Verhinderung von Pankreatitiden nach ERCP: Indometacin routinemäßig vor oder je nach Risiko nach dem Eingriff?

Fazit: Die Ergebnisse dieser großen Studie zur Prophylaxe der Post-ERCP-Pankreatitis zeigen, dass die routinemäßige rektale Applikation von Indometacin vor dem Eingriff wirksamer ist als eine bei hohem Risiko stratifizierte Applikation nach der ERCP. Die gastrointestinalen Blutungen waren gleich häufig. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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ERCP, Indometacin, Indomethacin, NSAID, Pankreatitis, Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie, Nichtsteroidale Antiphlogistika,

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Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Kein erhöhtes Risiko für Pankreas-Neoplasien durch Inkretinmimetika 2013, 47, 72

Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien 2013, 47, 40

Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen? 2012, 46, 69a

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

Akute Pankreatitis – aktueller Stand der Therapie 2011, 45, 09

Was tun bei nekrotisierender Pankreatitis? 2010, 44, 45

Probiotika bei der schweren akuten Pankreatitis? 2008, 42, 29

Frühe antibiotische Behandlung bei akuter nekrotisierender Pankreatitis – eine anhaltende Kontroverse 2008, 42, 28

Neue Antidiabetika: UAW-Warnung für Byetta®, Marktrücknahme von Exubera® 2007, 41, 88

Leserbrief: Pankreatitis durch Mumps-Masern-Röteln-Impfung? 2002, 36, 80a

Durch Medikamente induzierte Pankreatitis. Mechanismen und genetische Prädispositionen 2002, 36, 49

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Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien

Im August 2011 haben wir ausführlich über den damaligen Stand der Kenntnisse zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen am Pankreas von Glucagon-like peptide-1(GLP1)-Analoga (Exenatid, Liraglutid) und von Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV-Inhibitoren (sog. Gliptinen) berichtet (1). Damals hatten Elashoff et al. aus Los Angeles über eine etwa 10-fach erhöhte Melderate von Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid oder Sitagliptin, verglichen mit Anwendern anderer Antidiabetika berichtet (2). Da die Berechnungen überwiegend auf ungeprüften Meldungen von Patienten und weniger von behandelnden Ärzten beruhten, blieben sie umstritten (3).

Kürzlich haben S. Singh et al. im JAMA Intern. Med. eine Fall-Kontroll-Studie publiziert, die auf einer großen Datenbank in den USA basiert (4). Insgesamt wurden 1.269 Diabetiker (Typ 2) im Alter zwischen 18 und 64 Jahren identifiziert, die wegen einer akuten Pankreatitis zwischen Februar 2005 und Dezember 2008 stationär aufgenommen worden waren. Sie wurden der gleichen Zahl vergleichbarer Diabetiker (Alter, Geschlecht, Diabetes-Komplikationen etc.) aus derselben Datenbank hinsichtlich verschiedener Merkmale und Medikamentengebrauch in den letzten Monaten gegenübergestellt.

Das mittlere Alter betrug 52 Jahre, 57,5% waren Männer. Patienten mit Pankreatitis hatten signifikant häufiger eine Hypertriglyzeridämie, waren deutlich häufiger Alkoholiker oder Gallensteinträger. Häufiger waren bei den Pankreatitispatienten auch: Rauchen, Adipositas, Gallengangs- oder Pankreas-Krebs sowie Krebserkrankungen insgesamt. Nach Herausrechnen dieser „Confounders” ergab sich, dass die Diabetiker mit Pankreatitis etwa doppelt so häufig wie die Kontroll-Patienten GLP-1-basierte Arzneimittel verwendet hatten (Odds-ratio: 2,24; 95%-Konfidenzintervall = CI: 1,36-3,68). Lag die letzte Anwendung solcher Antidiabetika 30 Tage bis zwei Jahre vor Erkrankung an Pankreatitis zurück, dann war die Odds ratio 2,01 (CI: 1,37-3,18). Sofern die anderen Risikofaktoren als Einflussgrößen tatsächlich mit einiger Sicherheit herauszurechnen sind, dann muss man von einem um den Faktor 2 erhöhten Pankreatitis-Risko bei Anwendern GLP-1-basierter Therapien ausgehen.

Ein Koautor der Publikation von Elashoff et al. (3), A.E. Butler, hat kürzlich eine Studie publiziert, die die GLP-1-basierten Therapien (erneut) mit dem Risiko für Pankreas-Neoplasien belastet (5). Zusammen mit einer Arbeitsgruppe in Florida wird über acht diabetische Organspender berichtet, die bis zu ihrem Tod mit Inkretinmimetika behandelt worden waren (Gruppe 1). Die pathologisch-anatomischen Befunde der Bauchspeicheldrüsen wurden mit denen von 12 anderen diabetischen Organspendern (Gruppe 2) und von 14 nicht-diabetischen „Kontrollen” (Gruppe 3) verglichen. Die Bauchspeicheldrüsen in Gruppe 1 hatten im Durchschnitt eine um 40% größere Masse mit gesteigerter Zellproliferation und intraepithelialen Neoplasien. Bei drei von acht der Gruppe 1 fanden sich Glukagon-exprimierende Mikroadenome (von Alpha-Zellen der Pankreas-Inseln) und in einem Pankreas ein neuroendokriner Tumor. Die Stimulation der Alpha-Zellen beruht wahrscheinlich auf der Hemmung der Glukagon-Sekretion durch die Inkretinmimetika. Die Autoren leiten aus ihren Befunden ein erhöhtes Risiko für neuroendokrine Pankreastumore bei Anwendern von Inkretinmimetika ab. Der Befund einer größeren Pankreasmasse unter Inkretinmimetika müsste sich mit MRT-Untersuchungen überprüfen lassen.

Die European Medicines Agency (EMA) macht in einer Pressemitteilung vom 26.3.2013 auf UAW am Pankreas bei Anwendern von Inkretinmimetika aufmerksam und verweist auf die hier referierten Publikationen (6). Sie habe bisher noch keine Schlüsse aus diesen Mitteilungen gezogen und empfiehlt eine bereits laufende Therapie in den zugelassenen Anwendungsgebieten fortzusetzen. Die Europäische Kommission finanziere eine „Safeguard”-Studie zu UAW von Inkretinmimetika (die vor 2011 zugelassen wurden) im Vergleich mit anderen Antidiabetika. Über andere Aspekte der Therapie mit Inkretinmimetika haben wir erst kürzlich berichtet (7).

Fazit: Die Inzidenz akuter Pankreatitiden bei Diabetikern beträgt ca. 5/1000 Patientenjahre (1). Sie ist nach der hier referierten Arbeit bei Anwendung von Inkretinmimetika etwa doppelt so hoch wie unter anderen Antidiabetika. Der Verdacht, dass Inkretinmimetika auch das Risiko für Neoplasien des exokrinen und endokrinen Pankreas erhöhen, wird durch eine aktuelle Publikation verstärkt. Wir empfehlen, Inkretinmimetika in der Therapie von Typ-2-Diabetikern nur als Reserve-Medikamente einzusetzen.

Literatur

1. AMB 2011, 45,57.
2. Elashoff,M., et al.: Gastroenterology 2011, 141,150.
3. Spranger,J., et al.: Gastroenterology 2011, 141, 20.
4. Singh, S., et al.:JAMA Intern. Med.2013, 173, 534.
5. Butler, A.E., et al.:Diabetes 2013, März 22. (Epub ahead of print).
6. EMA 26/03/2013.
7. AMB 2013, 47,19.

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Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Inkretinmimetika, Linagliptin, Liraglutid, Pankreaskarzinom, Pankreasneoplasien, Pankreatitis, Sitagliptin,

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Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen? 2012, 46, 69a

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Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen?

Eine akute Pankreatitis ist eine häufige Komplikation nach einer endoskopischen retrograden Cholangiopankreatikografie (ERCP; 1). Diese Komplikation trägt zu einer nennenswerten Morbidität und auch gering zur Letalität bei. Sie verursacht in den USA geschätzte 150 Mio. $ Zusatzkosten jährlich (2). Mehrere Wirkstoffe wurden bisher erfolglos getestet, um diese Komplikation zu verhindern. Die Inzidenz der Pankreatitis korreliert mit der Erfahrung des Untersuchers und dem Schweregrad der Dysfunktion des Sphinkter Oddi. Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) inhibieren die Phospholipase A₂, die Zyklooxygenase und die Interaktion von Neutrophilen mit Endothelzellen. Es wird angenommen, dass diese Faktoren in der Pathognese der Post-ERCP-Pankreatitis eine wichtige Rolle spielen (3). Erste Pilotstudien und eine Metaanalyse deuteten auf eine Wirksamkeit von NSAID in dieser Indikation hin (4-7).

Dieser Frage wurde nun in einer multizentrischen, randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten, prospektiven Studie nachgegangen (8). Hierfür wurden 602 Patienten in die Studie eingeschlossen, die meisten (82%) von ihnen mit klinischem Verdacht auf eine Sphinkter-Oddi-Dysfunktion. Von diesen bekamen 295 Patienten sofort nach der ERCP zweimal 50 mg Indometacin als Suppositorium und 307 Plazebo-Suppositorien. Der primäre Endpunkt der Studie war eine durch die ERCP verursachte Pankreatitis innerhalb von 24 h nach der Untersuchung. Eine Post-ERCP-Pankreatitis wurde diagnostiziert, wenn Oberbauchbeschwerden neu innerhalb der ersten 90 Minuten nach der Untersuchung auftraten, die Pankreasenzyme mindestens um das Dreifache anstiegen und ein Verbleib von mindestens zwei Nächten im Krankenhaus notwendig wurde. Ein sekundärer Endpunkt der Studie war die Erfassung des Schweregrads der Post-ERCP-Pankreatitis.

Eine Post-ERCP-Pankreatitis trat bei 27 von 295 Patienten (9,2%) in der Indometacin-Gruppe und bei 52 von 307 Patienten (16,9%) in der Plazebo-Gruppe auf (p = 0,005). Alle 79 Patienten mit einer Post-ERCP-Pankreatitis wurden 30 Tage lang nachverfolgt und der Schweregrad der Pankreatitis beurteilt. Eine mittlere bis schwere Pankreatitis wurde bei 13 Patienten in der Indometacin-Gruppe (4,4%) und bei 27 (8,8%) in der Plazebo-Gruppe diagnostiziert (p = 0,03%). Die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts war in der Indometacin-Gruppe um 0,5 Tage kürzer als in der Plazebo-Gruppe (3,5 vs. 4 Tage; p < 0,001).

In einem Leserbrief zu dieser Arbeit wird vermutet, dass die Implantation eines Stents in den Gallengang – immerhin bei ca. 80% der Studienteilnehmer – ebenfalls die Häufigkeit der Pankreatitis reduziert haben könnte (9). Eine Posthoc-Analyse zu dieser Frage unterstützte diese Vermutung nicht. Dies sollte aber, so waren sich Autoren und Kommentatoren einig, in einer weiteren Studie mit diesem Endpunkt geklärt werden. Ein zweiter Kommentator gab in seinem Leserbrief zu Bedenken, dass der maximale Wirkspiegel von Indometacin als Suppositorium nach 30-90 Minuten zu erwarten ist. Deshalb sei die Applikation vor der ERCP vielleicht wirksamer (10).

Fazit: Diese Studie zeigt, dass Indometacin als Suppositorium das Risiko einer Post-ERCP-Pankreatitis senken kann. Zumindest bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Post-ERCP-Pankreatitis könnte diese kostengünstige und nebenwirkungsarme Prophylaxe unserer Meinung nach erwogen werden.

Literatur

1. Freeman, M.L., und Guda,N.M: Gastrointest. Endosc. 2004, 59, 845.
2. Freeman, M.L, et al.:N. Engl. J. Med. 1996, 335, 909.
3. Mäkelä, A., et al.:Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997, 57, 401.
4. Murray,B.:Gastroenterology 2003, 124, 1786.
5. Sotoudehmanesh, R., et al.: Am.J. Gastroenterol. 2007, 102,978.
6. Khoshbaten, M., et al.:J. Gastroenterol. Hepatol. 2008, 23, e11.
7. Elmunzer, B.J., et al.: Gut 2008,57, 1262.
8. Elmunzer, B.J., et al.(USCORE = U.S. Cooperative for Outcomes Research inEndoscopy): N. Engl. J. Med. 2012, 366, 1414.
9. Baron, T.H., et al.: N.Engl. J. Med. 2012, 367, 277.
10. Crippa, S., et al.: N.Engl. J. Med. 2012, 367, 278.

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Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen? 2012, 46, 69a

Potenziell inadäquate Arzneimittel im Alter. Das PRISCUS-Projekt 2012, 46, 25

Meningitis als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2011, 45, 16

Unangemessene Medikamente bei älteren Patienten: Die Beers-Liste 2005, 39, 44

Gastrointestinale Nebenwirkungen nicht-steroidaler Antiphlogistika. Neues zur Prophylaxe und Behandlung 1999, 33, 01

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln 1997, 31, 89

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Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Veröffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem über eine große Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet wurde, die die Inkretinmimetika Exenatid (Byetta^®) und Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®) angewandt hatten (1). Die Meldungen von Pankreatitis unter Exenatid-Therapie waren ca. zehnmal häufiger als bei Therapie mit anderen Antidiabetika. Das AERS nimmt nicht nur Meldungen von Ärzten, sondern auch von Patienten entgegen. Über die Online-Veröffentlichung wurde in vielen Tageszeitungen berichtet. Die vorgesehene Druckfassung der Arbeit blieb jedoch zunächst aus, nachdem die Herstellerfirmen Novo Nordisk und Merck (USA) in umfangreichen Schreiben darauf hingewiesen hatten, dass Meldesysteme wie das AERS nicht geeignet seien, die Häufigkeit von UAW bei bestimmten Medikamenten zu erfassen. Im Jahr 2007 waren bereits Einzelmeldungen über Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid durch die Laienpresse gegangen. Auch sprachen die Zulassungsstudien und spätere retrospektive Kohortenstudien gegen vermehrtes Auftreten von Pankreatitiden bei Anwendern von Inkretinmimetika. Über den Schlagabtausch zwischen der Zeitschrift, den Herstellern und den Autoren berichtete kürzlich das BMJ (2). Im Juli 2011 ist nun die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. in leicht veränderter Form erschienen (3). Wir haben unsere bereits für die April-Ausgabe des AMB vorgesehene Besprechung überarbeitet. Der Widerspruch zwischen den Meldungen im AERS und den Ergebnissen der Zulassungsstudien bzw. der nach der Zulassung durchgeführten Kohorten-Studien zu den UAW von Inkretinmimetika muss methodische Gründe haben. Wir empfehlen weiterhin, Inkretinmimetika nicht als Antidiabetika erster Wahl einzusetzen.

Wir haben mehrfach über neue Antidiabetika berichtet, die als Inkretinmimetika bezeichnet werden (4-8). Exenatid (Byetta^®) und Liraglutid (Victoza^®) sind Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like peptide-1 (GLP1), das nach Nahrungsaufnahme in den Kreislauf gelangt und hämatogen die Insulinsekretion stimuliert (zusätzlich zum stimulierenden Effekt des Blutzuckers). Beide Präparate werden s.c. injiziert. Sitagliptin (Januvia^®; Xelevia^®), Saxagliptin (Onglyza^®) und Vildagliptin (Galvus^®, Jalra^®) sind oral einzunehmende Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV(DPP-IV)-Hemmer, die den Abbau des körpereigenen GLP1 hemmen und damit die postprandiale Stimulation der Insulinsekretion durch GLP1 verstärken.

Schon bald nach Zulassung von Exenatid wurde über Einzelfälle von Pankreatitis als mögliche UAW berichtet (5). In der Zeitschrift Gastroenterology publizierten M. Elashoff et al. aus Los Angeles im Februar 2011 (ahead of print) eine Studie über die Häufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) über Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und andere Karzinome bei Typ-2-Diabetikern, die bestimmte Antidiabetika anwandten (1). Der Verdacht bezog sich auf Exenatid und Sitagliptin. Als Vergleich (Kontroll-Gruppe) dienten Typ-2-Diabetiker, die die oralen Antidiabetika (OAD) Rosiglitazon (Avandia^®, inzwischen vom Markt genommen, vgl. 9), Nateglinid (Starlix^®), Repaglinid (Novonorm^®) oder Glipizid (in Deutschland nicht auf dem Markt) eingenommen hatten. Als Kontroll-Meldungen (hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit der Anwendung der o.g. Antidiabetika) wurden die Symptomgruppen Rückenschmerz, Harnwegsinfektion, Thoraxschmerz, Husten und Synkope ausgewählt. Grundsätzlich sind Meldungen an das AERS von behandelnden Ärzten, aber auch von Patienten möglich, und bei vielen Meldungen konnte nicht überprüft werden, ob die Diagnosen Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder andere Karzinome auch zutrafen. Meldungen, die von Ärzten oder Patienten an die pharmazeutischen Hersteller gerichtet wurden, mussten von diesen per Gesetz an das AERS weitergereicht werden. Im Folgenden beziehen wir uns auf die im Juli 2011 erschienene Druckfassung des Artikels von Elashoff et al. (3).

Als Beispiel für die Ermittlung der Odds Ratios = OR (relatives Risiko für ein Ereignis, wobei eine OR von 1,0 kein erhöhtes Risiko, eine OR von 2,0 ein doppeltes Risiko bedeutet usw.) seien Meldungen zu Pankreatitis bei Patienten angeführt, die Exenatid spritzten. Diese Patienten oder deren Ärzte meldeten 971mal Pankreatitis und 1433mal Kontroll-Ereignisse (s.o., Rückenschmerz etc.). Patienten der Kontroll-Gruppe, die Rosiglitazon oder andere OAD einnahmen, meldeten 43mal Pankreatitis und 678mal Kontroll-Ereignisse. Aus dem Quotienten Pankreatitis:Kontroll-Ereignisse ergibt sich für Exenatid eine OR von 10,68 (s. Tab. 1). Diese hoch-signifikante OR würde für Patienten unter Exenatid ein ca. 10fach höheres Pankreatitis-Risiko als bei Kontroll-Patienten anzeigen, wären diese Ergebnisse z.B. in einer prospektiven doppeltblinden Vergleichsstudie erhoben worden. Da in den USA wie auch in Europa in der Laienpresse im Jahr 2007 über den Verdacht einer Assoziation von Exenatid mit Pankreatitis berichtet wurde, könnte das zu erhöhter Aufmerksamkeit und zu einem sog. „Reporting bias” geführt haben. Allerdings wurde die Zahl der Patienten, die in den USA Exenatid bzw. Kontroll-Medikamente anwandten, nicht ermittelt. Soit ist auch das absolute Risiko unbekannt.

Elashoff et al. bewerten ihre Befunde als Warnsignal, das zu prospektiven Vergleichstudien zu den hier diskutierten Risiken bei Diabetikern mit und ohne Inkretinmimetika-Therapie führen sollte. Sie berichten über Tierversuche, in denen Sitagliptin zu vermehrter Zellteilung und zu Zellmetaplasien in Azini und Ausführungsgängen des exokrinen Pankreas, bei Ratten auch zu leichten Pankreatitiden geführt habe. Solche Metaplasien könnten auch Vorstufen eines Pankreaskarzinoms sein. In anderen Studien soll Liraglutid Schilddrüsentumore induziert haben. Engel et al. von der Firma Merck (USA) konnten die erwähnten Ergebnisse von Tierversuchen mit Sitagliptin nicht bestätigen (10). In ihrer Veröffentlichung wurden auch die UAW von Sitagliptin und anderen Antidiabetika bei über 10.000 Diabetikern in kontrollierten randomisierten Studien bis zu zwei Jahren Dauer mitgeteilt. Es ergab sich das gleiche Risiko für Pankreatitis bei Anwendung von Sitagliptin wie von Kontroll-Medikamenten oder Plazebo (0,08 vs. 0,10 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Garg et al. von der Harvard- Universität in Boston (11) führten nach Bekanntwerden der ersten Meldungen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Inkretinmimetika und Pankreatitis eine umfangreiche retrospektive Studie durch, in der medizinische Daten und Medikamentenverordnungs-Daten der „Medco National Integrated Database” von 786.656 Patienten ausgewertet wurden. Für Nicht-Diabetiker, Diabetiker unter Behandlung mit herkömmlichen OAD, Exenatid-Patienten und Sitagliptin-Patienten ergab sich folgende Pankreatitis-Häufigkeit pro 1.000 Patientenjahre: 1,9; 5,6; 5,7; 5,6. Das heißt, Typ-2-Diabetiker haben bereits per se ein 2-3fach höheres Pankreatitis-Risiko als Nicht-Diabetiker, eine Tatsache, die lange bekannt ist. Es wurden aber keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen gefunden. Diese Studie wurde offenbar nicht von Herstellerfirmen von Inkretinmimetika initiiert oder unterstützt.

In einer neueren Studie evaluierten Dore et al. (12) aus Providence und Boston, USA, Einträge der „Normative Health Information” (NHI) database eines kommerziellen Krankenversicherungs-Unternehmens. 25.719 Diabetiker ohne Pankreatitis-Vorgeschichte hatten zwischen Juni 2005 und Dezember 2007 eine Therapie mit Exenatid begonnen (Gruppe 1). 234.536 Diabetiker hatten die Behandlung mit anderen Antidiabetika begonnen (Gruppe 2). Patienten der Gruppe 1 waren angeblich adipöser und hatten mehr Ko-Medikation als die der Gruppe 2. In Gruppe 1 ereigneten sich 40, in Gruppe 2 254 bestätigte Fälle von akuter Pankreatitis bis zum Ende der Auswertung Ende März 2008. Das Relative Risiko (RR) für Patienten der Gruppe 1 bei „Current use” (aktueller Anwendung) von Exenatid wurde mit 0,5 (95%-Konfidenzintervall = CI: 0,2-0,9) berechnet, für „Recent use” (berechnetes Aufbrauchen der letzten verschriebenen Packung plus 31 Tage) mit 1,1 (CI: 0,4-3,2) und für „Past use” (mehr als 32 Tage nach Aufbrauchen der letzten Packung) mit 2,8 (CI: 1,6-4,7). Nach einer „Case-control analysis” erniedrigten sich die RR für current bzw. recent bzw. past use auf 0,2 (CI: 0-1,4) bzw. 0,1 (CI: 0-1,3) bzw. 1,1 (CI: 0,1-11) im Vergleich mit Gruppe 2. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass der Gebrauch von Exenatid nicht mit erhöhter Inzidenz von akuter Pankreatitis assoziiert ist. Die einfache rechnerische Beziehung zwischen den o.g. Patientenzahlen und diagnostizierten Pankreatitiden würde jedoch im Beobachtungszeitraum für Gruppe 1 einen Pankreatitisfall auf 643, für Gruppe 2 einen Fall auf 923 Patienten ergeben. Diese Arbeit wurde über ein „i3 drug safety”-Programm der Firma Amylin Pharmaceuticals, Inc. gefördert, und zwei Autoren sind Mitarbeiter dieser Firma.

Elashoff et al. (3) widmen einen erheblichen Teil in der Diskussion ihrer Arbeit der Besprechung und Relativierung der methodischen Schwächen. Sie diskutieren auch ausführlich die Ergebnisse von Tier- und In-vitro-Versuchen. Die Prüfung eines Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Inkretinmimetika und Schilddrüsenkrebs geht auf Versuche der Firma Novo Nordisk an Mäusen zurück, die nach Anwendung hoher Dosen Liraglutid bei dieser Spezies vermehrt C-Zell-Karzinome der Schilddrüse fand (13). In der Meldeliste der AERS wurde aber nicht zwischen C-Zell-Karzinomen und den viel häufigeren von Thyreozyten ausgehenden Karzinomen unterschieden.

Insgesamt beurteilen wir die Methodik von Elashoff et al. (3), ungeprüfte UAW-Meldungen von Ärzten und Patienten als Basis für die Berechnung von Relativen Risiken zu benutzen, als problematisch, auch wenn „Kontrollen” von unklarem Wert als Vergleich herangezogen werden. Risikohinweise hinsichtlich Pankreatitis bei Anwendung von Inkretinmimetika sind inzwischen in allen Werbungen, Fachinformationen und Packungsbeilagen für diese Antidiabetika Pflicht. Die hier besprochene Veröffentlichung fügt dem nichts Substanzielles hinzu. Die drei zitierten Auswertungen prospektiver und retrospektiver Studien sprechen gegen ein erhebliches Pankreatitisrisiko bei Anwendung von Exenatid und Sitagliptin, auch wenn man bei Urheberschaft bzw. finanzieller Unterstützung zweier dieser Untersuchungen durch pharmazeutische Hersteller skeptisch bleiben muss.

Wir wissen nicht, ob Inkretinmimetika bei Langzeitanwendung Morbidität und Letalität von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verringern. Das trifft – vermutlich mit Ausnahme von Metformin – auch auf andere Antidiabetika zu. Fast alle Inkretinmimetika sind mit Anwendungsbeschränkungen zugelassen worden, die unbedingt beachtet werden müssen. Wir empfehlen die primäre Behandlung mit länger bekannten Antidiabetika, wenn Umstellung der Ernährung und mehr Bewegung nicht ausreichen, und ein immer waches Auge auf mögliche UAW.

Die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. (3) wird von einem ausführlichen und kompetenten Editorial mit dem Titel „GLP-1-Based Therapies: The Dilemma of Uncertainty” begleitet (14). Die Autoren sind J. Spranger, U. Gundert-Remy und T. Stammschulte aus Berlin. Zwei der Autoren sind Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und mögliche Karzinogenese allgemein unter dem Einfluss von Inkretinmimetika werden ausführlich besprochen und daran erinnert, dass es lange gedauert hat, bis die unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen schließlich zur Marktrücknahme von Rosiglitazon geführt haben. Der letzte Satz dieses Editorials lautet: ”Two thoughts remain: Primum non nocere and vigilance equals avoidance”.

Literatur

1. Hawkes, N.: BMJ 2011, 342,d2335.
2. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 150.
3. AMB 2007, 41,50.
4. AMB 2007, 41,88.
5. AMB 2009, 43,01.
6. AMB 2009, 43,06.
7. AMB 2010, 44,65.
8. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology, online 1. Feb. 2011.
9. AMB 2010, 44, 78a.
10. Engel, S.S., et al.: Int.J. Clin. Pract. 2010, 64, 984.
11. Garg, R., et al.:Diabetes Care 2010, 33, 2349.
12. Dore, D.D., et al.:Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 559.
13. Victoza^® (Liraglutideinjection): Human relevance of rodent thyroid C-cell tumors. 2009; (Zugriff 21.7.2011).
14. Spranger, J., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 20.

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Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Glucagon-like peptide, Inkretinmimetika, Karzinome, Orale Antidiabetika, Pankreaskarzinom, Pankreatitis, Schilddrüsenkarzinom, Sitagliptin,

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85

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Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms 2012, 46, 50

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

Gesicherte Indikationen für die Behandlung mit Levothyroxin 2001, 35, 65

Radiojod-Therapie und Karzinomletalität 1998, 32, 88a

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Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Veröffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem über eine große Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet wurde, die die Inkretinmimetika Exenatid (Byetta^®) und Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®) angewandt hatten (1). Die Meldungen von Pankreatitis unter Exenatid-Therapie waren ca. zehnmal häufiger als bei Therapie mit anderen Antidiabetika. Das AERS nimmt nicht nur Meldungen von Ärzten, sondern auch von Patienten entgegen. Über die Online-Veröffentlichung wurde in vielen Tageszeitungen berichtet. Die vorgesehene Druckfassung der Arbeit blieb jedoch zunächst aus, nachdem die Herstellerfirmen Novo Nordisk und Merck (USA) in umfangreichen Schreiben darauf hingewiesen hatten, dass Meldesysteme wie das AERS nicht geeignet seien, die Häufigkeit von UAW bei bestimmten Medikamenten zu erfassen. Im Jahr 2007 waren bereits Einzelmeldungen über Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid durch die Laienpresse gegangen. Auch sprachen die Zulassungsstudien und spätere retrospektive Kohortenstudien gegen vermehrtes Auftreten von Pankreatitiden bei Anwendern von Inkretinmimetika. Über den Schlagabtausch zwischen der Zeitschrift, den Herstellern und den Autoren berichtete kürzlich das BMJ (2). Im Juli 2011 ist nun die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. in leicht veränderter Form erschienen (3). Wir haben unsere bereits für die April-Ausgabe des AMB vorgesehene Besprechung überarbeitet. Der Widerspruch zwischen den Meldungen im AERS und den Ergebnissen der Zulassungsstudien bzw. der nach der Zulassung durchgeführten Kohorten-Studien zu den UAW von Inkretinmimetika muss methodische Gründe haben. Wir empfehlen weiterhin, Inkretinmimetika nicht als Antidiabetika erster Wahl einzusetzen.

Wir haben mehrfach über neue Antidiabetika berichtet, die als Inkretinmimetika bezeichnet werden (4-8). Exenatid (Byetta^®) und Liraglutid (Victoza^®) sind Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like peptide-1 (GLP1), das nach Nahrungsaufnahme in den Kreislauf gelangt und hämatogen die Insulinsekretion stimuliert (zusätzlich zum stimulierenden Effekt des Blutzuckers). Beide Präparate werden s.c. injiziert. Sitagliptin (Januvia^®; Xelevia^®), Saxagliptin (Onglyza^®) und Vildagliptin (Galvus^®, Jalra^®) sind oral einzunehmende Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV(DPP-IV)-Hemmer, die den Abbau des körpereigenen GLP1 hemmen und damit die postprandiale Stimulation der Insulinsekretion durch GLP1 verstärken.

Schon bald nach Zulassung von Exenatid wurde über Einzelfälle von Pankreatitis als mögliche UAW berichtet (5). In der Zeitschrift Gastroenterology publizierten M. Elashoff et al. aus Los Angeles im Februar 2011 (ahead of print) eine Studie über die Häufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) über Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und andere Karzinome bei Typ-2-Diabetikern, die bestimmte Antidiabetika anwandten (1). Der Verdacht bezog sich auf Exenatid und Sitagliptin. Als Vergleich (Kontroll-Gruppe) dienten Typ-2-Diabetiker, die die oralen Antidiabetika (OAD) Rosiglitazon (Avandia^®, inzwischen vom Markt genommen, vgl. 9), Nateglinid (Starlix^®), Repaglinid (Novonorm^®) oder Glipizid (in Deutschland nicht auf dem Markt) eingenommen hatten. Als Kontroll-Meldungen (hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit der Anwendung der o.g. Antidiabetika) wurden die Symptomgruppen Rückenschmerz, Harnwegsinfektion, Thoraxschmerz, Husten und Synkope ausgewählt. Grundsätzlich sind Meldungen an das AERS von behandelnden Ärzten, aber auch von Patienten möglich, und bei vielen Meldungen konnte nicht überprüft werden, ob die Diagnosen Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder andere Karzinome auch zutrafen. Meldungen, die von Ärzten oder Patienten an die pharmazeutischen Hersteller gerichtet wurden, mussten von diesen per Gesetz an das AERS weitergereicht werden. Im Folgenden beziehen wir uns auf die im Juli 2011 erschienene Druckfassung des Artikels von Elashoff et al. (3).

Als Beispiel für die Ermittlung der Odds Ratios = OR (relatives Risiko für ein Ereignis, wobei eine OR von 1,0 kein erhöhtes Risiko, eine OR von 2,0 ein doppeltes Risiko bedeutet usw.) seien Meldungen zu Pankreatitis bei Patienten angeführt, die Exenatid spritzten. Diese Patienten oder deren Ärzte meldeten 971mal Pankreatitis und 1433mal Kontroll-Ereignisse (s.o., Rückenschmerz etc.). Patienten der Kontroll-Gruppe, die Rosiglitazon oder andere OAD einnahmen, meldeten 43mal Pankreatitis und 678mal Kontroll-Ereignisse. Aus dem Quotienten Pankreatitis:Kontroll-Ereignisse ergibt sich für Exenatid eine OR von 10,68 (s. Tab. 1). Diese hoch-signifikante OR würde für Patienten unter Exenatid ein ca. 10fach höheres Pankreatitis-Risiko als bei Kontroll-Patienten anzeigen, wären diese Ergebnisse z.B. in einer prospektiven doppeltblinden Vergleichsstudie erhoben worden. Da in den USA wie auch in Europa in der Laienpresse im Jahr 2007 über den Verdacht einer Assoziation von Exenatid mit Pankreatitis berichtet wurde, könnte das zu erhöhter Aufmerksamkeit und zu einem sog. „Reporting bias” geführt haben. Allerdings wurde die Zahl der Patienten, die in den USA Exenatid bzw. Kontroll-Medikamente anwandten, nicht ermittelt. Somit ist auch das absolute Risiko unbekannt.

Elashoff et al. bewerten ihre Befunde als Warnsignal, das zu prospektiven Vergleichstudien zu den hier diskutierten Risiken bei Diabetikern mit und ohne Inkretinmimetika-Therapie führen sollte. Sie berichten über Tierversuche, in denen Sitagliptin zu vermehrter Zellteilung und zu Zellmetaplasien in Azini und Ausführungsgängen des exokrinen Pankreas, bei Ratten auch zu leichten Pankreatitiden geführt habe. Solche Metaplasien könnten auch Vorstufen eines Pankreaskarzinoms sein. In anderen Studien soll Liraglutid Schilddrüsentumore induziert haben. Engel et al. von der Firma Merck (USA) konnten die erwähnten Ergebnisse von Tierversuchen mit Sitagliptin nicht bestätigen (10). In ihrer Veröffentlichung wurden auch die UAW von Sitagliptin und anderen Antidiabetika bei über 10.000 Diabetikern in kontrollierten randomisierten Studien bis zu zwei Jahren Dauer mitgeteilt. Es ergab sich das gleiche Risiko für Pankreatitis bei Anwendung von Sitagliptin wie von Kontroll-Medikamenten oder Plazebo (0,08 vs. 0,10 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Garg et al. von der Harvard- Universität in Boston (11) führten nach Bekanntwerden der ersten Meldungen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Inkretinmimetika und Pankreatitis eine umfangreiche retrospektive Studie durch, in der medizinische Daten und Medikamentenverordnungs-Daten der „Medco National Integrated Database” von 786.656 Patienten ausgewertet wurden. Für Nicht-Diabetiker, Diabetiker unter Behandlung mit herkömmlichen OAD, Exenatid-Patienten und Sitagliptin-Patienten ergab sich folgende Pankreatitis-Häufigkeit pro 1.000 Patientenjahre: 1,9; 5,6; 5,7; 5,6. Das heißt, Typ-2-Diabetiker haben bereits per se ein 2-3fach höheres Pankreatitis-Risiko als Nicht-Diabetiker, eine Tatsache, die lange bekannt ist. Es wurden aber keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen gefunden. Diese Studie wurde offenbar nicht von Herstellerfirmen von Inkretinmimetika initiiert oder unterstützt.

In einer neueren Studie evaluierten Dore et al. (12) aus Providence und Boston, USA, Einträge der „Normative Health Information” (NHI) database eines kommerziellen Krankenversicherungs-Unternehmens. 25.719 Diabetiker ohne Pankreatitis-Vorgeschichte hatten zwischen Juni 2005 und Dezember 2007 eine Therapie mit Exenatid begonnen (Gruppe 1). 234.536 Diabetiker hatten die Behandlung mit anderen Antidiabetika begonnen (Gruppe 2). Patienten der Gruppe 1 waren angeblich adipöser und hatten mehr Ko-Medikation als die der Gruppe 2. In Gruppe 1 ereigneten sich 40, in Gruppe 2 254 bestätigte Fälle von akuter Pankreatitis bis zum Ende der Auswertung Ende März 2008. Das Relative Risiko (RR) für Patienten der Gruppe 1 bei „Current use” (aktueller Anwendung) von Exenatid wurde mit 0,5 (95%-Konfidenzintervall = CI: 0,2-0,9) berechnet, für „Re

cent use” (berechnetes Aufbrauchen der letzten verschriebenen Packung plus 31 Tage) mit 1,1 (CI: 0,4-3,2) und für „Past use” (mehr als 32 Tage nach Aufbrauchen der letzten Packung) mit 2,8 (CI: 1,6-4,7). Nach einer „Case-control analysis” erniedrigten sich die RR für current bzw. recent bzw. past use auf 0,2 (CI: 0-1,4) bzw. 0,1 (CI: 0-1,3) bzw. 1,1 (CI: 0,1-11) im Vergleich mit Gruppe 2. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass der Gebrauch von Exenatid nicht mit erhöhter Inzidenz von akuter Pankreatitis assoziiert ist. Die einfache rechnerische Beziehung zwischen den o.g. Patientenzahlen und diagnostizierten Pankreatitiden würde jedoch im Beobachtungszeitraum für Gruppe 1 einen Pankreatitisfall auf 643, für Gruppe 2 einen Fall auf 923 Patienten ergeben. Diese Arbeit wurde über ein „i3 drug safety”-Programm der Firma Amylin Pharmaceuticals, Inc. gefördert, und zwei Autoren sind Mitarbeiter dieser Firma.

Elashoff et al. (3) widmen einen erheblichen Teil in der Diskussion ihrer Arbeit der Besprechung und Relativierung der methodischen Schwächen. Sie diskutieren auch ausführlich die Ergebnisse von Tier- und In-vitro-Versuchen. Die Prüfung eines Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Inkretinmimetika und Schilddrüsenkrebs geht auf Versuche der Firma Novo Nordisk an Mäusen zurück, die nach Anwendung hoher Dosen Liraglutid bei dieser Spezies vermehrt C-Zell-Karzinome der Schilddrüse fand (13). In der Meldeliste der AERS wurde aber nicht zwischen C-Zell-Karzinomen und den viel häufigeren von Thyreozyten ausgehenden Karzinomen unterschieden.

Insgesamt beurteilen wir die Methodik von Elashoff et al. (3), ungeprüfte UAW-Meldungen von Ärzten und Patienten als Basis für die Berechnung von Relativen Risiken zu benutzen, als problematisch, auch wenn „Kontrollen” von unklarem Wert als Vergleich herangezogen werden. Risikohinweise hinsichtlich Pankreatitis bei Anwendung von Inkretinmimetika sind inzwischen in allen Werbungen, Fachinformationen und Packungsbeilagen für diese Antidiabetika Pflicht. Die hier besprochene Veröffentlichung fügt dem nichts Substanzielles hinzu. Die drei zitierten Auswertungen prospektiver und retrospektiver Studien sprechen gegen ein erhebliches Pankreatitisrisiko bei Anwendung von Exenatid und Sitagliptin, auch wenn man bei Urheberschaft bzw. finanzieller Unterstützung zweier dieser Untersuchungen durch pharmazeutische Hersteller skeptisch bleiben muss.

Wir wissen nicht, ob Inkretinmimetika bei Langzeitanwendung Morbidität und Letalität von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verringern. Das trifft – vermutlich mit Ausnahme von Metformin – auch auf andere Antidiabetika zu. Fast alle Inkretinmimetika sind mit Anwendungsbeschränkungen zugelassen worden, die unbedingt beachtet werden müssen. Wir empfehlen die primäre Behandlung mit länger bekannten Antidiabetika, wenn Umstellung der Ernährung und mehr Bewegung nicht ausreichen, und ein immer waches Auge auf mögliche UAW.

Die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. (3) wird von einem ausführlichen und kompetenten Editorial mit dem Titel „GLP-1-Based Therapies: The Dilemma of Uncertainty” begleitet (14). Die Autoren sind J. Spranger, U. Gundert-Remy und T. Stammschulte aus Berlin. Zwei der Autoren sind Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und mögliche Karzinogenese allgemein unter dem Einfluss von Inkretinmimetika werden ausführlich besprochen und daran erinnert, dass es lange gedauert hat, bis die unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen schließlich zur Marktrücknahme von Rosiglitazon geführt haben. Der letzte Satz dieses Editorials lautet: ”Two thoughts remain: Primum non nocere and vigilance equals avoidance”.

Literatur

1. Hawkes, N.: BMJ 2011, 342,d2335. 
2. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 150. 
3. AMB 2007, 41,50. 
4. AMB 2007, 41,88. 
5. AMB 2009, 43,01. 
6. AMB 2009, 43,06. 
7. AMB 2010, 44,65. 
8. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology, online 1. Feb. 2011.
9. AMB 2010, 44, 78a. 
10. Engel, S.S., et al.: Int.J. Clin. Pract. 2010, 64, 984. 
11. Garg, R., et al.:Diabetes Care 2010, 33, 2349. 
12. Dore, D.D., et al.:Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 559. 
13. Victoza^® (Liraglutideinjection): Human relevance of rodent thyroid C-cell tumors. 2009;  (Zugriff 21.7.2011).
14. Spranger, J., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 20. 

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Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien

Fazit: Die Inzidenz akuter Pankreatitiden bei Diabetikern beträgt ca. 5/1000 Patientenjahre (1). Sie ist nach der hier referierten Arbeit bei Anwendung von Inkretinmimetika etwa doppelt so hoch wie unter anderen Antidiabetika. Der Verdacht, dass … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Kein erhöhtes Risiko für Pankreas-Neoplasien durch Inkretinmimetika

Fazit: Die EMA kommt zu dem Schluss, dass es zurzeit keine Belege für die Verursachung von Pankreaskarzinomen durch Inkretinmimetika gibt. Die Inzidenz von Pankreatitiden bei Anwendung dieser Medikamente sei leicht erhöht. Das müsse den … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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*Diabetes mellitus Typ 2, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Europäische Arzneimittel-Agentur, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreas-Neoplasien*Exenatid, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Gliptine, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Inkretinmimetika, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreas-Neoplasien*Karzinome, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Linagliptin, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreas-Neoplasien*Liraglutid, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Pankreaskarzinom, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Pankreasneoplasien, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreas-Neoplasien*Pankreas-Neoplasien, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Saxagliptin, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Sitagliptin, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis *Vildagliptin, Europäische Arzneimittel-Agentur: kein erhöhtes Risiko für Pankreasneoplasien durch Inkretinmimetika aber für Pankreatitis

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Antwort: >> In der zitierten Arbeit wurden die der dänischen Arzneimittelkommission von 1968 bis 1999 gemeldeten 47 Fälle von Pankreatitis analysiert, die im Zusammenhang mit Medikamentengaben aufgetreten waren (1).

Das Auftreten einer Pankreatitis nach einer MMR-Impfung ist ein sehr seltenes Ereignis. Sie wird weder in dem von der American Academy of Pediatrics herausgegebenen ”Red Book 2000″ (2) noch in dem vom Center of Disease Control herausgegebenen ”Pink-Book” (3) erwähnt. Auch in einer prospektiven Studie in Finnland, die von 1982 bis 1996 bei 1,8 Millionen Impflingen durchgeführt wurde, wird keine Pankreatitis aufgeführt. Lediglich bei fünf Impflingen wird ohne weitere Angaben über Übelkeit und Erbrechen berichtet (4).

In der Fachinformation zu MMR-Impfstoffen heißt es: „In Einzelfällen wurde in zeitlichem Zusammenhang mit der Impfung das Auftreten einer Pankreatitis beobachtet“. Hierbei handelt es sich in der Regel um Spontanmeldungen, die beim Hersteller nach Einführen des Impfstoffes eingegangen sind. Dabei ist aber noch nichts über einen kausalen Zusammenhang gesagt. Auch ein Zusammenhang zwischen MMR-Impfung und Typ-I-Diabetes konnte nicht aufgezeigt werden (5).

Eine Aufklärung über alle in einer Fachinformation erwähnten Nebenwirkungen ist nicht erforderlich. Nach einer höchstrichterlichen Entscheidung muß nur über alle spezifischen Risiken einer Impfung informiert werden, unabhängig davon, ob sie häufig oder selten auftreten (6, 7). Dabei muß der Patient nur im Großen und Ganzen über Chancen und Risiken der Behandlung aufgeklärt werden. In den vom Deutschen Grünen Kreuz herausgegebenen Merkblättern zur Aufklärung über MMR-Impfungen heißt es lediglich: „Sehr selten kann auch eine mumpsähnliche Erkrankung auftreten“. Hier ist vor allem an die vorübergehende Parotisschwellung gedacht. <<

Literatur

1. Andersen, V., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, 57, 517.
2. American Academy of Pediatrics. Mumps. In: Pickering, L.K. (Hrsg.): 2000 Red Book. Report of the Committee on Infectious Diseases. 25. Ausg. Elk Grove Village, IL, 2000. S. 407.
3. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Mumps. Pink Book. 7. Ausg. Centers of Disease Control 2002. Washington. www.cdc.gov/nip/publications/pink
4. Patja, A., et al.: Pediatr. Inf. Dis. J. 2000, 19, 1127.
5. Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten. Mumpsschutzimpfung und Diabetes Typ I. Bundesgesundhbl. 1986, 29, 431.
6. BGH: Urteil vom 15.02.2000. VI ZR 48/99. BGH. NJW 2000: 1784.
7. Nassauer, A., et al.: Bundesgesundhbl. 2000, 43, 519.

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Einleitung: Die Inzidenz der akuten Pankreatitis scheint in den westlichen Ländern zuzunehmen (1). Ätiologisch ist eine Choledocholithiasis bei 40-50% der Patienten der häufigste Auslöser. Die durch Alkohol induzierte Pankreatitis wird mit einer Häufigkeit von 30-40% angegeben; ca. 25% der akuten Pankreatitiden werden als idiopathisch bezeichnet, weil anamnestische oder klinische Hinweise auf die Ätiologie fehlen. Auf Grund neuerer Untersuchungen muß davon ausgegangen werden, daß bei vielen Patienten mit idiopathischer akuter Pankreatitis eine genetische Prädisposition, d.h. eine sogenannte hereditäre Pankreatitis vorliegt. Durch Medikamente induzierte akute Pankreatitiden sind mit einer geschätzten Häufigkeit von 1-3% selten. Ihre Pathogenese ist weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird u.a. eine Sensibilisierung des exokrinen Pankreas für exogene physiologische oder pathologische Stimuli mit vorzeitiger intrapankreatischer Aktivierung von Verdauungsproteasen. Dieser Mechanismus ist bei der durch Insektizide vom Typ der Cholinesterase-Inhibitoren induzierten Pankreatitis belegt und bei der durch Östrogene verursachten Pankreatitis wahrscheinlich. Ein zweiter Mechanismus ist die Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmungskette im exokrinen Pankreas. Dieser Mechanismus wird bei der Ciclosporin-assoziierten Pankreatitis vermutet. Bei den meisten Medikamenten, die mit einer Pankreatitis in Verbindung gebracht werden, ist jedoch der Schädigungsmechanismus noch nicht aufgeklärt. Dies gilt auch für die häufige und klinisch oft besonders schwer verlaufende Pankreatitis, die unter der modernen AIDS-Therapie (HAART = Highly Active Antiretroviral Therapies) beobachtet wird.

Klassifizierung der durch Medikamente induzierten Pankreatitis: Die vorliegende Arbeit basiert auf der Analyse von Übersichtsarbeiten und auf einer ausführlichen Recherche von ca. 200 Einzelfallberichten, die in Abhängigkeit von ihrer Plausibilität eingestuft wurden. Die Einteilung erfolgte in die Kategorien: weitgehend gesicherter Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Pankreatitis bzw. wahrscheinlicher und fraglicher Zusammenhang. Die Klassifikation erfolgte in Anlehnung an die Arbeit von Karch und Lasagna (2; Tab. 1). Acht Übersichtsarbeiten dienten als Grundlage der Bewertung (3-10). Neben den Bewertungskriterien einer ausreichenden Plausibilität für eine medikamentös induzierte Pankreatitis wurden grundsätzlich nur Berichte mit gut dokumentierten Angaben zur Diagnosesicherung der akuten Pankreatitis berücksichtigt. Hierzu zählten: definierte Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum, Nachweis einer Pankreatitis durch bildgebende Verfahren und charakteristische klinische Symptome. Kalzifikationen im Pankreas oder ein irregulär geformter Pankreasgang in der ERP wurden als chronische Pankreatitis gewertet; diese Patienten wurden nicht in die Analyse eingeschlossen.

In einer von Eland et al. 1999 veröffentlichten Studie wurden insgesamt 55 Patienten berücksichtigt, die dem niederländischen Zentrum für Nebenwirkungsüberwachung (Center for Monitoring of Adverse Reactions; 45 Fälle) und dem Institut LAREB (Netherlands Pharmacovigilance Foundation; 13 Berichte) gemeldet wurden (4). Es lagen drei Doppelregistrierungen vor. 11 Patienten wurden ausgeschlossen, da sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis retrospektiv nicht verifizieren ließ; 5 Fälle wurden einer chronischen Pankreatitis zugeschrieben, und in 6 weiteren Fällen waren die Kriterien einer möglichen medikamentösen Ursache nicht erfüllt. Bei 10 Patienten war ein plausibler zeitlicher Zusammenhang zwischen der Medikamenteneinnahme und dem Auftreten einer akuten Pankreatitis nicht herzustellen. Die Analyse der verbleibenden 34 Fälle ergab folgende Resultate: es fand sich eine positive Reexposition bei Azathioprin, Cimetidin, Interferon alfa, Methyldopa, Olsalazin sowie Oxyphenbutazon. Des weiteren konnte eine definitive Assoziation mit Metronidazol auf Grund zweimaliger Schübe einer akuten Pankreatitis nach Metronidazol-Gabe hergestellt werden. Als wahrscheinlich wurde in dieser Analyse der Kausalzusammenhang mit folgenden Medikamenten eingestuft: Doxycyclin, Enalapril, Famotidin, Ibuprofen (jeweils ein Fall), Mesalazin (2 Fälle) sowie ein Fallbericht über Sulindac ohne weitere Begleitmedikation mit drei Pankreatitisschüben binnen 15 Monaten unter Therapie. Ein möglicher Kausalzusammenhang ergab sich bei folgenden Medikamenten: Alendronsäure (ein Fall einer 33jährigen Patientin, die an der Pankreatitis starb), Captopril (ein Fall; 2 Schübe einer akuten Pankreatitis im Abstand von 18 Monaten unter der bestehenden Medikation), Ciclosporin, Ciprofibrat, Didanosin, Ibuprofen, Lamivudin, Mesalazin, Tetracyclin (jeweils ein Fall). Darüber hinaus fanden sich Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Metronidazol/Wismut mit Tetracyclin (ein Fall), Nelfinavir/Nevirapin mit Azidothymidin (ein Fall), Sulindac mit Ergotamin (ein Fall) und Propyphenazon mit Paracetamol und Koffein.

In einer erst kürzlich erschienenen, sehr gut recherchierten Veröffentlichung von Andersen et al. (3), die auf 47 spontanen Berichten einer durch Medikamente induzierten Pankreatitis in Dänemark in den Jahren 1968-1999 beruht, wurden als gesicherte Ursache für eine akute Pankreatitis folgende Medikamente eingeordnet: Mesalazin (9 Fälle), Azathioprin (5 Fälle) und Simvastatin (ein Fall). Bei allen Fällen war zumindest ein Pankreatitisschub bei Reexposition dokumentiert (Mesalazin 3 Fälle, Azathioprin 2 Fälle, Simvastatin ein Fall). Bei dem Patienten mit Simvastatin bestand keine weitere Begleitmedikation. Als wahrscheinlich verursachend wurden folgende Medikamente eingestuft: 5-Aminosalizylsäure-Präparate (11 Fälle), ACE-Hemmer (2 Fälle), Östrogene (2 Fälle), nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID; ein Fall), Nitrofurantoin (ein Fall), Valproinsäure (4 Fälle), Codein (ein Fall), antivirale Substanzen in der AIDS-Therapie (5 Fälle, Stavudin mit 2 Fällen), Interferon alfa (2 Fälle), Paracetamol (ein Fall), Griseofulvin (ein Fall), Ticlopidin (ein Fall), Allopurinol (ein Fall), Antidepressiva (3 Fälle), Cholesterin senkende Medikamente (3 Fälle), Lithium/Clozapin (2 Fälle), Furosemid (ein Fall) sowie eine Kombinations-Impfung gegen Masern und Mumps (MMR, ein Fall).

In einer weiteren Arbeit von Werth et al. (5), die auf Erfahrungen der schweizerischen Arzneimittel-Nebenwirkungszentrale (SANZ) in den Jahren 1981-1993 beruht und 24 Fälle berücksichtigte, zeigte sich als häufigste Ursache der Pankreatitiden eine Medikation mit Sulfonamid-Derivaten (5 Fälle), Valproinsäure (3 Fälle) und NSAID (2 Fälle). Einzelfallberichte in der Schweiz liegen über Paracetamol, Asparaginase, Azathioprin, Ceftriaxon, Kortikosteroide, Ciclosporin, Cytarabin, Didanosin, Doxycyclin, Felodipin, Fluconazol, Germanium, Pentamidin sowie Phenprocoumon vor. Leider gibt es in dieser Arbeit keine weiteren Ausführungen zur Wertigkeit der einzelnen Substanzen hinsichtlich einer wiederholten Exposition oder der Begleitmedikation, so daß eine Einordnung nach den in Tab. 1 angegebenen Kriterien nicht möglich ist.

In einer Metaanalyse der englischsprachigen Literatur von Mallory et al. (9) wurde eine sichere Assoziation des Auftretens einer akuten Pankreatitis mit folgenden Medikamenten hergestellt: Azathioprin (Reexposition positiv), Hydrochlorothiazid (keine Reexpositionsdaten), Östrogene (Reexposition positiv), Furosemid, Sulfonamide und Tetracycline. Als wahrscheinlich waren folgende Medikamente kausal mit dem Auftreten einer akuten Pankreatitis verknüpft: Asparaginase, (Hyperkalziämie), Chlortalidon, Kortikosteroide, Etacrynsäure, Phenformin sowie Procainamid.

Die Auswertung der Daten ist in den Tab. 2 und 3 systematisch und alphabetisch wiedergegeben. Es muß als Versuch angesehen werden, das derzeitige Wissen über die medikamentös induzierte Pankreatitis in komprimierter und übersichtlicher Weise darzustellen. Experimentelle Daten stehen leider nur sehr begrenzt zur Verfügung, und eine Reexposition ist aus ethischen Gründen oft nicht vertretbar. Bei der Bewertung der Plausibilität des Kausalzusammenhangs muß auch berücksichtigt werden, daß die Grunderkrankung selbst mit einer Pankreatitis assoziiert sein kann. Dies gilt insbesondere für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, deren Therapie nicht selten das Immunsuppressivum Azathioprin und 5-Aminosalizylsäure-Präparate beinhaltet (11-16). Somit ist oft nicht zu klären, ob die Therapie des M. Crohn oder die häufigere Inzidenz von Pankreatitiden bei M. Crohn für die Assoziation verantwortlich ist. Eine neuere Studie konnte inzwischen einen erhöhtes relatives Risiko auch für Azathioprin allein belegen (9). Im gleichen Maße ist dies auch für HIV-Therapeutika (HAART) zu postulieren, da sowohl die Proteasen-Inhibitoren und die Nukeosid-Analoga als auch die HIV-Erkrankung selbst mit einer erhöhten Prävalenz akuter Pankreatitiden assoziiert sind (17-20). Neben der postulierten direkten Schädigung des Pankreas durch das Medikament im Sinne z.B. einer Idiosynkrasie könnten auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Ursache der Pankreatitis sein. Dies wird zum Beispiel bei Patientinnen vermutet, die unter der Einnahme von weiblichen Geschlechtshormonen eine Hyperlipidämie oder Thrombosen entwickeln (21-23). Andererseits wurde gezeigt, daß Östrogene auch die Sensibilität des Pankreas für exogene Stimuli verändern (24) und bei bestehender genetischer Prädisposition eine Pankreatitis auslösen können (25). Leider gelingt es auch im Tierversuch nicht immer, die pathogenetische Ursache einer medikamentös induzierten Pankreatitis aufzuklären (26). Auf Grund neuerer Untersuchungen wird aber immer wahrscheinlicher, daß auch genetische Faktoren an der medikamentös induzierten Pankreatitis beteiligt sind (27), indem z.B. Patienten für die Entwicklung einer Pankreatitis prädisponiert werden oder die Metabolisierung bestimmter Medikamente so verändert ist, daß sie verstärkt UAW entfalten.

Literatur

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