Zusammenfassung: Durch neue Strategien (z.B. Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von autologer Stammzelltransplantation) und eine Vielzahl neuer Wirkstoffe konnten im letzten Jahrzehnt deutliche Fortschritte erzielt werden in der medikamentösen Therapie des Multiplen Myeloms (MM). Eine weitere Verbesserung der Prognose – vor allem bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem MM – wird jetzt von monoklonalen Antikörpern erwartet, die 2015 in den USA und 2016 in Europa zugelassen wurden. Die Zulassung des ersten monoklonalen Antikörpers für die Therapie des MM beruht auf Ergebnissen einer randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie (ELOQUENT-2), in der für die Kombination von Elotuzumab plus Lenalidomid plus Dexamethason eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Lenalidomid plus Dexamethason gezeigt werden konnte. Die Zulassung von Daratumumab beruht auf Ergebnissen von zwei randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien, in denen Daratumumab plus Dexamethason entweder mit Bortezomib (CASTOR) oder mit Lenalidomid (POLLUX) gegenüber Bortezomib oder Lenalidomid plus Dexamethason verglichen wurden. In beiden Studien ergaben Interimsanalysen einen Vorteil im progressionsfreien Überleben für die Kombination von Bortezomib bzw. Lenalidomid und Dexamethason mit Daratumumab. Aufgrund des offenen Designs dieser Studien mit hohem Verzerrungspotenzial hinsichtlich des primären Endpunkts (progressionsfreies Überleben) und der noch relativ kurzen Nachbeobachtung ist eine endgültige Bewertung des therapeutischen Stellenwerts von Elotuzumab bzw. Daratumumab derzeit jedoch noch nicht möglich. Weitere medizinische Erkenntnisse zu Elotuzumab und Daratumumab werden deshalb dringend benötigt, um eine ausreichende, zweckmäßige und – angesichts der sehr hohen Preise für diese beiden monoklonalen Antikörper – auch wirtschaftliche Therapie von Patienten mit MM künftig garantieren zu können. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Multiples Myelom: Das Zeitalter der Immuntherapie hat begonnen 2018, 52, 09

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2016, 50, 54

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2016, 50, 39b

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Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2014, 48, 38b
Neues onkologisches Arzneimittel: Pomalidomid zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären Multiplen Myeloms 2014, 48, 05

Neue Arzneimittel 2009 2011, 45, 01

Neue Arzneimittel 2007 2009, 43, 01

Medikamente für seltene Krankheiten (Orphan drugs) 2008, 42, 73

Wirksamkeit und Sicherheit von Thalidomid in der primären Therapie des multiplen Myeloms 2006, 40, 89

Neue Arzneimittel 2004 2006, 40, 02

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Neues onkologisches Arzneimittel: Pomalidomid zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären Multiplen Myeloms

Fazit: Pomalidomid ist eine weitere Therapieoption für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (MM), die auf vorausgegangene Therapien mit Bortezomib und Lenalidomid nicht mehr angesprochen haben. Aufgrund der bei Orphan Drugs leider … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Multiples Myelom, Plasmozytom, Pomalidomid,

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Leserbrief: Wirksamkeit von CC-5013 (Revimid^®) beim Plasmozytom 2004,38, 32

Wirksamkeit und Toxizität unterschiedlicher Konditionierungsbehandlungen vor autologer peripherer Blutstammzell-Transplantation bei neu diagnostiziertem Plasmozytom 2003, 37, 06a

Nochmals: Arzneitherapien an der Obergrenze der finanziellen Belastbarkeit 2002, 36, 96a

Arzneitherapien an der Obergrenze der finanziellen Belastbarkeit (Teil 1). Beispiele Erythropoietin und intravenöse Immunglobuline in der Hämotologie/Onkologie 2002, 36, 25

Erythropoietin: Behandlung der Anämie bei allen Patienten mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen und Plasmozytom? 2000, 34, 77

Wirksamkeit von Thalidomid in der Behandlung des Plasmozytoms 2000, 34, 45b

Stammzell-Transplantation ohne vorausgehende myeloablative Behandlung 1998, 32, 85a

Therapie mit Bisphosphonaten bei Knochenerkrankungen. Wirkungen, Indikationen, Nebenwirkungen (Teil 1) 1998, 32, 41

Chemotherapie von hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren: Dosisintensivierung wirklich der Standardtherapie überlegen? 1998, 32, 21a

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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*Multiples Myelom, Therapie mit Pomalidomid *Plasmozytom, Therapie mit Pomalidomid *Pomalidomid, Therapie des rezidivierten oder refraktären Multiplen Myeloms

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Antwort: >> CC-5013 ist ein Analogon des Thalidomid (vgl. 1), das im Vergleich zu Thalidomid potenziell eine größere Fähigkeit zur Aktivierung immunmodulatorischer Wirkungen und zur Hemmung der Angiogenese besitzt (2, 3). In präklinischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß CC-5013 die Anti-Myelom-Wirkung von Dexamethason verstärkt. In Phase-I-Studien an intensiv vorbehandelten Patienten mit Plasmozytom war die Myelosuppression dosislimitierende toxische Wirkung. Bei Patienten mit zytostatischer Vorbehandlung und eingeschränkter Knochenmarkreserve ist die Myelosuppression unter Umständen nicht reversibel (4). Im Unterschied zu Thalidomid wurde in diesen Phase-I-Studien keine signifikante Somnolenz, Obstipation oder Neuropathie beobachtet (5). Derzeit wird in verschiedenen Phase-II/III-Studien die Wirksamkeit von CC-5013 mit der von Dexamethason bzw. in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem Plasmozytom untersucht. Verschiedene Kliniken in Deutschland, u.a. auch die Robert-Rössle-Klinik (HELIOS Klinikum Berlin), beteiligen sich an diesen von der Firma Celgene initiierten klinischen Studien. Die o.g. klinischen Studien der Phase-II/III haben erst im Jahre 2003 mit der Rekrutierung von Patienten begonnen (4). Aussagekräftige Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von CC-5013 im Vergleich mit den etablierten Therapiestrategien beim Plasmozytom liegen noch nicht vor. <<

Literatur

1. AMB 2000, 34, 45.
2. Marriot, J.B., et al.: Clin. Exp. Immunol. 2002, 130, 75.
3. Dredge, K., et al.: Anticancer Drugs 2003, 14, 331.
4. Barlogie, B., et al.: Blood 2004, 103, 20.
5. Richardson, P.G., et al.: Blood 2002, 100, 3063.

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Fazit: Bei Patienten bis 65 Jahre mit symptomatischem Plasmozytom ist die hochdosierte Chemotherapie mit Melphalan 200 mg/m² bei deutlich besserer Verträglichkeit der kombinierten hochdosierten Chemotherapie mit Melphalan (140 mg/m²) plus Ganzkörperbestrahlung hinsichtlich Ansprechrate und ereignisfreiem Überleben gleichwertig und hinsichtlich Gesamtüberleben vermutlich überlegen.

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Zusammenfassung: Die Kosten der innovativen Medikamente in der Hämatologie und Onkologie sind hoch. Es ist daher unbedingt erforderlich, daß sie nur bei Indikationen angewandt werden, die anerkannt und/oder zugelassen sind oder im Rahmen kontrollierter Studien. Eine Therapie mit Erythropoietin darf bei Tumor-assoziierten Anämien nur eingeleitet werden, wenn andere Ursachen der Anämie ausgeschlossen sind. Die derzeit empfohlene Dosis beträgt 3 mal 150 I.E./kg Körpergewicht und Woche. Ist diese Dosis wirkungslos, kann sie versuchsweise verdoppelt werden. Sichere Hinweise auf eine Dosis/Wirkungs-Beziehung gibt es allerdings nicht. Eindeutige Aussagen zur Kosteneffektivität dieser Therapie und zum Einfluß auf die ”Lebensqualität” fehlen.

Immunglobuline werden bei der Idiopathischen thrombozytopenischen Purpura nach den Empfehlungen der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie nur bei schweren lebensbedrohlichen Blutungen eingesetzt. Bei Multiplem Myelom bzw. Chronischer lymphatischer Leukämie empfiehlt die europäische Arzneimittelbehörde Immunglobuline bei schwerer Hypogammaglobulinämie und wiederholten Infektionen.

Einleitung: Jährlich erkranken etwa 340000 Patienten in Deutschland neu an soliden Tumoren oder hämatologischen Neoplasien. Für etwa die Hälfte dieser Patienten stehen derzeit keine kurativen Therapiestrategien zur Verfügung; es muß deshalb weiter nach effektiveren und besser verträglichen Therapien gesucht werden. In den letzten Jahren sind mehrere neue Substanzen, z.T. mit sehr spezifischen molekularen Angriffspunkten (z.B. monoklonale Antikörper, Inhibitoren der Signaltransduktion und der Angiogenese), in die Tumortherapie eingeführt worden. Sie haben das Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten erweitert und auch die Wirksamkeit bereits bestehender Therapien für einige, allerdings seltene Tumorerkrankungen verbessert.

In Deutschland ist 1999 der Umsatz onkologischer Spezialpräparate gegenüber 1998 um 6,0% gestiegen; insgesamt wurden ca. 700 Mio. € ausgegeben. Die entsprechenden Zahlen für das Jahr 2000 gegenüber 1999 sind 8,8% und 756 Mio. € (1). Zu diesen Spezialpräparaten werden neben den Zytostatika auch verschiedene (Anti-)Hormone und die im Rahmen supportiver Therapiekonzepte verabreichten Arzneimittel (z.B. Antiemetika, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Bisphosphonate) gerechnet. Auch die Verordnungen und der Umsatz von Immuntherapeutika (u.a. Interferone, Immunglobuline), die ebenfalls bei Tumorerkrankungen eingesetzt werden, sind in den vergangenen Jahren stetig stark gestiegen (1). Eine aktuelle strategische Studie (51) schätzt den europäischen Markt für Krebsmedikamente auf einen Umsatz von 5,8 Mrd. € für das Jahr 2003, wobei Zytostatika etwa 53%, Hormonpräparate 40% und Zytokine 7% ausmachen werden.

Vor diesem Hintergrund und wegen zunehmender Sparzwänge in unserem Gesundheitssystem mit bevorstehenden Entscheidungen zur Rationierung ist es auch in der Behandlung von Tumorerkrankungen außerordentlich wichtig, etablierte und neu eingeführte Therapiestrategien hinsichtlich Effektivität, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit in kontrollierten klinischen Studien zu überprüfen. Ziel dieser Studien ist es auch, überflüssige oder unwirksame Arzneimittel zu identifizieren und dadurch eine gute, wirtschaftliche Aspekte berücksichtigende onkologische Versorgung zu realisieren. Leider stehen diesen Zielen zahlreiche Hürden im Wege: Qualitätsdefizite klinischer Studien oder Metaanalysen, z.T. sehr aggressive Marketingstrategien der Pharmaindustrie nach Zulassung kostenintensiver onkologischer Spezialpräparate sowie unkritischer Einsatz neuer Arzneimittel außerhalb klinischer Studien und zugelassener Anwendungsgebiete (”Off-label-Verordnungen”; 2, 3).

Neben einer Beseitigung der Mängel bei Durchführung und Auswertung klinischer Studien in der Onkologie ist es deshalb wichtig,

· die unabhängigen Informationsmöglichkeiten über neue Therapiestrategien in der Onkologie zu nutzen und zu verbessern,

· unabhängige, evidenzbasierte Empfehlungen für den Einsatz kostenintensiver Arzneimittel zu erarbeiten,

· die durch die Pharmaindustrie gelenkte ärztliche Fortbildung einzuschränken,

· neue Arzneimittel in der Onkologie systematisch pharmakoökonomisch zu evaluieren, wobei Interessenkonflikte vermieden werden müssen (2-4).

An vier Beispielen (Erythropoietin, i.v. Immunglobuline, Rituximab, hochdosierte Folinsäure) sollen im folgenden einige Qualitätsdefizite klinischer Studien aufgezeigt, die Kosten dieser Therapiestrategien in der Hämatologie bzw. internistischen Onkologie verdeutlicht und Empfehlungen für den rationalen und wirtschaftlichen Einsatz diskutiert werden.

Rekombinantes Erythropoietin zur Behandlung der Tumor-assoziierten Anämie

Bei vielen Tumorpatienten kommt es infolge der malignen Grunderkrankung oder der myelosuppressiven Chemo- und/oder Strahlentherapie zu Anämien, deren Pathogenese dementsprechend multifaktoriell ist. Neben einer verminderten Erythropoese im Knochenmark (Myelosuppression), einem Mangel an nutritiven Faktoren (Eisen, Folsäure, Vitamin B₁₂), okkulten Blutverlusten und einem verstärkten peripheren Abbau von Erythrozyten infolge Hämolyse ist insbesondere die ”Anemia of chronic disease” pathophysiologisch von Bedeutung (5). Diese häufige Anämieform bei chronischen (entzündlichen) oder Tumorerkrankungen resultiert aus einer inadäquaten Produktion von Erythropoietin (EPO), einer Hemmung der Proliferation erythroider Vorläuferzellen und einer Störung der Eisenverwertung. Inflammatorische Zytokine (z.B. Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor) sind wesentlich an der Pathogenese beteiligt. Verschiedene Zytostatika, insbesondere platinhaltige, die zu einer verminderten Produktion von EPO führen, können eine Tumoranämie auslösen oder verstärken (6). Als Therapieoptionen stehen neben der Beseitigung des Mangels nutritiver Faktoren in erster Linie die Gabe von Erythrozytenkonzentraten und/oder rekombinantem (rh) EPO zur Verfügung. In den letzten Jahren sind bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren zahlreiche unkontrollierte und kontrollierte Studien durchgeführt worden, die gezeigt haben, daß durch Gabe von rhEPO die Hämoglobinkonzentration gesteigert und der Bedarf an Transfusionen reduziert werden kann (7). Dies hat zu einer beträchtlichen Zunahme der Verordnungen von rhEPO für onkologische Indikationen geführt. Allerdings kamen Kosten-/Effektivitäts-Analysen zu widersprüchlichen Ergebnissen, und unabhängige Empfehlungen für einen rationalen, wirtschaftlichen Einsatz von rhEPO wurden erst kürzlich publiziert (8). Man schätzt, daß heute etwa ein Drittel aller Tumorpatienten mit deutlicher Anämie (Hb < 10,0 g/dl) mit rhEPO behandelt werden.

Wirkungsmechanismus: Das Gen für EPO, ein vorwiegend in peritubulären Zellen der Nierenrinde produziertes Hormon, wurde 1985 kloniert und danach die rekombinante Form des Hormons hergestellt. Primärer Stimulus für die endogene Produktion von EPO ist die Gewebehypoxie. Die Erythrozytenmasse wird unter physiologischen Bedingungen in erster Linie durch eine Modulation der EPO-Konzentration im Blut reguliert (9). EPO bindet an seinen Rezeptor auf erythroiden Progenitorzellen und stimuliert ihre Proliferation, Differenzierung und Resistenz gegenüber dem programmierten Zelltod (Apoptose). Daraus resultiert eine Expansion erythroider Progenitorzellen (BFU-E und CFU-E), eine vorzeitige Freisetzung reifer Normoblasten aus dem Knochenmark und eine Erhöhung des pro einzelnen Erythrozyten synthetisierten Hämoglobins.

Anwendungsgebiete und klinische Studien: Neben den seit mehreren Jahren etablierten Anwendungsgebieten (renale Anämie, Unterstützung der autologen Blutgewinnung) kann Epoetin alfa (Erypo) seit Mitte des Jahres 2000 entsprechend einer Indikationserweiterung ”zur Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen und Multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustands (z.B. kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie zu Beginn der Chemotherapie) besteht”, verordnet werden (vgl. AMB2000, 34, 77 und 2001, 35, 55a). Für Epoetin beta (NeoRecormon) erfolgte Anfang 2001 eine Erweiterung des Anwendungsgebiets – bisher: Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren unter platinhaltiger Chemotherapie – ”zur Behandlung der Anämie bei Patienten mit Multiplem Myelom, niedrig-malignem Non-Hodgkin-Lymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie, die einen relativen Erythropoietinmangel aufweisen und eine antitumorale Therapie erhalten”.

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 1999, die bis Mai 1996 publizierte klinische Studien zur Wirksamkeit von rhEPO bei Tumorpatienten berücksichtigte, ergab, daß etwa 79% der Patienten mit Plasmozytom, 40% der Patienten mit soliden Tumoren, jedoch nur 13% der Patienten mit myelodysplastischem Syndrom auf die Gabe von rhEPO ansprechen (10). Als Ansprechen wurde ein Anstieg des Hämatokrit-Wertes um 6%-Punkte bzw. des Hämoglobin(Hb)-Werts um 2,0 g/dl gewertet. Wichtige Zusatzinformationen ergab eine neuere Metaanalyse zur Wirksamkeit der rhEPO-Behandlung bei Patienten mit Tumortherapie-assoziierter Anämie (7). Diese Metaanalyse berücksichtigte ausschließlich randomisierte, kontrollierte Studien (n = 22), die bis 1999 publiziert worden waren mit insgesamt 1927 Patienten (auswertbar: 1838 = 95%). Ziel der Metaanalyse war es, die Wirksamkeit von rhEPO auf die Transfusionshäufigkeit und auf die ”Lebensqualität” quantitativ zu erfassen. Darüber hinaus sollte ermittelt werden, ob ein Beginn der Gabe von rhEPO schon bei höheren Hb-Werten die Therapieergebnisse günstig beeinflußt. Alle bisher durchgeführten klinischen Studien verglichen die Behandlung mit rhEPO (zusätzliche Transfusion, falls erforderlich) mit der alleinigen Gabe von Erythrozytenkonzentraten. Angaben zum Einfluß von rhEPO auf die Transfusionshäufigkeit fanden sich in 14 Studien und statistisch signifikante Unterschiede zu Gunsten der mit rhEPO behandelten Patientengruppe in 6 Studien. Klinische Studien, die höheren Qualitätsansprüchen genügen (d.h. doppeltblinde Studien mit < 10% Patientenausschlüssen) zeigten einen signifikant geringeren Effekt von rhEPO auf die Transfusionshäufigkeit (Odds ratio: 0,45; Odds ratio = relative Wahrscheinlichkeit, daß mit rhEPO behandelte Patienten transfundiert werden im Vergleich zur Kontroll-Gruppe) als Studien mit schlechterer Qualität (Odds ratio: 0,14). Die basierend auf den Ergebnissen der Studien mit besserer Qualität ermittelte ”Number Needed to Treat” (NNT) beträgt 5,2 und bedeutet, daß etwa fünf Patienten mit rhEPO behandelt werden müssen, um während einer Beobachtungsdauer von 12 Wochen bei einem anämischen Patienten mit einem Hb-Wert £ 10g/dl eine Transfusion zu vermeiden. Insgesamt wurde in neun klinischen Studien der Einfluß von rhEPO auf die ”Lebensqualität” analysiert, wobei jedoch nur in sieben Studien statistische Vergleiche zwischen Kontroll- und rhEPO-Arm durchgeführt wurden. Ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten des rhEPO-Armes fand sich nur in zwei klinischen Studien, in denen Patienten mit mittleren Hb-Ausgangswerten von 10,0 g/dl oder weniger behandelt wurden. Eine Metaanalyse hinsichtlich des Einflusses von rhEPO auf die ”Lebensqualität” war nicht möglich, da in den Studien unterschiedliche Meßinstrumente zur Ermittlung der ”Lebensqualität” benutzt wurden. Überzeugende Evidenz, daß rhEPO die Häufigkeit von Transfusionen vermindert, resultiert aus klinischen Studien, in denen Patienten mit mittleren Hb-Werten von 10,0 g/dl oder weniger eingeschlossen wurden. Ausreichende Evidenz zur Beantwortung der Frage, ob ein Beginn der rhEPO-Gabe bei Hb-Werten > 10,0 g/dl mehr Patienten eine Transfusion erspart oder die ”Lebensqualität” verbessert, liegt nicht vor. Prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf die Therapie mit rhEPO (z.B. die endogene EPO-Konzentration im Serum vor Therapiebeginn bzw. das Verhältnis der gemessenen zur an Hand des Hb-Werts vorhergesagten EPO-Konzentration im Serum) wurden in den kontrollierten klinischen Studien nicht ermittelt, allerdings auch nicht systematisch analysiert.

Die Metaanalyse der randomisierten klinischen Studien deckte zahlreiche Mängel auf u.a. im Design sowie in der Analyse und der Interpretation der Ergebnisse. Zukünftige Studien sollten deshalb die kürzlich revidierten CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)-Empfehlungen beachten (11; s.a. AMB 2001, 35, 46), den Grenzwert für die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten genauer festlegen und Patienten prospektiv hinsichtlich relevanter klinischer Merkmale (z.B. Tumortyp, vorausgegangene Behandlung, verabreichtes Therapieregime, prädiktive Faktoren für das Therapieansprechen) stratifizieren.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: RhEPO wird meistens gut vertragen. Sehr selten wurden Grippe-ähnliche Symptome nach Erstinjektion, Hautausschlag, Hypertonie, Kopfschmerzen, thromboembolische Komplikationen, Knochen- oder Muskelschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle beschrieben. Das Auftreten einer Hypertonie steht vermutlich im Zusammenhang mit dem Anstieg des Hb-Werts. Deshalb sollten Hb-Werte > 14,0 g/dl unter der Therapie mit rhEPO vermieden werden. Ob eine transfusionsbedürftige isolierte Erythroblastopenie (erworbene ”Pure Red-Cell Aplasia”), wie sie nach rhEPO-Behandlung bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sehr selten beobachtet wurde (Bildung neutralisierender Antikörper gegen rhEPO), auch bei Patienten mit Tumoranämie auftreten kann, ist nicht bekannt (49).

Kosten: Eine Therapie von acht Wochen mit rhEPO in der derzeit empfohlenen Dosierung (3 mal 150 I.E./kg Körpergewicht und Woche s.c.; bei ungenügendem Anstieg der Retikulozyten bzw. des Hb-Werts Steigerung der Dosis auf 3 mal 300 I.E./kg Körpergewicht und Woche s.c.) kostet bei einem 70 kg schweren Patienten ca. 4910 € bzw. bei Dosissteigerung nach 4 Wochen ca. 7415 € (Grundlage der Berechnung: Preise in der Roten Liste 2001). Bei s.c. Applikation können auf Grund der günstigen Pharmakokinetik gegenüber der i.v. Gabe 23-52% der Dosis gespart werden. Der Arzneiverordnungs-Report 2001 ergibt für 2000 deutlich gestiegene Verordnungen (Definierte Tagesdosen = DDD, Änderung gegenüber 1999: +12,3%; Umsatz +24,1%; 1) von Epoetin alfa und beta, wobei genaue Angaben zur Zahl der Verordnungen für die onkologischen Indikationen nicht vorliegen. In Österreich zählte rhEPO 1998 zu den wachstumsstärksten Arzneimittelgruppen, und der Umsatz von rhEPO für onkologische Indikationen wird auf 50-64 Mio. € geschätzt (C. Wild, TA-Datenbank-Nachrichten). In den USA beträgt der Umsatz von rhEPO für onkologische Indikationen bei ca. 200000 jährlich behandelten Patienten etwa 2,5 Mrd. $, in Deutschland 220 Mio. € (1, 13).

Empfehlung zur rationalen Verordnung: RhEPO ist für die Behandlung der Tumor-assoziierten Anämie (Hb ≤ 10,5 g/dl) bei Patienten mit malignen Lymphomen, Plasmozytom oder soliden Tumoren, die vor Beginn der Chemotherapie oder nach dem ersten Therapiezyklus eine Anämie haben, ein geeignetes, jedoch teures Arzneimittel, das zum Anstieg des Hb-Werts führen und den Bedarf an Erythrozytenkonzentraten reduzieren kann. Die Metaanalyse der bisher vorliegenden kontrollierten klinischen Studien zur Therapie der Tumortherapie-assoziierten Anämie mit rhEPO ergab, daß etwa fünf Patienten mit rhEPO behandelt werden müssen, um einem Patienten eine Transfusion zu ersparen (7; s.a. AMB 2002, 36, 12). Eine Therapie mit rhEPO bei Tumorpatienten darf nur begonnen werden, wenn andere Ursachen für die Anämie (z.B. Mangel an nutritiven Faktoren wie Eisen, Vitamin B₁₂, Folsäure) ausgeschlossen worden sind. Die derzeit empfohlene Dosierung von rhEPO beträgt 3 mal 150 I.E./kg Körpergewicht und Woche. Bei ungenügendem Anstieg der Retikulozyten bzw. des Hb-Werts kann eine Steigerung der Dosis auf 3 mal 300 I.E./kg Körpergewicht und Woche versucht werden, wobei Evidenz für eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Tumorpatienten nicht vorliegt. Randomisierte klinische Studien zur Wirksamkeit der zumindest in den USA bereits häufig verabreichten Dosis von einmal 40000 I.E./Woche und ggf. Erhöhung der Dosis nach 4-6 Wochen liegen nicht vor. Eindeutige Aussagen zum Einfluß von rhEPO auf die ”Lebensqualität” von Tumorpatienten und Kosten-/Effektivitäts-Analysen dieser Therapie sind anhand der vorliegenden Studien nicht möglich. Diese Fragen sollten ebenso wie die Definition prädiktiver Faktoren in weiteren prospektiven kontrollierten Therapiestudien untersucht werden.

Intravenöse Immunglobuline in der Hämatologie

Intravenös verabreichbare Immunglobuline (IVIG) sind in den letzten 10-15 Jahren neben den etablierten Anwendungsgebieten (Substitution bei primären oder sekundären Antikörpermangel-Syndromen) zunehmend häufig zur Behandlung von Erkrankungen mit vermuteter autoimmuner Ursache (z.B. idiopathische thrombozytopenische Purpura, autoimmunhämolytische Anämie, Hemmkörperhämophilie, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Dermatomyositis, Systemischer Lupus erythematodes, Rheumatoide Arthritis) und bei Sepsis eingesetzt worden. So ist z.B. der Verbrauch von IVIG in den Niederlanden (15 Mio. Einwohner) von 150 kg im Jahr 1990 auf 250 kg im Jahr 1995 (14) gestiegen, und in Deutschland betrug der Umsatz im Jahr 2000 98 Mio. € (+22% gegenüber 1999; 1, 15). Da mehr als 50% der Verordnungen von IVIG die sog. ”Off-Label-Therapie” betreffen und für viele Erkrankungen außerhalb der zugelassenen Indikationen gesicherte Erkenntnisse zur Wirksamkeit aus kontrollierten klinischen Studien nicht vorliegen, sind in den vergangenen Jahren zahlreiche Empfehlungen zum Einsatz von IVIG in prophylaktischer und in therapeutischer Absicht herausgegeben worden (16-19). Anhand einer systematischen Auswertung der in der englischen Fachliteratur zwischen 1981 und 1997 publizierten Arbeiten konnte kürzlich gezeigt werden, daß IVIG alleine in der Hämatologie bei 28 unterschiedlichen Erkrankungen eingesetzt wurden (14). Für die meisten dieser Erkrankungen liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Konsensus-Erklärungen für die ”Off-Label-Therapie” raten entweder von einer IVIG-Gabe ab (z.B. bei aplastischer Anämie oder mikroangiopathischer hämolytischer Anämie) oder empfehlen den Einsatz nur nach Versagen der Standardtherapie bzw. bei Kontraindikationen für die Standardtherapie (z.B. bei autoimmunhämolytischer Anämie; 20). Am Beispiel der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP), der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des Multiplen Myeloms soll die vorliegende Evidenz für die Gabe von IVIG und Empfehlungen für den rationalen Einsatz kurz diskutiert werden.

Wirkungsmechanismus: IVIG-Präparationen enthalten > 97% intakte polyspezifische IgG-Moleküle mit einer Verteilung der IgG-Subklassen ähnlich wie im normalen Serum. Daneben finden sich in IVIG Spuren von IgA und IgM, löslichen CD4-, CD8- und HLA-Molekülen, verschiedene Zytokine sowie Antikörper gegen eine große Zahl von Zytokinen, deren physiologische und klinische Relevanz jedoch noch unklar ist (21). Die Halbwertszeit der IVIG beträgt ungefähr drei Wochen; ihr Wirkungsmechanismus ist komplex und nur z.T. bekannt. Er umfaßt neben der Substitution von IgG-Antikörpern (z.B. im Rahmen sekundärer Antikörpermangel-Syndrome bei CLL oder Multiplem Myelom), die Blockade von Fc-Rezeptoren, die Hemmung der Komplementaktivierung, die Zufuhr anti-idiotypischer Antikörper, Anti-Zytokineffekte, die Modulation von B- und T-Zell-Aktivierung und die verstärkte Clearance von Autoantikörpern (21). Diese Aktivitäten spiegeln die Funktionen zirkulierender Immunglobuline für die Homöostase des normalen Immunsystems wider.

Anwendungsgebiete und klinische Studien: Im Jahre 1996 sind von der American Society of Hematology (ASH) evidenzbasierte Richtlinien zur Diagnostik und Therapie der ITP bei Kindern, Erwachsenen, Schwangeren und Neugeborenen (von Müttern mit ITP) publiziert worden (22; s.a. AMB 1997, 31, 38 und 53a). Die Erarbeitung dieser Richtlinien, die u.a. auf einer gründlichen Literatursuche aus den Jahren 1966-1994 basierte, wurde durch die Tatsache erschwert, daß für fast alle klinisch relevanten Aspekte die Evidenz der Kategorie I (d.h. aus randomisierten klinischen Studien) fehlte und Empfehlungen häufig nur auf der Basis von Evidenz der Kategorie V (d.h. kleine Fallstudien ohne Kontroll-Gruppe) gegeben werden konnten. Die meisten Studien wählten zudem als primären Endpunkt den Surrogatmarker ”Anstieg der Thrombozyten” an Stelle klinisch relevanter Endpunkte, wie z.B. Häufigkeit von Blutungskomplikationen, Rezidive, Entwicklung einer chronischen ITP oder Letalität (50). Von acht bis 1997 publizierten randomisierten Studien zur Wirksamkeit von IVIG bei ITP wurden sieben bei Kindern mit neu diagnostizierter, unbehandelter ITP durchgeführt (14). Während für Kinder Evidenz der Kategorie I hinsichtlich eines rascheren Anstiegs der Thrombozyten nach IVIG vorliegt, findet sich in der Literatur für Erwachsene mit ITP keine Evidenz für die Wirksamkeit einer initialen Gabe von IVIG. Auch für die klinisch häufig durchgeführte Gabe bei Patienten, die gegenüber der initialen Behandlung mit Kortikosteroiden refraktär waren, liegt nur Evidenz der Kategorie V vor. Dementsprechend konnten evidenzbasierte Richtlinien für die Gabe von IVIG bei Erwachsenen mit ITP nicht formuliert werden. Es wurden daher nur Empfehlungen ausgesprochen, die auf der (subjektiven) Meinung der dem Komitee angehörenden Hämatologen basieren (22). Auch für die Beantwortung der wegen der Kosten wichtigen Frage nach der Dosierung der IVIG bei ITP existieren nur wenige randomisierte Studien mit kleinen Patientenzahlen, die keine endgültige Aussage erlauben. Nachdem ursprünglich eine Dosierung von 0,4 g/kg Körpergewicht/d über fünf Tage bzw. von 1 g/kg/d an zwei aufeinander folgenden Tagen empfohlen wurde, ergaben randomisierte Studien keinen Vorteil der zweimaligen Gabe von 1 g/kg/d gegenüber der einmaligen Gabe dieser Dosis (23); es fand sich jedoch ein Vorteil einer einmaligen Dosis von 1 g/kg/d gegenüber 0,5 g/kg/d (24).

Patienten mit CLL oder Multiplem Myelom haben neben Störungen der zellulär vermittelten Immunität und neben unspezifischen Defekten der Monozyten, NK-Zellen und Komplementaktivierung häufig eine Hypogammaglobulinämie, die sie für z.T. lebensbedrohliche bakterielle Infektionen anfällig macht. Die Hypogammaglobulinämie kann durch Therapiemaßnahmen (z.B. Kortikosteroide, alkylierende Zytostatika, Purin-Analoga, monoklonale Antikörper, Hochdosis-Chemotherapie) noch verstärkt werden. Darüber hinaus haben insbesondere Patienten mit CLL häufiger Autoimmunopathien, wie z.B. autoimmunhämolytische Anämien (AIHA) und ITP (25). Es war deshalb naheliegend, den Wert der IVIG als Substitution bei Hypogammaglobulinämie zur Infektionsprophylaxe und Behandlung der autoimmun bedingten Zytopenien zu untersuchen. Bei Patienten mit CLL und Hypogammaglobulinämie und/oder häufigen bakteriellen Infektionen wurden bisher vier randomisierte Studien (IVIG versus Plazebo oder versus keine Therapie) durchgeführt, die alle eine Reduktion schwerer bakterieller Infektionen nach IVIG ergaben (14). Eine weitere randomisierte Studie verglich zwei unterschiedliche Dosierungen der IVIG (0,25 g/kg versus 0,5 g/kg jeweils alle vier Wochen); die höhere Dosierung brachte keinen Vorteil (26). Die Wirksamkeit einer prophylaktischen antibiotischen Therapie bei Patienten mit CLL wurde bisher nicht mit der von IVIG verglichen. Bei Patienten mit Multiplem Myelom konnten IVIG in einer doppeltblinden randomisierten Studie bakterielle Infektionen reduzieren, wobei insbesondere Patienten mit schlechtem Ansprechen auf eine Pneumovax-Vakzinierung und guter Knochenmarkfunktion profitierten (27). Kontrollierte klinische Studien zum Einsatz von IVIG bei Patienten mit CLL und AIHA oder ITP liegen nicht vor. Ein Therapieversuch mit IVIG sollte deshalb nur nach Versagen der Standardtherapie bzw. bei schwerer Blutungsneigung erfolgen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Bei den UAW von IVIG muß zwischen häufigen Allgemeinreaktionen (Fieber, Schüttelfrost, gastrointestinale Beschwerden, Kopf-, Glieder-, Rückenschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus), seltenen echten allergischen Reaktionen (Atemnot, Schwindel, Kreislaufkollaps bis hin zur Bewußtlosigkeit) und schweren, fast ausschließlich bei Patienten mit angeborenem selektivem IgA-Mangel auftretenden anaphylaktischen Reaktionen unterschieden werden (17, 28). Die Allgemeinreaktionen treten in Abhängigkeit von der verabreichten Einzeldosis und der Infusionsgeschwindigkeit bei 2-6% der Patienten auf und werden häufiger bei Patienten mit Antikörpermangel-Syndromen beobachtet (28). Für die Allgemeinreaktionen werden u.a. eine rasche Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen mit Überforderung nachgeordneter Abbaumechanismen und eine dosisabhängige Ausschüttung endogener Kinine und/oder Mediatoren verantwortlich gemacht. In den letzten Jahren häufen sich Berichte über UAW einer hochdosierten IVIG-Therapie an den Nieren (Auslösung eines akuten Nierenversagens; 29). Als Risikofaktoren gelten eine vorbestehende Einschränkung der Nierenfunktion, Diabetes mellitus und höheres Lebensalter. Die Pathogenese der durch IVIG ausgelösten Nierenschädigung ist unklar. Diskutiert werden u.a. eine osmotisch bedingte Schädigung der proximalen Nierentubuli durch den Zusatz stabilisierender Stoffe (z.B. Saccharose) und ischämische Störungen. Die für IVIG üblichen Reinigungsschritte über die Cohn-Fraktionierung hinaus gelten als sicher im Hinblick auf die Virusinaktivierung gegenüber Hepatitis B und C und HIV. Heute dürfen nur noch IVIG zugelassen werden, für deren Herstellung Plasma von Anti-HBV-, Anti-HCV- und HIV-negativen Spendern verwendet wurde.

Kosten: Die Behandlung mit IVIG ist sehr teuer, insbesondere bei längerer oder hochdosierter Gabe (z.B. bei ITP). Die Apotheken-Verkaufspreise (Grundlage: Rote Liste 2001) schwanken für 1,0 g der verschiedenen 7S-IVIG-Präparate zwischen 74 und 113 €. Demgegenüber liegen die Kosten für 1,0 g in Krankenhausapotheken bei ca. 26 €. Eine einmalige Substitution von IVIG (0,4 g/kg Körpergewicht) bei einem 70 kg schweren Patienten (z.B. mit CLL) kostet dementsprechend im ambulanten Bereich ca. 2140 € und stationär ca. 716 €. Diese Substitution muß bei entsprechender Indikation (s.o.) alle 3-4 Wochen wiederholt werden. Die Behandlung der ITP mit IVIG (1,0 g/kg) bei einem 70 kg schweren Patienten kostet ambulant ca. 5370 € und stationär 1790 €. Diese Zahlen verdeutlichen die Notwendigkeit, die Indikation für IVIG stets genau zu prüfen und die Dosierung entsprechend den aktuellen Richtlinien vorzunehmen (16-19, 22).

Empfehlung zur rationalen Verordnung: Die Empfehlungen zur Gabe von IVIG bei ITP orientieren sich derzeit an den Richtlinien der ASH (22; s.a. AMB 1997, 31, 38und 53b). Eine Untersuchung in Großbritannien zur Behandlung der akuten ITP bei Kindern hat die Schwierigkeiten bei der Umsetzung dieser Richtlinien in die klinische Praxis eindrucksvoll verdeutlicht (30). In dieser Auswertung erhielten 94 von insgesamt 356 Kindern mit Thrombozytenwerten < 20/nl IVIG als initiale Therapie, obwohl hierfür keine Indikation (z.B. Blutungsneigung) vorlag. Es darf vermutet werden, daß auch Erwachsene mit ITP zu häufig bzw. in zu hoher Dosierung IVIG erhalten und hierdurch erhebliche Kosten verursacht werden. Die von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) ausgesprochene Empfehlung, Patienten mit Multiplem Myelom und CLL mit schwerer sekundärer Hypogammaglobuliämie und wiederholten Infektionen mit IVIG (Dosis: 0,2-0,4 g/kg alle 3-4 Wochen) zu substituieren (31), wird nur durch wenige randomisierte Studien mit kleinen Patientenzahlen gestützt. Alternative, kostengünstigere Therapiestrategien (z.B. prophylaktische Gabe von Antibiotika) sind bisher leider nicht in kontrollierten klinischen Studien geprüft worden.

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Die Pathogenese der Anämie bei Tumorerkrankungen ist multifaktoriell (3, 4). Neben einem verstärkten peripheren Abbau oder Verlust von Erythrozyten und einer verminderten Produktion im Knochenmark kommt insbesondere der „Anemia of chronic disease“ eine wesentliche Bedeutung zu. Diese häufige Anämieform bei chronischen (entzündlichen) oder Tumorerkrankungen resultiert aus einer inadäquaten Produktion von EPO, einer Hemmung der Proliferation erythroider Vorläuferzellen und Störungen in der Eisenverwertung. Inflammatorische Zytokine (z.B. Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor) sind wesentlich an der Pathogenese beteiligt. Darüber hinaus kann eine Anämie bei Tumorpatienten durch verschiedene Zytostatika (insbesondere platinhaltige), die zu einer verminderten Produktion von EPO führen, verursacht oder auch verstärkt werden. Vor diesem Hintergrund sind in den letzten Jahren verschiedene Studien bei hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren durchgeführt worden (4, 5; vgl. AMB 1996, 30, 46 und 1998, 32, 55a), die zeigten, daß bei einem Teil der Patienten durch Gabe von rhEPO die Anämie korrigiert und der Bedarf an Transfusionen reduziert werden kann. Eine kürzlich erschienene Metaanalyse zur Wirksamkeit von EPO bei chronischem Nierenversagen und bei Tumorerkrankungen ergab, daß etwa 79% der Patienten mit Plasmozytom, 40% der Patienten mit soliden Tumoren, jedoch nur 13% der Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (vgl. AMB 1998, 32, 77) von einer Therapie mit rhEPO profitieren (6). Leider haben die bisher durchgeführten kontrollierten klinischen Studien zum Stellenwert des rhEPO verschiedene Schwachpunkte (vgl. AMB 1998, 32, 55a) und verstoßen häufig gegen ein Grundprinzip randomisierter klinischer Therapiestudien, und zwar das der identischen Wahrscheinlichkeit der therapeutischen Wirksamkeit der geprüften Therapiearme („The uncertainty principle“; 7, 8). Auch eine sichere Beurteilung der Verbesserung der Lebensqualität durch rhEPO und Kosten-Nutzen-Analysen können anhand der bisher durchgeführten klinischen Studien nicht erfolgen (3, 9). Angesichts der hohen Therapiekosten und der, allerdings seltenen, unerwünschten Arzneimittelwirkungen des rhEPO ist es außerordentlich wichtig, Faktoren zu kennen, die das Ansprechen auf rhEPO ungünstig beeinflussen. Hierzu zählen u.a. Komplikationen der Chemotherapie (z.B. Entzündungen, Infektionen, Blutungen), funktionelle Eisendefizite und vermutlich auch die Art der vorausgegangenen oder parallel mit rhEPO verabreichten Chemotherapie (4). Wichtig sind auch prädiktive Modelle bzw. Algorithmen, mit deren frühzeitig Patienten identifiziert werden können, die von einer langdauernden Therapie mit rhEPO nicht profitieren (3-5; vgl. AMB 1996, 30, 46). Als wichtiger prognostischer Faktor für den Erfolg einer Therapie mit rhEPO, insbesondere bei Patienten mit malignen Lymphomen oder Plasmozytom, hatte sich in früheren Studien ein bezogen auf das Ausmaß der Anämie relativer EPO-Mangel erwiesen (vgl. AMB 1996, 30, 46). Ob dieser Parameter auch bei Patienten mit soliden Tumoren prädiktiven Wert besitzt, ist umstritten (5, 10). Neben der EPO-Konzentration im Serum sind insbesondere ein Anstieg des Hämoglobin (Hb)-Wertes (³ 0,5-1,0 g/dl), der Retikulozyten (³ 40000/µl) sowie der Konzentration des löslichen Transferrin-Rezeptors (sTFR; ³ 25%), gemessen 2-4 Wochen nach Therapiebeginn, informative Parameter, die mit einem Ansprechen auf rhEPO korrelieren (4). Leider werden diese Parameter im klinischen Alltag bei der Verordnung von rhEPO nicht immer ausreichend beachtet; sie sind auch in der Fachinformation zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung von Epoetin alfa (1) nur z.T. berücksichtigt worden. Es wird dort empfohlen, alle Patienten mit Tumoren, die eine Chemotherapie erhalten und deren Hb-Wert £ 10,5 g/dl beträgt, zunächst 4 Wochen lang in der Dosierung 150 I.E./kg dreimal/Woche und bei ungenügendem Anstieg der Retikulozyten und des Hb-Wertes weitere 4 Wochen in der Dosierung 300 I.E./kg dreimal/Woche zu behandeln. Diese Empfehlung beruht nicht auf Ergebnissen kontrollierter randomisierter Studien und bedeutet, daß etwa 40-60% der Patienten mit soliden Tumoren und 20-50% der Patienten mit Plasmozytom oder malignen Lymphomen in jedem Fall acht Wochen lang eine kostspielige Therapie erhalten (Kosten ca. 9350 DM bzw. 14000 DM bezogen auf einen 70 kg schweren Patienten), von der sie nicht profitieren!

Fazit: Bei Patienten mit malignen Lymphomen, Plasmozytom oder soliden Tumoren, die vor Beginn der Chemotherapie oder nach dem ersten Therapiezyklus eine Anämie haben (Hb-Wert £ 10,5 g/dl), kann rhEPO zur Korrektur der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs versucht werden. Eine Therapie mit rhEPO darf nur begonnen werden, wenn andere Ursachen für die Anämie ausgeschlossen wurden. Da nur ein Teil der Patienten von dieser Therapie profitiert, sollten prädiktive Faktoren für das Ansprechen vor und frühzeitig (2-4 Wochen) nach Beginn der rhEPO-Gabe überprüft werden. Weitere prospektive kontrollierte Therapiestudien mit rhEPO sind dringend erforderlich, um die prädiktiven Faktoren genauer zu definieren und um weitere Fragen wie z.B. Verbesserung der „Lebensqualität“ bzw. Kosten-Nutzen-Relation beantworten zu können. Wie für andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren (vgl. AMB 1998, 32, 1) sollten auch für rhEPO Empfehlungen für den rationalen und rationellen Einsatz bei Tumorerkrankungen rasch erarbeitet werden.

Literatur

1. Fachinformation von Janssen-Cilag zu Erypo/Erypo FS, Februar 2000.
2. Littlewood, T.J., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999, 18, 574a.
3. Cazzola, M., et al.: Blood 1997, 89, 4248.
4. Beguin, Y.: Semin. Oncol. 1998, 25 Suppl. 7, 27.
5. Jilani, S.M., und Glaspy, J.A.: Semin. Oncol. 1998, 25, 571.
6. Marsh, W.A., und Rascati, K.L.: Clin. Ther. 1999, 21, 1443.
7. Djulbegovic, B., et al.: Blood 1999, 10 Suppl.1, 399a.
8. Marquis, D.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 691.
9. Barosi, G., et al.: Br. J. Cancer 1998, 78, 781.
10. Goodnough, L.T., et al.: Blood 2000, 96, 823.

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Die kürzlich von der Arbeitsgruppe um B. Barlogie aus den USA mitgeteilten Ergebnisse zur Behandlung des refraktären Plasmozytoms mit Thalidomid sind auf großes Interesse gestoßen (1). Grundlage für den Einsatz von Thalidomid waren Kasuistiken, in denen über eine Wirksamkeit dieser Substanz bei Patienten mit fortgeschrittenem Plasmozytom berichtetet wurde (1), außerdem experimentelle Untersuchungen, in denen eine antiangiogene Wirkung von Thalidomid gefunden wurde (2) und Beobachtungen (3), daß bei Patienten mit aktivem Plasmozytom vermehrt neue Gefäßen im Knochenmark gebildet werden (Neovaskularisation).

In einer Phase-II-Studie wurden deshalb insgesamt 84 Patienten mit vorbehandeltem und progredientem Plasmozytom mit Thalidomid behandelt (1). Als Hinweis auf einen Progreß der Erkrankung wurde ein Anstieg des Paraproteins um 25% oder der Nachweis von mindestens 50% pathologischen Plasmazellen im Knochenmark gewertet. Die meisten dieser Patienten waren zuvor mit einem Zyklus (90%) oder zwei bzw. mehreren Zyklen Hochdosis-Chemotherapie (69%) gefolgt von autologer Stammzell-Transplantation behandelt worden, wobei die mediane Zeit zwischen dem letztem Zyklus dieser intensiven Chemotherapie und dem Beginn der Thalidomid-Gabe 14 Monate betrug. Bei 42% der Patienten waren prognostisch ungünstige zytogenetische Veränderungen nachweisbar. Der primäre Endpunkt der Studie war eine Abnahme des Paraproteins im Serum oder Urin um mindestens 25%. Sekundäre Endpunkte waren u.a. die Zeit bis zum Ansprechen auf Thalidomid bzw. bis zum Progreß der Erkrankung, das ereignisfreie bzw. Gesamtüberleben sowie Veränderungen der Mikrovaskularisation im Knochenmark. Begonnen wurde mit einer täglichen Dosis von 200 mg Thalidomid, die alle 2 Wochen um 200 mg bis zum Erreichen der Zieldosis von 800 mg gesteigert werden sollte. Nur 55 der Patienten erreichten jedoch die Dosis von 800 mg, so daß keine Aussage zur optimalen Dosierung gemacht werden kann. Die mediane Dauer der Behandlung mit Thalidomid berug 80 Tage. Knapp ein Drittel der Patienten (n = 27; 32%) sprach auf Thalidomid an; bei 19 Patienten nahm das Paraproteins um ³ 50% ab und bei 2 Patienten konnte eine komplette Remission erzielt werden. Das mediane Intervall zwischen Beginn der Therapie und Abnahme des Paraproteins um mindestens 25% betrug 29 Tage. Ein niedriger Plasmazell-„Labeling”Index als Hinweis für eine geringe DNA-Replikationrate in den Tumorzellen korrelierte mit dem Ansprechen auf Thalidomid. Bei 12 der 27 Patienten kam es während des Beobachtungszeitraums (12-16 Monate) zu einem erneuten Progreß des Plasmozytoms. Eine genaue Auswertung des Therapieansprechens bezüglich Abnahme der Knochenschmerzen bzw. Rückbildung lytischer Knochenläsionen wurde nicht vorgenommen. Es fand sich auch keine eindeutige Korrelation zwischen Ansprechen auf Thalidomid und Abnahme der Mikrovaskularisation im Knochenmark. Fast alle Patienten, die Thalidomid in der Dosierung von 400 mg/d oder in höherer Dosierung einnahmen, berichteten über Nebenwirkungen, wie Verstopfung, Schwäche oder Müdigkeit und Somnolenz (meistens WHO-Grad 1 oder 2). Hämatologische Nebenwirkungen (Leuko-, Thrombozytopenie) waren selten. Insgesamt 9 Patienten brachen die Behandlung mit Thalidomid wegen Unverträglichkeit ab.

Die in dieser Phase-II-Studie beobachtete Wirksamkeit von Thalidomid bei Patienten mit intensiv vorbehandeltem Plasmozytom ist bemerkenswert; es bleiben jedoch zahlreiche Fragen unbeantwortet, auf die z.T. in einem begleitenden Editorial eingegangen wird (4). Eine Überlegenheit von Thalidomid gegenüber der Standardtherapie mit Alkylanzien und/oder Glukokortikoiden kann aus den Ergebnissen dieser Studie nicht abgeleitet werden. Überraschenderweise befanden sich 40% der Patienten in dieser Studie zu Beginn der Thalidomid-Gabe nicht im Stadium III nach Salmon und Durie, sondern wurden vermutlich nur aufgrund eines Anstieg des Paraproteins behandelt. Aussagen zur langfristigen Wirksamkeit von Thalidomid sind nicht möglich, da die mittlere Beobachtungszeit der überlebenden Patienten nur 13 Monate betrug. Auch der antitumoröse Wirkungsmechanismus von Thalidomid bleibt unklar. Diskutiert werden u.a. eine Hemmung der Angiogenese, eine direkte Beeinflussung des Wachstums von Plasmozytom- und/oder Knochenmarkstromazellen sowie eine verstärkte Sekretion von Zytokinen durch T-Lymphozyten, die das Wachstum und Überleben von Plasmazellen regulieren (1,4).

Fazit: Thalidomid führt bei etwa einem Drittel der Patientem mit intensiv vorbehandeltem Plasmozytom zu einer deutlichen Abnahme des Paraproteins. Die antitumoröse Wirksamkeit und die geringe hämatologische Toxizität von Thalidomid rechtfertigen den Einsatz dieser Substanz in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit neu diagnostiziertem Plasmozytom, z.B. als Monotherapie im Vergleich zur Standardtherapie mit Melphalan plus Prednison oder in Kombination mit Chemotherapie.

Literatur

1. Singhal, S., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1565.
2. D Amato, R.J., et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 4082.
3. Vacca, A., et al.: Blood 1999, 93, 3064.
4. Raje, N., und Anderson, K.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1606.

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Fazit: Die ersten klinischen Ergebnisse der allogenen Stammzell-Transplantation nach nicht-myeloablativer Konditionierungsbehandlung bei Patienten mit hämatobgischen Neoplasien oder genetischen Erkrankungen sind vielversprechend. Sie zeigen, daß eine Elimination von Tumorzellen oder genetisch abnormer hämatopoetischer Vorläuferzellen erreicht werden kann durch eine kurzfristige intensive Immunsuppression plus niedrig dosierter Chemotherapie, die gefolgt wird von der Infusion allogener Stammzellen und immunkompetenter T-Lymphozyten. Die Daten anderer Arbeitsgruppen, insbesondere aber die langfristigen Ergebnisse dieser sehr interessanten Therapiestrategie, werden mit Spannung erwartet.

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Bisphosphonate wurden bereits im vorigen Jahrhundert synthetisiert, werden aber erst seit 1968 nach grundlegenden Untersuchungen von H. Fleisch et al. in Bern medizinisch genutzt (21). Diese Arbeitsgruppe entdeckte, daß anorganische Pyrophosphate, die wegen ihrer kristallhemmenden Wirkungen bereits seit langem industriell in Waschpulvern (inzwischen phosphatfrei!) zur Verhinderung von Kesselstein verwendet wurden, auch in biologischen Flüssigkeiten vorkommen. Wegen ihrer starken Osteotropie wurde vermutet, daß sie eine physiologische Rolle in der Steuerung von Verkalkungsmechanismen spielen. Da sie aber in vivo schnell inaktiviert werden, kamen sie als Arzneimittel nicht in Betracht. Auf der Suche nach Stoffen mit ähnlicher, aber längerer Wirkung stieß man auf die Bisphosphonate.

Chemische Eigenschaften: Die geminalen Bisphosphonate – diese sind gemeint, wenn allgemein von Bisphosphonaten als Pharmaka die Rede ist – sind synthetische, in der Natur nicht vorkommende Analoge der natürlichen Pyrophosphate. Bei ihnen ist das zentrale (zweiwertige) Sauerstoffatom in der P-O-P-Struktur des Pyrophosphats durch ein (vierwertiges) Kohlenstoffatom ersetzt (P-C-P-Struktur; s. Abb.1). Durch Einfügen verschiedener Substituenten an den zwei freien Valenzen R₁ und R₂ können viele Bisphosphonat-Varianten mit sehr unterschiedlichen Wirkungen hergestellt werden. Im Gegensatz zum Pyrophosphat, das durch hydrolytische Spaltung der P-O-P-Brücke in vivo rasch inaktiviert wird, werden die bisher bekannten Bisphosphonate nicht abgebaut, zumindest nicht die P-C-P-Brücke.

Biologische Wirkungen, Wirkmechanismen, Pharmakokinetik: Die physikalischen Eigenschaften der Bisphosphonate ähneln denen der Pyrophosphate. Sie binden stark an Kristalle, speziell an Kalziumphosphat, hemmen deren Bildung, Aggregation und auch ihre Auflösung. Ihre schnelle und starke Bindung an den Hydroxylapatit des Knochens beruht auf ihrer P-C-P-Struktur. Diese Eigenschaft macht sie zu idealen Trägersubstanzen für die Knochenszintigraphie. Andere biologische und pharmakokinetische Eigenschaften werden wahrscheinlich mehr von den Seitenketten bestimmt. Bisphosphonate vermindern die Knochenresorption durch direkte und indirekte Hemmung der Osteoklastenaktivität. Sie ist je nach Substanz sehr unterschiedlich ausgeprägt (s. Tab. 1). Die Mechanismen auf zellulärer und humoraler/parakriner Ebene sind noch nicht genau bekannt (Übersicht bei 7). Wahrscheinlich werden die Osteoklasten, zumindest teilweise, dadurch gehemmt, daß sie bei ihrem Knochenabbau bisphosphonathaltiges Knochenmineral in sich aufnehmen (21, 58). Aber auch ihre Differenzierung aus Vorläuferzellen, die unter der Steuerung parakriner Osteoblastenfaktoren steht, wird gebremst (77) Schließlich scheinen Osteoklasten unter dem Einfluß von Bisphosphonaten auch früher abzusterben (Apoptose; 58). Bisphosphonate vermindern auch die Knochenneubildung, vermutlich indirekt als Folge ihrer antiresorptiven Eigenschaften. Dieser Effekt ist quantitativ geringer als die Hemmung der Resorption, so daß netto eine Zunahme der Knochenmasse resultiert. Unter hohen Dosen wird auch die Mineralisation des neugebildeten Knochens gehemmt. Diese unerwünschte Wirkung hat bei den heute verwendeten Dosierungen, die zur Senkung der Knochenresorption verwendet werden, und bei den neueren Substanzen jedoch keine klinische Bedeutung.

Bisphosphonate werden intestinal sehr schlecht resorbiert (durch Diffusion im Dünndarm nur 0,5%-10% einer oralen Dosis) und unverändert renal über glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Durch die hohe Affinität zum Knochenmineral wird ein Teil der resorbierten Menge (20-80%) im Skelett festgehalten und nur sehr langsam im Rahmen osteoklastärer Resorption wieder freigesetzt. Die Serumhalbwertszeit ist wegen der hohen renalen Clearance kurz (0,5-2 Stunden), die Körperhalbwertszeit (= Skeletthalbwertszeit) liegt jedoch im Bereich von einigen Jahren. Bei chronischer Applikation erreicht die Akkumulation im Skelett erst nach langer Zeit ein Plateau, während das Plateau der Wirkung schneller erreicht wird und dosisabhängig ist (21). Einige Bisphosphonate stehen auch als i.v. Präparate zur Verfügung.

M. Paget: Beim M. Paget (Ostitis deformans), dessen Ursache möglicherweise eine Virusinfektion ist, besteht in den befallenen Arealen ein stark erhöhter Knochenumsatz mit beschleunigtem Abbau und ungeordnetem Anbau. Die Knochenneubildung ist manchmal überschießend, und statt eines lamellären Osteonknochens wird oft ein untermineralisierter Geflechtknochen gebildet, der zu Deformierungen und pathologischen Frakturen neigt. Die befallenen Knochen schmerzen auch häufig. Ansonsten werden die klinischen Symptome dieser chronisch-progredienten Skeletterkrankung von der Lokalisation und von Verdrängungserscheinungen (Paresen, Hörverlust) bestimmt. Die alkalische Phosphatase im Serum (Osteoblasten-Isoenzym) und neuerdings auch die Ausscheidung von Pyridinolin-Crosslinks im Urin (Marker des Knochenabbaus) sind neben den Symptomen gut geeignet, die Krankheitsaktivität bzw. den Therapieerfolg zu beurteilen. Fast alle Bisphosphonate, die klinisch geprüft wurden, sind auch bereits zur Therapie des M. Paget eingesetzt worden (s. Tab. 2). Bisphosphonate sind heute Mittel der Wahl und haben die Calcitonine wegen stärkerer und anhaltenderer Wirkung, angenehmerer Applikationsart und seltenerer sekundärer Resistenz verdrängt (Übersichten bei 15, 18, 21, 34, 59). Die in Tab. 2 aufgeführten Schemata haben sich bewährt. In Deutschland sind für die Behandlung des M. Paget Etidron-, Pamidron- und Tiludronsäure zugelassen; möglicherweise kommen bald weitere hinzu. Vergleichende Studien gibt es nur wenige. Alendron- (60), Tiludron- (66), und Pamidronsäure (80) und andere neuere Bisphosphonate sind der Etidronsäure wahrscheinlich überlegen, speziell bei Rezidiven. Die Indikation zur Therapie, ihre Dauer und die Dosierung bzw. die Applikationsart des Bisphosphonats orientiert sich gerade bei Patienten mit M. Paget sehr individuell an den Symptomen und den Aktivitätsparametern; sie erfordert klinische Erfahrung. Die Behandlung, ob oral oder i.v., erfolgt typischerweise in Zyklen. Ziel ist es, die Aktivitätsparameter in den Normbereich bzw. sehr stark zu senken. Allgemeine Richtlinien zur Behandlung wurden von einem Expertengremium veröffentlicht (57). Grundsätzlich sollten alle Patienten mit Symptomen und auch solche ohne Symptome mit komplikationsträchtiger Lokalisation des Knochenbefalls therapiert werden. Die Häufigkeit und Dauer weiterer Zyklen richtet sich wiederum nach Symptomen, Krankheitsaktivität und der bereits verabfolgten Bisphosphonat-Dosis. Da sich die Bisphosphonate in den Arealen des erhöhten Knochenumbaus anreichern, kommt es häufig zu längeren Remissionen. Eine erneute Therapie nach einem Wiederanstieg der Aktivitätsparameter kann in gleicher Weise wie zu Beginn erfolgen, nach Etidronsäure-Therapie vorzugsweise mit einem potenteren Bisphosphonat. Patienten mit sehr stark erhöhter alkalischer Phosphatase haben häufiger Rückfälle.

Tumorinduzierte Hyperkalziämie, osteolytische Knochenmetastasen, Plasmozytom: Tumor-induzierte Hyperkalziämien werden vorwiegend beim Bronchial-, Mamma- oder Prostatakarzinom sowie beim Plasmozytom gefunden. Sie entstehen durch osteoklastenaktivierende Substanzen, die von Tumorzellen (auch von Metastasen) sezerniert werden, und zwar entweder systemisch (z.B. parathormonähnliches Peptid, PTHrP) oder lokal-parakrin von Knochenmetastasen (z.B. Zytokine, Prostaglandine). PTHrP fördert darüberhinaus die Rückresorption von Kalzium in der Niere und verstärkt dadurch die Hyperkalziämie (52). Andererseits verursachen Knochenmetastasen, auch ohne daß eine Hyperkalziämie entsteht, osteoklastenvermittelte Osteolysen. Prinzipiell besteht die Therapie der tumorinduzierten Hyperkalziämie in der Behandlung des Tumorleidens. Meist ist aber die Hyperkalziämie akut bedrohlich und behandlungsbedürftig, so daß die Wirkung einer antitumorösen Therapie nicht abgewartet werden kann, oder der Patient ist im fortgeschrittenen Stadium einer nicht mehr kausal behandelbaren neoplastischen Erkrankung. Wichtig ist, daß die hyperkalziämischen Patienten, die häufig auch exsikkiert sind, rehydriert werden. Zur Normalisierung des Serumkalziums durch Hemmung der Knochenresorption werden in den letzten Jahren zunehmend Bisphosphonate mit gutem Erfolg bei den meisten Patienten eingesetzt. Die Therapie mit Mithramycin, Calcitonin und Kortikosteroiden ist in den Hintergrund getreten. Mehrere Bisphosphonate sind für diese Indikation erprobt (Übersicht bei 22). Clodron- (46, Übersicht bei 20), Pamidron- (28, 24) und Ibandronsäure (48, 81) sind für die intravenöse, Clodronsäure zusätzlich auch für die orale Anwendung in Deutschland zugelassen (s. Tab. 2). Die jeweilige Dosierung richtet sich nach der Höhe der Hyperkalziämie; die Herstellerangaben dazu und auch im Hinblick auf die Infusionsgeschwindigkeit sind zu beachten. Bei hochdosierter Clodron-, Pamidron- und Ibandronsäure-Therapie reicht oft eine einmalige Infusion, um das Kalzium innerhalb weniger Tage in einen ungefährlichen Bereich zu senken. Die Behandlung muß bei den meisten Patienten, besonders wenn die primäre Erkrankung nicht mehr behandelbar ist, nach einigen Wochen wiederholt werden. In einer Studie, in der Etidron-, Clodron- und Pamidronsäure zur Therapie der Tumorhyperkalziämie verglichen wurden, war Pamidronsäure am wirksamsten (51). Möglicherweise sind diese Wirkungsunterschiede mehr von der Dosierung als von den Substanzen selbst abhängig. Patienten, bei denen die Hyperkalziämie durch PTHrP-Sekretion des Tumors verursacht wird, sprechen schlechter auf eine Bisphosphonat-Therapie an, denn die PTHrP-Wirkung am Knochen wird zwar gehemmt, nicht aber die erhöhte renale Reabsorption von Kalzium, zumal auch die PTHrP-Konzentrationen im Serum unbeeinflußt bleiben (10, 29).

Auch bei normokalziämischen Patienten mit Knochenmetastasen werden Bisphosphonate zunehmend verabreicht, denn es hat sich in fast unüberschaubar vielen Untersuchungen seit mehr als 15 Jahren gezeigt, daß eine solche Therapie die Progredienz der Metastasen, ihre Komplikationen und die Knochenschmerzen vermindern kann (Übersichten bei 6, 20, 22, 63). Positive Resultate ergab z.B. eine Studie mit insgesamt 380 Patientinnen (davon 195 Kontrollen) mit Mammakarzinom im Stadium IV, die zusätzlich zur Chemotherapie 12 Zyklen einer Pamidronat-Infusion (jeweils 90 mg/Zyklus) in 4wöchigen Abständen erhielten (32). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Skelettkomplikation war länger in der Pamidronat-Gruppe (13,1 vs. 7,0 Monate; p = 0,005) und der Anteil der Patientinnen mit Skelettkomplikationen war geringer (43% vs. 56%; p = 0,008). Günstig war auch der Einfluß auf die zunehmenden Knochenschmerzen und im Hinblick auf die Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Die Überlebenszeit wurde jedoch nicht verlängert (14,8 vs. 14,2 Monate). Ähnliche Ergebnisse wurden auch mit Etidron- (6, 68) und Clodronsäure (6, 20) bei verschiedenen Tumoren (Mamma-, Prostatakarzinom) mit Knochenmetastasen erzielt. Die meisten Erfahrungen liegen wahrscheinlich mit Clodron- und Pamidronsäure vor, ohne daß ein spezielles Bisphosphonat bei einer bestimmten Tumorart hervorzuheben wäre.

Ähnlich wie die Studie zum metastasierten Mammakarzinom (32) war auch eine Untersuchung mit i.v. Pamidronsäure bei 377 Patienten mit Plasmozytom angelegt (8; s. Tab. 2). Die Patienten erhielten insgesamt 9 monatliche Zyklen zu jeweils 90 mg. Auch hier konnte die Überlebenszeit nicht signifikant verlängert werden (28 Monate in der Pamidronat- vs. 23 Monate in der Kontroll-Gruppe). Skelettkomplikationen und Schmerzen wurden jedoch günstig beeinflußt. Gleiche Ergebnisse liegen mit Clodronsäure vor (38; s. Tab. 2). Eine Bisphosphonat-Therapie bei Patienten mit neoplastischen Erkrankungen und Knochenmetastasen verlängert nach diesen Resultaten zwar nicht das Leben, verbessert aber das Allgemeinbefinden und die Knochenschmerzen. Ob Bisphosphonate primär eine Skelettmetastasierung verzögern können, ist bisher nicht klar, aber auf Grund von Tier- und in-vitro-Untersuchungen sowie klinischen Beobachtungen möglich (37, 76).

Teil 2 dieser Übersicht mit ausführlichem Literaturverzeichnis erscheint in der nächsten Ausgabe (AMB 1998, 32, 49).

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