Antwort: >> Sie haben recht; es gibt keine große randomisierte Studie, die zeigt, daß Nitroglycerin die Überlebenswahrscheinlichkeit beim akuten Koronarsyndrom erhöht. Trotzdem wird die Substanz sowohl in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie-, Herz- und Kreislaufforschung (1, 2) als auch in der entsprechenden US-amerikanischen Leitlinie (3) mit dem Evidenzgrad C empfohlen, d.h., die Empfehlung stützt sich auf „Expertenmeinung oder geübten Therapiestandard”. Natürlich darf „Nitro” nicht reflexmäßig angewandt werden. Die Indikationen, die von Ihnen erwähnten Kontraindikationen und die möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind zu beachten. Wenn das nicht möglich ist, darf „Nitro” nicht angewandt werden. Auch ist der Nutzen in der Differenzialdiagnose geringer als man denkt (4-6). Trotzdem wird man, wenn Kontraindikationen fehlen, in bestimmten Fällen nicht darauf verzichten, z.B. bei klinisch deutlichem Verdacht auf Angina pectoris und gleichzeitigem hohen Blutdruck. <<

Literatur

1. Dietz, R., und Rauch, R.: Z. Kardiol 2003. 92, 501.
2. Hamm, C.W.: Z. Kardiol. 2004, 93, 72.
3. Braunwald, E., et al.: ACC/AHA Guidelines Unstable Angina: Circulation 2000, 102, 1193.
4. Henrikson, C.A., et al.: Ann. Intern. Med. 2003, 139, 979.
5. Gibbons, R.J.: Ann. Intern. Med. 2003, 139, 1036.
6. AMB 2004, 38, 13.

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Die Ergebnisse waren überraschend: Nitroglycerin führte bei 39% aller Patienten (181 von 459) zu einer deutlichen Linderung des Schmerzes. Die Schmerzen der Patienten mit Koronarischämie waren bei 35% der Patienten (49 von 141) nitrosensibel, die Schmerzen der Patienten mit Ausschluß einer Koronarischämie bei 41% (113 von 275). Auch in der Subgruppe von KHK-Patienten, bei denen ein Myokardinfarkt oder eine hochgradige, fixierte Koronarstenose ausgeschlossen werden konnte, zeigte sich eine Wirksamkeit bei 40%. Entsprechend errechnete sich die geringe Sensitivität für den Nitro-Test von 35% und eine Spezifität von nur 56%. In der viermonatigen Nachbeobachtungsphase zeigte sich kein Unterschied zwischen nitrosensiblen oder -refraktären Subgruppen hinsichtlich Letalität und späteren Koronarinterventionen oder Myokardinfarkten; folglich hatte der Nitro-Test auch keine prognostische Aussagekraft.

In einem begleitenden Editorial fragt R.J. Gibbons von der Mayo-Klinik: „Nitroglycerin: should we still ask?” (2). Er erläutert die Schwierigkeiten der klaren Diagnosezuordnung und der Ausschlußkriterien in der Studie. So wurde z.B. die Verfahrensweise bei Patienten mit Myokardinfarkt in dieser Publikation nicht eindeutig beschrieben. Gibbons verweist außerdem auf klinische Situationen, in denen das Kriterium Nitrosensibilität nach wie vor seinen festen Platz haben sollte: so etwa bei der chronisch stabilen Angina pectoris oder bei refraktären Brustschmerzen trotz maximaler antiischämischer Therapie (mit i.v. Nitro) für die Entscheidung zu früher interventioneller Strategie. Er vertritt aber die Meinung, daß der Nitrotest in der Diagnostik der Angina pectoris in der Notaufnahme des Krankenhauses wahrscheinlich wenig hilfreich ist.

Fazit: Bei Patienten, die sich in der Notaufnahme mit unklaren Brustschmerzen vorstellen, ist nach dieser Studie die Linderung nach Gabe von Nitroglycerin diagnostisch nicht spezifisch für eine ursächliche Koronare Herzkrankheit.

Literatur

1. Henrikson, C.A., et al.: Ann. Intern. Med. 2003, 139, 979.
2. Gibbons, R.J.: Ann. Intern. Med. 2003, 139, 1036.

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Schon immer spielte in der Medizin die Symptomenkonstellation „Stuhlunregelmäßigkeiten mit abdominalen Schmerzen“ eine große Rolle. Vor 110 Jahren publizierte Osler darüber und beschrieb die Absonderung von Darmschleim, der mikroskopisch Zellreste und ”Darmsand” enthielt. Er stellte bei den betroffenen „hysterischen“ oder depressiven Patienten ein intaktes Darmepithel fest und nannte dieses Syndrom „Mucöse Colitis“. Der Terminus „Irritables Kolon“ (Irritable bowel syndrome) fand 1929 Eingang in die Literatur bei der Beschreibung von ambulanten Patienten, die unter den oben genannten Beschwerden litten. Da aber auch Motilitätsstörungen des Dünndarms zu den Beschwerden führen können, wird heute der Begriff Reizdarm-Syndrom vorgezogen.

Pathogenese: Nach heutigem Erkenntnisstand spielen psychosoziale Faktoren, Darminfektionen, eine veränderte Motilität und eine Hypersensitivität von Dünn- und Dickdarm eine Rolle bei der Entstehung des Reizdarm-Syndroms (1, 2). Strukturelle Veränderungen des Darmes fehlen typischerweise. Psychologische Untersuchungen weisen eine erhöhte Prävalenz von Depressionen und Angsterkrankungen bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom nach. In Studien konnte gezeigt werden, daß die Nahrungsaufnahme, psychischer und physischer Stress und andere Faktoren zu einer pathologisch veränderten Kontraktilität von Dünn- und Dickdarm bei Reizdarm-Patienten führen. Depressive haben im Gegensatz zu ängstlichen oder gestressten Patienten eine längere Darm-Transitzeit. Ballon-Distensions-Untersuchungen im Rektum, Sigma und Ileum zeigen bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom eine höhere Schmerzempfindlichkeit bei geringeren Volumina im Vergleich zur Kontroll-Gruppe. Als Ursache für diese Effekte kommen Rezeptorendefekte in der Darmwand und eine alterierte Schmerzverarbeitung in Frage. Bis zu einem Viertel der Patienten mit bakteriellen Gastroenteritiden leiden später an einem Reizdarm-Syndrom. Der Grund dafür könnte in einer Aktivierung der Darmmotilität und -empfindlichkeit liegen, die entzündungsbedingt zu einer vermehrten Ausschüttung von Zytokinen der Darmzellen führt. Neurotransmitter werden bei der Erforschung der Pathogenese zunehmend interessant (3). Beispielsweise sind 95% des Serotonins im Gastrointestinaltrakt lokalisiert und nur 5% im ZNS. Die Ausschüttung von Serotonin stimuliert die vagalen afferenten Nerven und induziert Darmperistaltik, -sekretion, Schmerzen und Übelkeit. Bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom konnten erhöhte Serotoninspiegel im Plasma und im Rektum nachgewiesen werden.

Diagnostik: Ein großer Teil der Bevölkerung leidet an Störungen des Gastrointestinaltrakts, und es ist daher auch eine Frage der Definition, ab welchem Schweregrad man diesen Beschwerden Krankheitswert beimißt und sie nicht mehr als Normvarianz betrachtet. Manning et al. stellten 1978 erstmals Diagnosekriterien für das Reizdarm-Syndrom vor (4). Die diagnostische Aussagekraft dieser Kriterien wurde in verschiedenen Studien überprüft. Die Untersuchungen zeigten eine hohe Sensitivität, jedoch eine niedrige Spezifität der Manning-Kriterien. Epidemiologische Studien, die Patienten nach den Manning-Kriterien einschlossen, waren zu ungenau, da die Anzahl der Patienten mit Reizdarm-Syndrom in diesen Studien überschätzt wurde. Und so schwankt die Prävalenz des Reizdarm-Syndroms in der Normalbevölkerung in Abhängigkeit von den angewendeten Diagnosekriterien zwischen 4 und 22% (5, 6). In der Praxis waren die Diagnosekriterien wegen der geringen positiven Prädiktion wenig hilfreich, und das Reizdarm-Syndrom war eine Ausschlußdiagnose. Um valide Diagnosekriterien für funktionelle gastrointestinale Erkrankungen zu erarbeiten, tagten Ende der 80er Jahre internationale Gremien. 1990 erschien das Resultat der Konsensuskonferenz in Form der strengen Rome-I-Kriterien (7), und 1999 wurden die überarbeiteten Rome-II-Kriterien vorgestellt (8).

Mit Hilfe der anamnestisch zu erhebenden Rome-II-Kriterien (s. Tab. 1) und simpler Untersuchungen ist das Reizdarm-Syndrom im klinischen Alltag einfach zu diagnostizieren (1). Sind körperliche Untersuchung, Laborbefunde (s. Tab. 2) sowie ein Laktose-Toleranztest unauffällig und fehlen Alarmsymptome (s. Tab. 3), so genügt bis zum 50. Lebensjahr eine Sigmoidoskopie als einzige invasive Untersuchung, um eine organische Ursache mit hinreichender Sicherheit auszuschließen. In Anbetracht der viszeralen Hyperalgesie bedeutet der Verzicht auf eine komplette Koloskopie bei jüngeren Patienten eine deutliche Erleichterung. Nach dem 50. Lebensjahr ist die Durchführung einer Koloskopie oder alternativ einer Sigmoidoskopie in Kombination mit einem Doppelkontrast-Einlauf des Kolon obligat. Werden pathologische Befunde bei diesen Untersuchungen erhoben, dann ist eine erweiterte Diagnostik ratsam (s. Tab. 4). Das diagnostische Procedere ist zusammenfassend in Abb. 1 dargestellt.

Therapie: Wichtig in der Behandlung des Reizdarm-Syndroms sind eine gute Arzt-Patienten-Beziehung mit Aufklärung über die Gutartigkeit der Erkrankung und Modifikationen des Lebensstils. Dazu gehören ausreichende Bewegung und genügend Zeit für den Stuhlgang, z.B. durch rechtzeitiges morgendliches Aufstehen. Ein vom Patienten geführtes Ernährungsprotokoll kann hilfreich sein bei der Identifizierung von unverträglichen Nahrungsmitteln und Ballaststoff-Mangel. Einige Patienten profitieren von Reduktion oder Vermeiden von Kaffee, fetten Speisen, blähendem Gemüse oder Zucker-Ersatzstoffen in Kaugummis oder Getränken. Patienten mit geringen Beschwerden benötigen im allgemeinen keine weiteren Maßnahmen.

Psychotherapeutische Verfahren sind integraler Bestandteil der Therapie bei allen Patienten mit schweren, beeinträchtigenden Symptomen und begleitenden Erkrankungen (Depression, Angsterkrankungen). Neben Entspannungsverfahren (z.B. Autogenes Training, progressive Muskelrelaxation nach Jakobson) spielen auch Verhaltens- und tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapien eine wichtige Rolle. Zur richtigen Indikationsstellung sollte gegebenenfalls ein Facharzt für Psychiatrie oder psychotherapeutische Medizin hinzugezogen werden.

Die symptomorientierte Pharmakotherapie des Reizdarm-Syndroms (s. Tab. 5) ist Patienten mit schweren Symptomen vorbehalten. Sie gewinnt in den letzten Jahren, wohl auch durch die Entwicklung neuer Medikamente und die damit verbundene Werbeaktivität der Hersteller, zunehmend an Bedeutung. Es muß jedoch darauf hingewiesen werden, daß beim Reizdarm-Syndrom durch Plazebo-Gabe ungewöhnlich oft ein positiver Effekt erzielt werden kann. In einer großen Metaanalyse von 25 randomisierten, kontrollierten Studien wurde im Mittel bei 47% der Patienten mit Plazebo ein positiver Effekt erzielt (9). Unter diesem Aspekt ist bei der Entscheidung zu einer Pharmakotherapie besonders auf die möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zu achten.

Bei der Auswahl eines Pharmakons ist eine Zuordnung des Reizdarm-Syndroms in Subtypen-Gruppen sinnvoll (s. Tab. 6).

Bei Bauchschmerzen haben sich orale Spasmolytika/Anticholinergika (z.B. Mebeverin = Duspatal, Mebemerck; Butylscopolaminiumbromid = Buscopan u.a.) als wirksam erwiesen; aber auch Pfefferminzöl hilft. Bei einigen Patienten zeigen trizyklische Antidepressiva eine gute Wirkung, vor allem, wenn begleitend Diarrhöen auftreten, da hier möglicherweise der anticholinergische Effekt der Antidepressiva zum Tragen kommt. Weil diese Substanzgruppe jedoch vergleichsweise ungünstige UAW hat, sollte ihre Anwendung eine Ausnahme bleiben. Auch mit Nitraten können durch die zügige Relaxierung der glatten Muskulatur kurzfristig Erfolge erzielt werden. Opioide sind wegen ihres Abhängigkeitspotentials die Ultima ratio. Der k-Opioid-Rezeptor-Agonist Fedotozin ist in der Erprobung. Verläßliche Daten liegen zur Zeit noch nicht vor.

Diarrhö läßt sich durch eine zeitlich begrenzte Gabe von Loperamid (Imodium u.v.a.) auch in Kombination mit Quellstoffen (Leinsamen, Weizenkleie) gut behandeln.

Bei Obstipation können vermehrte Bewegung und ballaststoffoptimierte Kost sowie osmotische Laxantien, wie Lactulose (Bifiteral u.a.) und Macrogol (Forlax, Laxofalk), zur einer Linderung der Beschwerden führen. Aktuell sehr beworben, nun auch für das Reizdarm-Syndrom, wird das Probiotikum E. coli Stamm Nissle 1917 (Mutaflor), das vom Hersteller offenbar als Allzweck-Medikament bei funktionellen und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen propagiert wird (s.a. AMB 2000, 34, 6a). Neben pathophysiologischen Überlegungen fehlt jedoch im wissenschaftlichen Schrifttum ein akzeptabler Wirksamkeitsnachweis für die Indikation Reizdarm-Syndrom.

Die Gabe des partiellen Serotoninrezeptor-Agonisten Tegaserod führt zu einer Verkürzung der Darm-Transitzeit und erhöht die Stuhlfrequenz. Dies soll zu einer deutlichen Linderung der Symptome führen. Die Effekte sind jedoch auf Frauen beschränkt , und die Ergebnisse größerer plazebokontrollierter Studien stehen noch aus. Nach den negativen Erfahrungen, die die Herstellerfirma Novartis mit dem Serotoninrezeptor-Antagonisten Alosetron gemacht hat, bestehen große Schwierigkeiten, das Produkt in Europa (Ausnahme Schweiz) und in den USA zugelassen zu bekommen. Daher wird die kürzliche Zulassung in Brasilien schon als großer Erfolg gefeiert (www.at.novartis.com.news): ”In Brasilien leiden schätzungsweise 8,7-17% der Bevölkerung an IBS (Reizdarm-Syndrom), wobei 58,6% Frauen sind”. Weiterhin wird ein Experte zitiert: ”Ich bin zuversichtlich, daß diese Medikamnet die Lebensqualität von Tausenden brasilianischer Frauen deutlich erhöhen wird.”

Ergebnisse der Zytokinforschung haben noch keinen Einzug in den klinischen Alltag gehalten. Erfolgversprechend sind Cholezystokinin-Antagonisten wie Dexloxiglumid, Tachykininrezeptor-Antagonisten und Neurokinin-1-Antagonisten.

Abschließend noch eine Anmerkung zum Serotoninrezeptor-Antagonisten Alosetron (Lotronex), der von der amerikanischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel (FDA) im Februar 2000 grünes Licht für die Markteinführung bekommen hatte. Sein positiver Effekt war nur bei Frauen, die unter Diarrhö im Rahmen eines Reizdarm-Syndroms litten, in Studien belegt (10). Auffällig war die hohe Nebenwirkungsrate. Bereits im November des gleichen Jahres wurde das Medikament von der Herstellerfirma vom Markt genommen, da sich fünf Todesfälle ereignet hatten, die im Zusammenhang mit der Medikamentengabe zu sehen sind. Der Weg bis zur „freiwilligen“ Entfernung aus den Apothekenregalen ist in einem spannenden und bissigen Artikel im Lancet beschrieben („Lotronex and FDA: a fatal erosion of integrity“; 11). Die Rolle der FDA wird darin heftig kritisiert. Die günstige Wirkung auf die Diarrhö wurde mit einer hohen Nebenwirkungsrate, vor allem Obstipation, in Kauf genommen. So kam es durch das Medikament neben den fünf Todesfällen zu 49 Fällen mit ischämischer Kolitis und 21 Fällen schwerer Obstipation, die teilweise zu Darmverschlüssen und -perforationen führten. Zehn Patienten mußten operiert werden. Dennoch hat die FDA im Juni 2002 Lotronex für Pateinten mit Reizdarm-Syndrom und Diarrhö erneut zugelassen, wenn auch mit einigen schriftlichen Auflagen für Patienten und Ärzte (Patient-physician agreement). In einem Leitartikel (12) wird, ebenso wie in einem warnenden Artikel im Brit. Med. J. (13) zu diesem unverständlichen Vorgang, ein Lobbyismus der FDA mit einer industriebeeinflußten Lotronex-Aktionsgruppe, eine finanzielle Abhängigkeit der FDA von der Pharmaindustrie bzw. ein neues Image der FDA mit weniger amtlichen Restriktionen und mehr „Selbstverantwortung“ auf Seiten der Ärzte und Patienten vermutet.

Das Reizdarm-Syndrom ist eine zum Teil heftig belästigende, aber benigne Erkrankung, die gute Marktchancen für Hersteller wirksamer Medikamente bietet. Die Geschichte vom Alosetron zeigt aber einmal mehr, daß der Markteinführung einer neuen Substanz eine sorgfältige und kritische Prüfung des Sicherheitsprofils bei sehr vielen Patienten vorausgehen muß. Jeder Arzt sollte seine Patienten auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen hinweisen bzw. speziell darauf achten lassen und z.B. ein geeignetes Informationsblatt verwenden, wenn er neue Medikamente verordnet (vgl. AMB 2002, 36, 31).

Literatur

1. Horwitz, B.J., und Fisher, R.S.: N. Engl. J. Med. 2001, 344,1846.
2. Jones, J., et al.: Gut 2000, 47 Suppl. 2,II 1.
3. Talley, N.J.: Lancet 2001, 358, 2061.
4. Manning, A.P., et al.: Brit. Med. J. 1978, 2, 653.
5. Saito, Y.A., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 2816.
6. Boyce, P.M., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 3176.
7. Drossman, D.A., et al.: Gastroenterol. Int. 1990, 3, 159.
8. Thompson, W.G., et al.: Gut 1999, 45 Suppl. 2, II 43.
9. Spiller, R.C.: Am. J. Med. 1999, 107, 91S.
10. Camilleri, M., et al.: Lancet 2000, 355, 1035.
11. Horton, R.: Lancet 2001, 357,1544.
12. Lièvre, M.: Brit. Med. J. 2002, 325, 555.
13. Moynihan, R.: Brit. Med. J. 2002, 325, 592.

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Das Relative Risiko (RR), weiterhin Symptome einer stabilen AP zu haben, war in der PTCA-Gruppe verglichen mit der Medikamenten-Gruppe 0,7 (Vertrauensintervall: 0,5-0,98; p < 0,001); das heißt, in dieser Hinsicht war die PTCA der medikamentösen Therapie überlegen. Das RR, einen tödlichen oder nicht tödlichen Myokardinfarkt zu erleiden, war in der PTCA-Gruppe mit 1,42 jedoch erhöht, ebenso das Risiko für einen notwendigen koronarchirurgischen Eingriff (RR = 1,59) und eine erneute PTCA (RR = 1,29). Die zuletzt genannten Risiken waren jedoch gegenüber der medikamentösen Gruppe nicht signifikant höher, da die statistische "Power" der Metaanalyse nicht ausreichte. In der Diskussion und in dem begleitenden Editorial von T. F. Lüscher aus Zürich (4) werden die Ergebnisse beurteilt: Die publizierte Literatur spricht dafür, daß Patienten mit ausgeprägter stabiler AP und selbstverständlich mit instabiler AP koronarangiographiert und ggf. koronardilatiert werden sollten. Bei Patienten mit milder stabiler AP und Herzinsuffizienz ist es jedoch ohne weiteres vertretbar, über längere Zeit nur medikamentös zu behandeln. Dies deckt sich mit den Empfehlungen der deutschen und US-amerikanischen Fachgesellschaften zur stabilen AP. Wird eine Koronarographie durchgeführt, ist das Vorhandensein einer Hauptstammstenose oder einer Dreigefäßerkrankung mit Herzinsuffizienz aus prognostischen Gründen eine Indikation zur Bypass-Operation und in ausgewählten Fällen auch zur PTCA. Da die Prognose bei KHK aber nicht nur vom Ausmaß bereits bestehender Stenosen, sondern auch von anderen, zunächst eher unscheinbaren koronar-sklerotischen Läsionen abhängt, die jedoch nach Ruptur einen Herzinfarkt auslösen können, ist es unwahrscheinlich, daß die PTCA per se die Prognose der KHK deutlich verbessern kann. Fazit: Bei Patienten mit leichter bis mäßiggradiger stabiler Angina pectoris ohne höhergradige Hauptstammstenosen der Koronararterien, deren Beschwerden sich durch Medikamente allein befriedigend behandeln lassen, ist es gerechtfertigt, auf eine PTCA zu verzichten, sofern sich die Symptome nicht verschlimmern.

Literatur

1. Bucher, H.C., et al.: Brit. Med. J. 2000, 321, 73.
2. RITA-2 (Randomized Intervention Treatment of Angina): Lancet 1997, 350, 461.
3. Pitt, B., et al. (AVERT-Studie; Atorvastatin VErsus Revascularisation Treatment): N. Engl. J. Med.1999, 341, 70; s. a. AMB 1999, 33, 69.
4. Lüscher, T.F.: Brit. Med. J. 2000, 321, 62.

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Zur Prävention der Erstblutung: Zur Prävention der ersten Blutung bei endoskopisch gesicherten Varizen mit Zeichen erhöhter Blutungsbereitschaft ist konservatives Vorgehen Therapie der Wahl. Eine Behandlung mit Beta-Blockern senkt den intravarikösen und den Druck in der Pfortader (7). Das Risiko für die erste ÖVB wird unter dieser Prophylaxe im Vergleich zu unbehandelten Patienten halbiert (Pooled Odds Ratio = POR: 0,54). Die Letalität konnte aber nicht signifikant gesenkt werden. Da diese Therapie relativ nebenwirkungsarm ist, sollte sie lebenslang beibehalten werden. Eine Wirkungsverstärkung ist durch zusätzliche Gabe von Nitrat zu erreichen (8). Bei Unverträglichkeit bzw. Kontraindikationen gegen Beta-Blocker ist Isosorbidmononitrat (ISMN) eine wirksame Alternative. In einer Metaanalyse (1995 in Hepatology veröffentlicht; 9) wurden alle verfügbaren Studien ausgewertet, die sich mit der Beherrschung der akuten ÖVB und der Prophylaxe der Erst- und Rezidivblutung befaßten. Eine prophylaktische Sklerosierung vor der ersten ÖVB erscheint nach dieser Analyse nicht sinnvoll. Eine prophylaktische Shuntoperation ist obsolet. Sie bringt keinen Vorteil hinsichtlich der Sterblichkeit.

Zur Therapie der akuten Blutung: Zur Beherrschung der akuten Blutung hat sich die akute Sklerosierung der Varizen in Zentren mit der Möglichkeit einer notfallmäßigen Endoskopie als Methode der Wahl etabliert. Als Sklerosierungsmittel haben sich Polydocanol und Histoacryl bewährt, letzteres besonders bei schweren Blutungen und Blutungen aus Fundusvarizen. Die Erfolgsrate ist hoch; in spezialisierten Zentren liegt sie über 90%, wobei der Erfolg wesentlich durch die Geschicklichkeit des Untersuchers bestimmt wird. Komplikationen sind bei etwa 10% zu erwarten (10). Häufig treten Schleimhautulzerationen an der Injektionsstelle auf, die ihrerseits bei 20% wiederum zu Blutungen führen können. Auch Perforationen und Mediastinitis kommen vor Auf die guten Ergebnisse einer begleitenden und ergänzenden Pharmakotherapie wird im folgenden eingegangen.

Zur medikamentösen Beherrschung der akuten ÖVB war Vasopressin über 30 Jahre lang anerkannter Standard. Wegen einfacherer Handhabung hat sich das synthetische Analogon Terlipressin durchgesetzt, das eine längere Halbwertszeit mit eigener vasokonstriktorischer Wirkung hat, bis es zu Vasopressin metabolisiert wird (11). Im Gegensatz zur notwendigen kontinuierlichen i.v. Gabe von Vasopressin kann Terlipressin in vierstündigen Abständen gegeben werden. Der Wirkungsmechanismus beider Substanzen beruht auf einer Vasokonstriktion im Splanchnikusgebiet, aus der eine Abnahme des portalen Blutflusses und damit eine Abnahme des Pfortaderdrucks resultiert (7). Leider führt Vasopressin auch zu einer systemischen Vasokonstriktion mit Anstieg des peripher-arteriellen Widerstands, Abnahme der koronaren Perfusion und der kardialen Ejektionsfraktion. Somit steigt das Risiko für einen Myokard- oder Mesenterialinfarkt sowie für zerebrale Ischämien. Durch zusätzliche Gabe von Nitroglycerin können die systemischen Effekte erheblich reduziert werden. Zwar erwies sich in der oben zitierten Metaanalyse (9) Vasopressin wirksam zur Beherrschung der akuten ÖVB, es brachte aber keinen Vorteil hinsichtlich der Letalität (12). Unter Terlipressin kam es nicht nur deutlich häufiger zum akuten Stillstand der Blutung im Vergleich zu Plazebo-Behandelten (POR: 0,31), als einziges Pharmakon senkte es auch die Letalität (POR: 0,32). Im Vergleich zur Kombination von Vasopressin plus Nitroglycerin (sublingual, intravenös oder transdermal) erwies sich die Monotherapie mit Terlipressin als sicherer im Hinblick auf Butstillung und Komplikationen; die Letatät blieb unbeeinflußt (13). Im Vergleich mit der Ballontamponade zeigte sich Terlipressin als gleich wirksam (s. Tab. 1).

Somatostatin bzw. das synthetische Analogon Octreotid senken den Pfortaderdruck ohne die unerwünschte systemische Vasokonstriktion. Während akute Blutungen im Vergleich zu Vasopressin genauso gut beherrscht werden konnten (7 Studien), war die Komplikations- und Nebenwirkungsrate mit 6,5% erheblich niedriger als bei Vasopressin mit 49% (9). Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und Arteriosklerose kamen akute ÖVB nach Gabe von Somatostatin gleich häufig wie nach Terlipressin zum Stillstand. Es erwies sich als ebenso wirksam wie die Ballontamponade und die akute endoskopische Sklerosierung bei gleich guter Langzeitprognose (14). Auch in einer kürzlich erschienenen randomisierten Doppeltblindstudie (15), über die wir berichtet haben (16), konnte mit Somatostatin gleich häufig wie mit Terlipressin eine primäre Blutstillung erreicht werden. Die Erfolgsquote war mit über 87% bei Patienten in den Stadien Child A und B ähnlich wie bei den endoskopischen Verfahren. Bei Patienten im Stadium Child C lag die Erfolgsrate unter Terlipressin bei 60%, unter Somatostatin bei 77% (n.s.). Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch Walker, S., et al. (17). Unter Somatostatin wurden signifikant weniger Nebenwirkungen beobachtet. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung ist die Behandlung wahrscheinlich sicherer. Dem Nachteil der kontinuierlichen i.v. Applikation von Somatostatin steht der Vorteil der geringeren Kosten gegenüber. Die in den ersten Tagen nach akuter ÖVB häufigen Rezidivblutungen werden deutlich seltener, wenn Somatostatin mehrere Tage lang infundiert wird. Inwieweit diese Erfolge auch mit dem Analogon Octreotid zu erreichen sind, kann derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden (18-20). Wegen der relativ sicheren Anwendbarkeit kann bei bekannten Ösophagusvarizen die Therapie mit Somatostatin u.U. bereits vor der Endoskopie eingeleitet werden. Diese ist zur Sicherung der Diagnose aber immer erforderlich und sollte in Zentren mit Notfallendoskopie an erster Stelle stehen.

Die Sengstaken-Blakemore-Sonde bleibt Verfahren der Wahl bei nicht beherrschbaren Blutungen. Die Erfolgsrate ist zwar zunächst hoch, jedoch bluten 50% der Patienten erneut innerhalb von 24 Stunden nach Entblocken der Sonde. Eine Ruptur der Varizen wird durch die mechanische Belastung begünstigt. Nach vorausgegangener SkIerosierungsbehandlung sind Ösophagusulzerationen besonders häufig. Auch Komplikationen wie Aspiration und Perforation sind nicht selten. Die Letatät wird im Vergleich zu anderen Verfahren nicht beeinflußt.

Zur sekundären Prophylaxe: konservative Maßnahmen: Zur Prävention der Rezidivblutung haben die endoskopischen Verfahren (Sklerosierung, Gummibandligatur) und die Therapie mit Beta-Blockern als supportive Maßnahme eine zentrale Bedeutung. Unter wiederholten elektiven SkIerosierungen im Abstand von 4 bis 7 Tagen wird eine Verödung der Ösophagusvarizen bei über 90% der Patienten erreicht. Regelmäßige endoskopische Kontrollen im Abstand von 3, später 6 Monaten, ggf. mit erneuter Sklerosierung, sichern den Erfolg. Die endoskopische Gummibandligatur der Varizen ist für geübte Untersucher die bevorzugte Alternative mit Vorteilen hinsichtlich der Rezidivblutung (POR: 0,49). In wiederholten Sitzungen im Abstand von 7 bis 14 Tagen werden die Varizen verödet. Die Komplikationsrate ist mit 2% sehr gering (21). Leider ist die Aspirationsgefahr größer als unter Sklerosierungsbehandlung, da eine tiefere Sedierung und längere Untersuchungszeiten erforderlich sind. In einer Multizenterstudie waren durchschnittlich vier Sitzungen nötig, um die Varizen durch Ligatur vollständig zu beseitigen, fünf dagegen, um eine Sklerotherapie abzuschließen (22). Eine kombinierte Behandlung von Varizenligatur plus Sklerosierung in einer Sitzung brachte in einer Studie von Saeed, Z., et al. keinen weiteren Vorteil (23). Unter Instillation von 1 ml Ethanolamin nach Varizengatur traten häufiger lokale KompIikationen auf. Die Erfolgsrate der akuten Blutstillung bei ÖVB betrug in der Gruppe mit Ligaturbehandung 100% (25 Patienten) und bei Kombinationsbehandlung 75% (22 Patienten; nicht signifikant).

Zur Prävention der Rezidivblutung und auch hinsichtlich der Letalität hat die 1995 erschienene Metaanalyse Vorteile ergeben für die Kombination von Sklerosierungstherapie plus Beta-Blocker-Behandlung (9). Im Vergleich zur Monotherapie mit Beta-Blockern wurde eine POR von 0,49 für das Blutungsrezidiv und 0,52 für die Letalität errechnet, d.h. die kombiniert behandelten Patienten hatten ein relatives Risiko von nur etwa 50%, ein Blutungsrezidiv zu erleiden oder innerhalb der darauffolgenden zwei Jahre an der Grunderkrankung zu sterben. Im Vergleich zur alleinigen Sklerosierungstherapie fand sich bei der Kombinationsbehandlung eine geringe, statistisch aber nicht signifikante Verbesserung hinsichtlich Rezidivblutung und Letalität. Gegenüber unbehandelten Kontrollen hatte die Monotherapie mit Beta-Blockern bereits einen Vorteil ergeben hinsichtlich der Rezidivblutungen (POR: 0,4); die Letalität konnte aber nicht gesenkt werden (POR; 0,7).

In einer 1996 im New England Journal of Medicine veröffentlichten und im AMB vorgestellten (24) spanischen Studie hatte sich die Kombination des Beta-Blockers Nadolol plus ISMN der Sklerosierungstherapie überlegen gezeigt. Während 23 von 43 Patienten nach Sklerosierung innerhalb des Beobachtungszeitraums von 18 Monaten ein Blutungsrezidiv erlitten, hatten nur 11 von 43 konservativ Behandelten eine erneute ÖVB. Die Messung des transhepatischen Druckgradienten vor und 3 Monate nach Behandlung ergab eine Senkung von im Mittel 4 mmHg in der medikamentös behandelten Gruppe. Nach Sklerosierung wurde nur eine Drucksenkung von 0,5 mmHg gemessen. Eine sklerosierte Varize ist also nur dann weniger gefährlich, wenn es gleichzeitig gelingt, den portosystemischen Druckgradienten zu senken. Eine Kombination von Sklerosierung plus Beta-Blocker plus Nitrate erscheint sinnvoll, wenn die Kreislaufparameter dies zulassen. Für Patienten mit Kontraindikationen gegen Beta-Blocker ist ISMN in einer Dosis von 2mal 40 mg/d eine wirksame Alternative.

Der transjuguIäre intrahepatische portosystemische Stent (TIPS): Der TIPS ist ein neues Verfahren zur Senkung des Pfortaderdrucks, über das wir bereits berichtet haben (25). Es ist relativ wenig invasiv und ermöglicht eine effiziente Drucksenkung auch bei Patienten, die für eine Shuntoperation nicht in Frage kommen, wie z.B. ältere und Child-C-Patienten. TIPS ist eine Alternative bei schweren Rezidivblutungen trotz endoskopischer und medikamentöser Therapie, schlecht behandelbaren Fundusvarizen sowie Begleitsymptomen wie Aszites und Nierenfunktionsstörungen. Über die V. jugularis interna wird mit einem Katheter eine Lebervene sondiert und unter sonographischer und radiologischer Kontrolle die V. portae transhepatisch kanüliert. Nach Dilatation des intrahepatischen Stichkanals wird ein Stent implantiert und durch Ballondilatation so stark aufgeweitet, daß der portosystemische Druckgradient auf optimale Zielwerte von etwa 8 mmHg sinkt (26). Neben der geringen periinvasiven Komplikationsrate von ca. 1% gegenüber 3 bis 15% bei chirurgischen Shuntanlagen liegt ein weiterer Vorteil darin, daß wesentliche anatomische Strukturen erhalten bleiben mit der erhaltenen Option einer späteren Transplantation. Wie bei allen Shuntverfahren, so besteht auch hier die Gefahr der hepatischen Enzephalopathie. Auch die häufig erforderlichen Stentrevisionen sind derzeit noch ein Problem. Bei 40 bis 50% ist eine erneute Dilatation aufgrund von Stenose oder Verschluß erforderlich, die durch eine Proliferation der Neo-Intima im Stent verursacht werden.

Die Erfolgsquote des TIPS im Hinblick auf die Prophylaxe von erneuten ÖVB im Vergleich zur konservativen Behandlung – Varizensklerosierung plus Beta-Blocker-Therapie – wurde von Rössle, M., et al. untersucht (27). 126 Patienten wurden randomisiert; von ihnen wurden 61 mit einem TIPS versorgt, 65 Patienten erhielten nach mehrfacher endoskopischer Sklerosierung zusätzlich Propranolol (im Mittel 63 mg/d), so daß die Herzfrequenz um 25% abfiel. Zur Optimierung der Studienbedingungen konnte in der TIPS-Gruppe nach der Stentimplantation zusätzlich eine direkte Embolisierung perfundierter Varizen erfolgen. In der endoskopischen Behandlungsgruppe konnten zusätzlich Varizen ligiert werden, sofern sie nach sechs Sklerosierungsbehandlungen nicht zufriedenstellend verkleinert waren. Die Patienten wurden regelmäßig durch Endoskopien bzw. duplexsonographische Untersuchungen des TIPS kontrolliert. Eine radiologische Kontrolle bzw. Revision des Stents erfolgte bei fehlendem Fluß oder Veränderungen der Flußgeschwindigkeit in der V. portae um mehr als 50% gegenüber dem Ausgangswert. Die Nachbeobachtungszeit betrug maximal 25, im Mittel 14 Monate. Der invasiv gemessene Druckgradient konnte durch den TIPS im Durchschnitt von 22 mmHg auf 8 mmHg gesenkt werden; der mittlere Shuntdurchmesser betrug 9,1 mm. 30% der Patienten bedurften einer Shuntrevision nach durchschnittlich 7,6 Monaten. Bei 14 von 61 Patienten traten Komplikationen auf: Blutungen, Stentdislokation und Sepsis, bei weiteren 17 Patienten Fieber und abdominelle Schmerzen. Bei 29 Patienten der Sklerosierungsgruppe (45%) kam es zu insgesamt 56, bei 9 TIPS-Patienten (15%) zu 11 Rezidiven der ÖVB. Auch Blutungen aus dem oberen Gastromtestinaltrakt waren mit insgesamt 19 nach TIPS-Anlage erheblich seltener als in der Sklerosierungsgruppe mit insgesamt 100 Blutungen. Die Unterschiede waren hochsignifikant. Die Blutungsrezidive von 15% in der TIPS-Gruppe entsprechen denen nach Shuntoperationen, die TIPS-Anlage ist aber ein erheblich weniger invasiver Eingriff. Die frühe Rezidivblutung innerhalb der ersten Wochen scheint durch den TIPS im Vergleich zur Sklerosierung seltener vorzukommen. In beiden Gruppen starben 8 Patienten. Bei 9 der 65 mit Sklerosierung behandelten Patienten mußte wegen schwerster Rezidivblutungen ein TIPS implantiert werden; diese Patienten wären mit hoher Wahrscheinlichkeit gestorben. Die Ein- bzw. Zwei-Jahres-Überlebensraten waren nach TIPS-Anlage bzw. Sklerosierung nicht unterschiedlich (90% vs. 89% bzw. 79% vs. 82%). Ein Vorteil der TIPS-Behandlung war der kürzere stationäre Aufenthalt, ein Nachteil das häufigere Auftreten der hepatischen Enzephalopathe (36% vs. 18%), die aber einer medikamentösen Therapie zugänglich ist.

In einer wenig später erschienenen, kleineren, randomisierten Studie von Cello, J.P., et al. (28) wurde der Erfolg des TIPS mit dem einer Sklerosierungsbehandlung nach ÖVB verglichen. Rezidivblutungen waren in der TIPS-Gruppe mit 3 von 24 Patienten gegenüber 12 von 25 Patienten bedeutend niedriger (p = 0,012). Die Inzidenz bzw. Progredienz der Enzephalopathie war in dieser Studie nicht unterschiedlich.

Zu ähnlichen Ergebnissen kam auch eine 1996 erschienene Studie (29, 30) an insgesamt 63 Patienten mit TIPS-bzw. Sklerotherapie.

In einer weiteren 1997 veröffentlichten Studie wurde die TIPS- (41 Patienten) mit einer Sklerosierungsbehandlung (39 Patienten) verglichen (31). Der portosystemische Druckgradient der TIPS-Patienten konnte im Mittel von 23 mmHg auf 11 mmHg gesenkt werden. Im Gegensatz zu anderen Untersuchungen kam es in der TIPS-Gruppe dieser Studie häufiger zu Rezidivblutungen (ca. 25%), während sie in der Sklerosierungsgruppe (ebenfalls 25%) viel seltener als in anderen Studien waren. Das relative Risiko für Enzephalopathie betrug bei den TIPS-Patienten 2,2. Die widersprüchlichen Ergebnisse dieser Studien zeigen, daß zur definitiven Beurteilung des TIPS weitere Studien und Metaanalysen erforderlich sind, die auch Vergleiche mit operativen Shuntanlagen einschließen sollten (s. Tab. 2).

Die Letalität konnte bisher durch kein Shuntverfahren gegenüber der Sklerotherapie verbessert werden. Der TIPS ist aber eine gute Alternative, wenn die konservative Therapie mit Sklerosierung versagt. Er wirkt sich günstig auf die Häufigkeit von Rezidivblutungen aus. Eine Progredienz der Enzephalopathie muß dabei in Kauf genommen werden; diese ist aber in der Regel unter medikamentöser Therapie gut zu beherrschen. Bei Fortschreiten der Leberzellinsuffizienz sollten die Patienten rechtzeitig zur orthotopen Lebertransplantation vorgestellt werden.

Literatur

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Eine Arbeit aus Nottingham (Lund, J.N., und Scholefield, J.H.: Lancet 1997, 349, 11) beschäftigt sich mit der konservativen Therapie chronischer Analfissuren mittels topischem Glyceroltrinitrat. Es senkt (über NO vermittelt) den Tonus des M. sphincter internus und erhöht den lokalen Blutfluß. In dieser randomisierten doppeltblinden und plazebokontrollierten Studie wurde bei 78 Patienten mit chronischen Analfissuren (länger als 6 Wochen bestehend; mit Fibrose) entweder 0,2%ige Glyceroltrinitrat-Salbe (1:5 mit weißem, weichem Paraffin verdünnt; n = 38) oder Plazebo (weißes, weiches Paraffin; n = 39) täglich zweimal in den Analkanal eingebracht. Neben der lokalen Inspektion und einer subjektiven Einschätzung wurden auch eine Analmanometrie und eine anodermale Blutflußmessung mittels Laser-Doppler-Flowmetrie jeweils vor und nach der Salbenanwendung durchgeführt. Die Anwendungsbeobachtung ging über zwei Monate.

Bei 68% der mit Verum Behandelten, aber nur bei 8% in der Plazebo-Gruppe kam es nach sechs Wochen zur Abheilung der Analfissuren (p < 0,0001). Darüber hinaus wurde mit der Nitrosalbe bereits nach zwei Wochen die Schmerzsymptomatik signifikant gebessert. Die Analmanometrie zeigte 40 Minuten nach Auftragen der Salbe ein Absinken des Sphinktertonus von 116 auf 76 cm H₂0. Es wurde eine signifikante Zunahme der lokalen Durchblutung gemessen. Die Werte in der Plazebo-Gruppe blieben jeweils unverändert. Als wichtigste Nebenwirkung traten unter Nitrosalbe bei 60% der Patienten (meist transiente) Kopfschmerzen auf. Ein Patient brach deshalb die Studie ab. Bei drei Nitro-Patienten kam es nach Absetzen der Salbe zu einem Fissur-Rezidiv, das durch erneute Salbenbehandlung erfolgreich behandelt werden konnte. Noch unklar ist, ob es bei längerer Anwendung zur Nitrattoleranz kommt.

Fazit: Mit dieser einfachen Untersuchung konnte nachgewiesen werden, daß bei Analfissuren lokal aufgetragene Nitrosalbe den analen Sphinktertonus senkt und die lokale Durchblutung fördert. Dadurch kommt es meist innerhalb von zwei Wochen zur Linderung der Schmerzen und nach acht Wochen bei 70% der Patienten zur Abheilung der Fissuren. Damit ist diese Therapie eine gute Alternative zur Operation und wird sie voraussichtlich als primäre Behandlungsform bei chronischen Analfissuren ablösen.

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Fazit: Betablocker und ACE-Hemmer sollten nach akutem Myokardinfarkt verordnet werden, wenn keine Kontraindikationen vorliegen. Zur Prophylaxe eignen sich Kalziumantagonisten, Lidocain, Antiarrhythmika und Magnesium nicht. ACE-Hemmer sollten für mindestens einige Wochen und Betablocker für einige Jahre gegeben werden. Die Prophylaxe sollte um so länger weitergeführt werden, je intensiver die Auswirkungen des Infarktes sind. Zusätzlich muß an die Prophylaxe mit Azetylsalizylsäure, Östrogenen und Cholesterinsenkern gedacht werden, auch wenn darüber in dieser Übersicht aus Boston nicht berichtet wird.

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