studien wurden asymptomatische oder gering symptomatische Patienten nach Myokardinfarkt (EF < 55%) mit > 6 ventrikulären Extrasystolen/h mit den Klasse-IC-Antiarrhythmika Encainid oder Flecainid (CAST I, n = 1498) oder dem Klasse-IA-Antiarrhythmikum Moricizin (CAST II, n = 1325) jeweils versus Plazebo behandelt. Zuvor war in einer offenen Titrationsphase gezeigt worden, daß tatsächlich die Häufigkeit ventrikulärer Extrasystolen mit einem der betreffenden Antiarrhythmika um mehr als 80-90% reduziert werden konnte. Die CAST-l-Studie (5, 6) wurde nach 10 Monaten abgebrochen, nachdem die Letalität im Antiarrhythmika-Arm 8,3% und im Plazebo-Arm 3,5% erreicht hatte (p = 0,001), wobei die überwiegende Todesursache der Plötzliche Herztod war. Auch in der CAST-II-Studie (1) fand sich allein in den ersten 2 Wochen im Antiarrhythmikum-Arm eine signifikant höhere Sterblichkeit. Diese Ergebnisse wurden in einer Meta-Analyse (8) bestätigt, in der 51 randomisierte Studien mit Klasse-l-Antiarrhythmika und insgesamt 23229 Patienten nach Myokardinfarkt zusammengefaßt wurden. Im Antiarrhythmika-Arm war die Letalität mit 5,6% signifikant höher als im Kontroll-Arm mit 5,0% (p = 0,03). Diese Daten werden ergänzt durch Befunde an herzinsuffizienten Patienten, die wegen Vorhofflimmerns mit Klasse-l-Antiarrhythmika behandelt wurden. Auch hier war die Letalität höher als bei denen ohne antiarrhythmische Therapie (9). Insgesamt zeigen diese Daten, daß bei Patienten nach Myokardinfarkt (oder allgemein mit KHK) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz Antiarrhythmika der Klasse I die Prognose verschlechtern und daher bei diesen Patienten nicht gegeben werden dürfen.

Klasse III Antiarrhvthmika (Sotalol [Sotalex u.a.], Amiodaron [Cordarex u.a.]) inhibieren Kaliumkanäle und führen zu einer Verlängerung der Repolarisation. SotaloI (oder präziser dl-Sotalol), das gleichzeitig betablockierende Wirkungen hat, wurde in einer randomisierten, plazebokontrollierten Studie an Patienten nach Myokardinfarkt (n = 1456) untersucht (10). Hierbei fand sich kein signifikanter Unterschied in der Letalität zwischen beiden Gruppen (7,3% im Sotalol-Arm und 8,9% im Plazebo-Arm, p = 0,3). Dieses Ergebnis weist in Kenntnis der SWORD-Studie (11), in der mit dem reinen Kaliumkanalblocker d-Sotalol (keine betablockierenden Eigenschaften) eine höhere Letalität gegenüber Plazebo gefunden wurde, darauf hin, daß der potentielle Vorteil der betablockierenden Wirkung des dl-Sotalols durch proarrhythmische Effekte wieder aufgehoben wurde. Auf Grund dieser potentiell lebensbedrohlichen proarrhythmischen Nebenwirkungen wird dl-Sotalol in letzter Zeit auch zurückhaltender bei supraventrikulären Arrhythmien eingesetzt.

Amiodaron ist in erster Linie ein Kaliumkanalblocker, hat aber zusätzlich blockierende Effekte auf den Natrium- und Kalziumkanal sowie betablockierende und alphablockierende Wirkungen. Amiodaron hat im Gegensatz zu anderen Antiarrhythmika das niedrigste proarrhythmische Potential (ca. 0,1%/Jahr; 12), jedoch häufige und teilweise ernste extrakardiale Nebenwirkungen. Nachdem eine Meta-Analyse mehrerer kleinerer Studien mit Amiodaron aus den 80er Jahren insgesamt einen günstigen Effekt zeigte (8), wurde der Wert von Amiodaron Mitte der 90er Jahre in zwei großen Postinfarkt-Studien (13, 14) sowie in zwei Herzinsuffizienz-Studien (15, 16) untersucht. In der europäischen Postinfarktstudie (EMIAT; n = 1486; 13) war das Einschlußkriterium eine höhergradig eingeschränkte linksventrikuläre Funktion (EF < 40%), in der kanadischen Postinfarktstudie (CAMIAT; n = 1202; 14) eine häufige ventrikuläre Ertrasystolie ( > 10/h oder ventrikuläre Salven). In beiden Studien fand sich im Amiodaron-Arm zwar eine Reduktion des Endpunkts Plötzlicher Herztod bzw. Reanimation (EMIAT 5,7% vs 8,2%, p < 0,05; CAMIAT 4,5% vs 6,9%, p < 0,05), die Gesamtletalität war jedoch in beiden Studien nicht unterschiedlich (EMIAT 13,7% vs 13,6%, p = n.s.; CAMIAT 7,7% versus 9,6%, p = n.s.; 13, 14). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde die prophylaktische Behandlung mit Amiodaron in der CHF-STAT- (n = 674; 15) sowie in der GESICA-Studie (n = 516; 16) untersucht. Während bei CHF-STAT weder hinsichtlich Gesamtletalität noch Plötzlichen Herztods ein Unterschied zwischen Amiodaron- und Plazebo-Arm nachgewiesen werden konnte (15), fand sich in der GESICA-Studie unter Amiodaron eine Verbesserung der Prognose mit einer Reduktion der Gesamtletalität von 28% (p = 0,024; 16). Die günstige Wirkung von Amiodaron betraf vor allem tachykarde Patienten (Herzfrequenz > 90/min; 17), während das Fehlen oder das Vorhandensein ventrikulärer Salven keinen statistischen Einfluß auf den Amiodaron-Effekt hatte (16). Der Unterschied in den Ergebnissen zwischen CHF-STAT und GESICA ist am ehesten darauf zurückzuführen, daß in CHF-STAT überwiegend Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie eingeschlossen waren, während bei GESICA 61% der Patienten eine nicht-ischämische Kardiomyopathie hatten. Interessanterweise zeigte eine Subgruppenanalyse aus der CHF-STAT-Studie bei Patienten mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie (n = 193) ebenfalls einen Trend zu einer besseren Prognose (p = 0,07; 15). Die Daten weisen darauf hin, daß bei Patienten mit schwerer symptomatischer Herzinsuffizienz infolge einer nicht-ischämischen Kardiomyopathie und hoher Herzfrequenz eine Besserung der Prognose durch Amiodaron zu erreichen ist. Unklar ist allerdings, ob diese Patienten eher von einem Betarezeptoren-Blocker (s.u.) oder von Amiodaron profitieren. In einer Post-hoc-Analyse der CAMIAT- und der EMIAT-Studie ergab sich, daß die Kombination Amiodaron plus Betablocker – zumindest bei Patienten nach Myokardinfarkt – synergistisch wirkt (18). Ob dies auch bei herzinsuffizienten Patienten zutrifft, ist nicht untersucht. In einer Meta-Analyse zur prophylaktischen Amiodaron-Behandlung (19), in der 13 Studien mit 6553 Patienten (8 Postinfarkt-Studien, 5 Herzinsuffizienz-Studien) ausgewertet wurden, ergab sich durch Amiodaron eine Reduktion der Gesamtletalität von 13% (p = 0,03) und eine Abnahme der Häufigkeit des Plötzlichen Herztods von 29% (p = 0,0003). Insgesamt zeigen diese Daten, daß Amiodaron (bei niedrigem proarrhythmischem Potential) bei Risikopatienten hinsichtlich maligner Arrhythmien und statistischer Häufigkeit des Plötzlichen Herztods günstig wirkt, jedoch die Gesamtletalitat nicht oder nur gering verändert.

Betarezeptoren-Blocker: Seit Mitte der 70er Jahre haben zahlreiche Studien nachgewiesen, daß Beta-Blocker bei Patienten nach Myokardinfarkt die Häufigkeit des Plötzlichen Herztods reduzieren (20) und die Letalität dieser Patienten insgesamt hochsignifikant verringern (8, 21). Dieses trifft allerdings nicht für Betablocker zu mit intrinsischer sympathikomimetischer Aktivität (z.B. Oxprenolol [Trasicor]; 22) und auch nicht für Sotalol (10), das gleichzeitig Kaliumkanäle blockiert. Deshalb sollten heute alle Patienten nach Myokardinfarkt mit Betablockern behandelt werden. In einer großen retrospektiven Analyse mit mehr als 200000 Patienten konnte gezeigt werden, daß nach Myokardinfarkt auch alte Patienten (> 80 Jahre), Diabetiker, niereninsuffiziente Patienten, Patienten mit mäßig ausgeprägter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und solche mit stärker eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion eine signifikant geringere Zwei-Jahres-Gesamtletalität unter Betablockern haben (Risikoreduktion 30-40%; 23). In dieser Untersuchung wurden aber nur 34% der Patienten mit Betablockern behandelt (23), so daß festgestellt werden muß, daß nach Infarkt insgesamt zu selten Betablocker gegeben werden und daher Morbidität und Letalität unnötig hoch sind (21).

Der Stellenwert der Betablocker bei Patienten mit Symptomen der Herzinsuffizienz wurde in den letzten Jahren in 5 großen Studien untersucht (24-28). Während in die MERIT-HF- (24), in die CIBIS-II- (25) sowie in die U.S.-Carvedilol-Studie (27) überwiegend Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz eingeschlossen wurden, waren es in der COPERNICUS- (26) und in der BEST-Studie (28) Patienten mit schwerer Herzinsutfizienz (NYHA III/IV). In allen Studien – mit Ausnahme der BEST-Studie, in der nur bei weißen, nicht aber bei schwarzen Patienten ein Vorteil beobachtet wurde (28) – ergab sich eine hochsignifikante Abnahme der Gesamt-Letalität durch die Betablocker-Therapie. Daneben wurde vor allem auch die Häufigkeit des Plötzlichen Herztods gesenkt, in der CIBIS-II-Studie (n = 2647) beispielsweise durch Bisoprolol [Concor u.a.] um 42% (p = 0,0011; 25). Bei der Behandlung herzinsuffizienter Patienten mit Betablockern ist sehr wichtig, daß die initiale Dosis sehr niedrig ist und auch nur langsam gesteigert wird. In der COPERNICUS-Studie (n = 2289) wurde beispielsweise mit einer Dosis von 2 mal 3,12 mg/d Carvedilol (Dilatrend, Querto) begonnen und alle 14 Tage die Dosis verdoppelt bis zur Zieldosis von 2 mal 25 mg/d (26). In der MERIT-HF Studie (n = 3991) wurde analog verfahren mit einer Initialdosis von einmal 12,5 mg/d Metoprolol CR/XL (Beloc-Zok u.v.a.) bei fortgeschrittener bzw. einmal 25 mg/d bei leichterer Herzinsuffizienz bis zu einer Zieldosis von einmal 200 mg/d (24). Diese Zieldosis wurde bei 64% der Patienten erreicht, und 87% der Patienten erhielten mindestens 100 mg/d Metoprolol CR/XL. Auf Grund dieser Daten sollte heute prinzipiell jeder Patient mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-IV mit einem Betablocker behandelt werden. Allerdings sollten die Patienten kardial kompensiert und hämodynamisch stabil sein und zum Zeitpunkt des Therapiebeginns keine intensivmedizinische Behandlung benötigen (29).

Implantierbarer Defibrillator (ICD): Bei der lCD-Behandlung von Patienten mit malignen Arrhythmien konnte in den letzten Jahren durch biphasische Schocks und ein aktives ICD-Gehäuse eine sehr hohe Effektivität hinsichtlich der Terminierung maligner Arrhythmien erzielt werden. Zudem ist die perioperative Letalität durch die transvenöse Positionierung der Elektroden auf unter 1% gesunken. Die Behandlung mit dem ICD ist daher heute ein etabliertes Verfahren zur primären und sekundären Prävention des PIötzlichen Herztods (30).

Für die sekundäre Prävention des Plötzlichen Herztods ist heute der ICD die Therapie der Wahl, da hierdurch die Gesamtletalität verringert wird. Dieses wurde in 3 großen prospektiven Studien dokumentiert: AVID (31), CIDS (32) und CASH (33). In alle Studien wurden Patienten mit überlebtem Plötzlichen Herztod eingeschlossen, in die CIDS- und in die AVID-Studie zusätzlich Patienten mit hämodynamisch nicht tolerierten, monomorphen Kammertachykardien. Das Ergebnis der Studien war, daß die Prognose im ICD-Arm verbessert werden konnte, wobei allerdings die Unterschiede in der CASH- und in der CIDS-Studie keine Signifikanz erreichten. In einer kürzlich publizierten gepoolten Analyse dieser 3 Studien konnte jedoch der Vorteil der ICD-Therapie in diesem Patientenkollektiv (n = 1866) belegt werden (34). So betrug die Risikoreduktion im ICD-Arm gegenüber einer Amiodaron-Behandlung 28% hinsichtlich Gesamtletalität (p = 0,0006) und 50% hinsichtlich des Plötzlichen Herztods (p < 0,0001). Dabei profitieren vor allem die Patienten mit hochgradig eingeschränkter linksventrikuIärer Funktion (EF = 35%; 34, 35). Zur primären Prävention des Plötzlichen Herztods liegen gegenwärtig 3 Studien mit KHK-Patienten (MADIT [36], MUSTT [37] und CABG-PATCH [38] und 2 Studien bei Patienten mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie vor (CAT [39]) und AMIOVIRT, beide bislang nicht publiziert). In der MADIT-Studie (36) wurden Patienten mit folgenden Kriterien eingeschlossen: Zustand nach Myokardinfarkt (mehr als 3 Wochen zurückliegend), nicht-anhaltende asymptomatische Kammertachykardien, EF = 35%, Induzierbarkeit in der elektrophysiologischen Untersuchung und fehlende Supprimierbarkeit mit Procainamid. Patienten mit diesem Hochrisikoprofil wurden randomisiert zu einer konventionellen Therapie versus ICD. Die Studie wurde nach Einschluß von 196 Patienten abgebrochen, weil sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Gesamtletalität zeigte mit einer Risikoreduktion durch den ICD von 54% (p = 0,009). In die MUSTT-Studie (37) wurden 2202 KHK-Patienten mit einer EF = 40% und nicht-anhaltenden Kammertachykardien eingeschlossen. Von diesen waren bei 704 Patienten bei der elektrophysiologischen Untersuchung Rhythmusstörungen induzierbar. Diese Patienten wurden randomisiert und zwar: zu keiner spezifischen antiarrhythmischen Therapie versus einer elektrophysiologisch gesteuerten antiarrhythmischen Behandlung. Konnte hierbei die Arrhythmie durch das Antiarrhythmikum nicht supprimiert werden, so daß weiterhin Rhythmusstörungen induzierbar waren, wurde ein ICD implantiert. Der Vergleich zwischen dem Arm ohne antiarrhythmische Therapie versus jenem mit oben geschilderter antiarrhythmischer Behandlung (Antiarrhythmika oder ICD) ergab während einer 6-jährigen Nachbeobachtung keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Gesamtletalität (48% vs. 42%; p = 0,06). Es fand sich jedoch in der antiarrhythmisch behandelten Gruppe beim Vergleich zwischen den medikamentös antiarrhythmisch behandelten Patienten (n = 158) und jenen mit ICD behandelten (n = 161) ein deutlicher Unterschied in der Gesamtletalität (55% vs. 24%; p < 0,001; 37), so daß die Prognose bei den Patienten mit ICD infolge einer 76%igen Reduktion des Plötzlichen Herztods hochsignifikant besser war als bei den Patienten ohne jegliche antiarrhythmische Behandlung oder jenen mit medikamentöser antiarrhythmischer Therapie. Insgesamt belegen sowohl MADIT als auch MUSTT, daß Patienten in der chronischen Phase nach Myokardinfarkt bei hochgradig eingeschränkter Iinksventrikulärer Funktion (EF = 40%), Salven im Langzeit-EKG und positiver elektrophysiologischer Untersuchung heute mit einem ICD versorgt werden sollten. Dagegen ist die CABG-Patch Studie (38) zur primären Prävention bei KHK-Patienten mit negativem Resultat ausgefallen. In dieser Studie wurden Patienten, bei denen eine Bypass-Operation durchgeführt werden mußte und die eine hochgradig eingeschränkte linksventrikuläre Pumpfunktion (EF = 35%) sowie Spätpotentiale im Oberflächen-EKG hatten, zu einem ICD-Arm (n = 446) versus einem Kontroll-Arm (n = 454) randomisiert. Während der Nachbeobachtungszeit von 32 ± 16 Monaten betrug die Gesamtletalität im ICD-Arm 22,6%, im Kontroll-Arm 20,9% (p = n.s.). Die kardiale Letalität war in beiden Gruppen identisch (15,9%), so daß eine lCD-lmplantation in diesem Kollektiv nicht sinnvoll ist (38). Sowohl in der CAT- (39) als auch in der AMIOVIRT-Studie wurden Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) untersucht. In der CAT-Studie (n = 106) wurden DCM-Patienten mit einer EF < 30% eingeschlossen und zu einem ICD-Arm versus einer Kontroll-Gruppe randomisiert. Nach einem Jahr lag die Gesamtletalität bei nur 7,6% ohne signifikanten Unterschied zwischen beiden Studienarmen (39). In die AMlOVIRT-Studie wurden 178 DCM-Patienten mit einer EF = 35% und nicht-anhaltenden Salven eingeschlossen, von denen 75 in einem Register geführt und 103 zu Amiodaron versus ICD randomisiert wurden. Die mittlere EF betrug 22 ± 8%, und die Salven hatten im Mittel 9 ± 14 Schläge. Nach einer Nachbeobachtung von 20 ± 12 Monaten betrug die Gesamtletalität 12% bei einer Häufigkeit des Plötzlichen Herztods von 3%. Unterschiede zwischen dem ICD- und dem Amiodaron-Arm waren nicht nachweisbar. Somit konnte bislang bei asymptomatischen Patienten mit DCM im Rahmen einer prophylaktischen Therapie kein Vorteil durch einen ICD gezeigt werden. Patienten mit unklaren Synkopen haben bei Vorliegen einer kardialen Erkrankung ein erhöhtes Risiko für einen Plötzlichen Herztod (40, 41). Sind diese Patienten zudem bei einer elektrophysiologischen Untersuchung induzierbar, liegt die lnzidenz des Plötzlichen Herztods innerhalb von 3 Jahren bei 48% (42). Deshalb sollte heute bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion nach einer ungeklärten Synkope eine elektrophysiologische Untersuchung durchgeführt werden. Falls dabei Rhythmusstörungen induziert werden können, sollten diese Patienten mit einem ICD versorgt werden (43).

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