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Statine in der kardiovaskulären Primärprävention – kein Nutzen bei niedrigem Risiko

Der günstige Effekt der Statine in der Sekundärprävention – also bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung – ist unumstritten. Nicht so eindeutig ist die Studienlage zu ihrem Einsatz in der Primärprävention, zumal es nur wenige Studien gibt, in denen tatsächlich nur Probanden untersucht wurden, die keine kardiovaskulären Vorerkrankungen hatten. Deshalb führte eine internationale Arbeitsgruppe eine neue Metaanalyse durch, in der ausschließlich Teilnehmer ohne kardiovaskuläre Erkrankungen aber mit kardiovaskulären Risikofaktoren berücksichtigt wurden (1). Die Autoren identifizierten bei ihrer extensiven Literaturrecherche 11 Studien, in denen nur Patienten der Primärprävention untersucht wurden.

Folgende Studien wurden in die Metaanalyse eingeschlossen: JUPITER (2008), ALLHAT (2002), ASCOT (2003), MEGA (2006), AFCAPS (1998), WOSCOPS (1995), PROSPER (2002), CARDS (2004), ASPEN (2006), PREVEND IT (2004) und HYRIM (2005). Das Ergebnis enttäuscht alle, die glauben, das Statine auch in der Primärprävention die Gesamtletalität senken. In einem „Random-Effects-Model” zeigte sich ein absolutes Letalitätsrisiko von 11,4 Todesfällen pro 1000 Personenjahre in der Plazebo- und von 10,7 in der Statin-Gruppe. Das relative Risiko betrug demnach in der Therapie-Gruppe 0,91 (CI: 0,83-1,01) und unterschied sich nicht signifikant von der Kontroll-Gruppe. Selbst wenn man außer Acht lässt, dass das Ergebnis nicht signifikant ist, kommt man bei einer absoluten Risikoreduktion von 0,07% pro Jahr auf eine Number needed to treat (NNT) von 1428 (oder 142 bei einer Hochrechnung auf eine 10jährige Therapiedauer).

Um die Validität ihrer Ergebnisse zu erhärten, führten die Autoren mehrere Tests durch: 1. Die Studienheterogenität wurde überprüft. Diese erwies sich als nicht signifikant, wodurch die Aussage der Metaanalyse gestärkt wird. 2. Mittels Egger’s Test wurde nach einem möglichen Publication bias (zu vermutende nicht publizierte Studienergebnisse) gesucht. Auch dieser Test war im Ergebnis negativ. 3. Die Metaanalyse wurde nach Ausschluss der beiden Studien, in denen ausschließlich Diabetiker behandelt worden waren, wiederholt, weil Diabetes mellitus von manchen Autoren als KHK-äquivalent angesehen wird. Für die verbleibenden neun Studien zeigte sich dann ein relatives Letalitätsrisiko von 0,93 (CI: 0,86-1,00), ebenfalls (gerade) nicht signifikant.

Was bedeuten diese Ergebnisse nun für die Praxis? Sollten in der Primärprävention prinzipiell keine Statine mehr eingesetzt werden? Zunächst ist erstaunlich, dass eine 2009 publizierte Metaanalyse zu einem anderen Ergebnis kommt (2). Hier zeigte sich eine signifikante Risikoreduktion hinsichtlich der Gesamtletalität durch Statine (OR: 0,88; CI: 0,81-0,96). Betrachtet man das Ergebnis allerdings genauer, so stellt sich heraus, das auch hier die absolute Risikoreduktion sehr gering war (0,14% pro Jahr, entsprechend einer NNT von 714 pro Jahr oder 71 auf 10 Jahre hochgerechnet). Weiterhin zeigt sich, dass das Ausgangsrisiko in der 2009 publizierten Metaanalyse etwas höher war als in der hier vorgestellten neuen Metaanalyse (13,9% vs. 11,4%). Analysiert man, wodurch die unterschiedlichen Ergebnisse zustande gekommen sind, so fällt auf, dass es als Einschlusskriterium für die 2009 publizierte Metaanalyse genügte, dass > 80% der Teilnehmer keine kardiovaskuläre Erkrankung hatten. In der neuen Metaanalyse haben sich die Autoren die Mühe gemacht, Patienten mit manifester KHK sicher auszuschließen, teilweise durch Nachforderung von Originaldaten bei den Autoren der Studien (z.B. im Falle von WOSCOPS).

Der Vergleich der beiden Metaanalysen zeigt, wie bereits geringe Unterschiede bei der Selektion der Studien und in der Methodik der Datenextraktion zu statistisch unterschiedlichen Ergebnissen führen können. Beruhigend ist allerdings, dass die Ergebnisse sich eben nur statistisch unterscheiden. Die klinische Relevanz dieses statistischen Unterschieds ist hingegen marginal.

Die derzeitige Strategie, nämlich Statine in der Primärprävention nur Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko (Ereignisrate > 20%/10 Jahre; vgl. 3) zu verschreiben, wird sich wohl nicht ändern. Wenn man sich die neue Metaanalyse genau ansieht, stellt man fest, dass das Letalitätsrisiko in allen eingeschlossenen Studien sehr gering war: in der Kontroll-Gruppe 1,14% und in der Statin-Gruppe 1,07% pro Jahr, also 11,4% und 10,7% auf zehn Jahre hochgerechnet. Der Titel der Metaanalyse (1) „Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention” ist daher inkorrekt. In diesem Risikobereich wurde auch bisher keine Statin-Therapie empfohlen. Die derzeitig gültigen Empfehlungen des Gemeinsamen Bundesausschusses gehen davon aus, dass der Einsatz von Statinen in der Primärprävention erst ab einem 10-Jahres-Risiko von 20% sinnvoll wird. Übertragen auf die vorliegende Metaanalyse sinkt die NNT dann zumindest bei 10jähriger Behandlungsdauer unter 100. Es ist also nur mit einem marginalen Vorteil durch Statine in der Primärprävention zu rechnen, nimmt man Patienten mit erblichen Fettstoffwechselstörungen (z.B. Familiäre Hypercholesterinämie) aus, die in den großen Studien unzureichend abgebildet sind.

Fazit: Eine neue Metaanalyse zur kardiovaskulären Primärprävention stellt einen günstigen Einfluss von Statinen auf die Letalität bei niedrigem Risiko erneut in Frage. Abgesehen von Personen mit erblichen Fettstoffwechselstörungen, die in den großen Statin-Studien unzureichend abgebildet sind, muss in der Primärprävention nur mit einem marginalen Vorteil und einer sehr hohen Number needed to treat gerechnet werden. Eine günstige Beeinflussung der Gesamtletalität ist bei einem Ausgangsrisiko von < 15-20% kaum zu erwarten.

Literatur

1. Ray, K.K., et al.: Arch. Intern. Med. 2010, 170, 1024.
2. Brugts, J.J., et al.: BMJ 2009, 338, b2376.
3. AMB 2010, 44, 73.

Schlagworte zum Artikel:

AFCAPS-Studie, ALLHAT-Studie, Angina pectoris, ASCOT-Studie, ASPEN-Studie, CARDS-Studie, Cholesterinsynthese-Hemmer, CSE-Hemmer, Fluvastatin, Herzinfarkt, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Hypercholesterinämie, HYRIM-Studie, JUPITER-Studie, Koronare Herzkrankheit, Lipidsenker, Lovastatin, MEGA-Studie, Myokardinfarkt, Pravastatin, PREVEND IT-Studie, PROSPER-Studie, Rosuvastatin, Simvastatin, Statine, WOSCOPS-Studie,

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Antwort: >> Wir danken für Ihren kritischen, salopp formulierten Brief. Kleine Mitteilungen im ARZNEIMITTELBRIEF sind jedoch – von Ausnahmen abgesehen – keine „Witzveranstaltungen“, sondern ernstgemeinte, möglichst quantitativ begründete Beiträge, die dem praktisch tätigen Arzt bei seinen therapeutischen Entscheidungen helfen sollen. Denn er muß ja versuchen, sein knappes Budget so einzusetzen, daß möglichst viel „Gesundheit“ wiederherstellt wird. Deshalb müssen ihm auch Zahlen an die Hand gegeben werden, mit deren Hilfe er den Wert einer Therapie abschätzen kann. Die NNT pro Jahr sind solche statistischen Maßzahlen (7). Sie sagen, wie viele Patienten behandelt werden müssen, damit bei einem der gewünschte Effekt erzielt wird. Natürlich müssen die NNT im Zusammenhang mit der Bedrohung durch die Erkrankung und die UAW bewertet werden. Für die meisten Medikamente gibt es solche NNT leider nicht; ihre Wirksamkeit ist daher nicht genau belegt. Bei anderen sind sie sehr hoch, d.h. die Wirksamkeit ist gering, bei anderen sind sie niedrig, d.h. ihre Wirksamkeit ist gut. Durch Vergleich der NNT kann man also abschätzen, welche Therapieziele mit welchem Aufwand und welchem Präparat erreicht werden können. Als Beispiel fügen wir eine Tabelle an mit Studienergebnissen zur Prophylaxe von Herzinfarkt und Schlaganfall, zwei Erkrankungen, bei denen sich wegen der oft schweren körperlichen Auswirkungen quantitative Therapievergleiche besonders lohnen (Tab. 1).

PROSPER- und HPS-Studie haben wir eingehend besprochen. Sie zeigen, daß Herzinfarkte und Schlaganfälle quantifizierbar vermindert werden können. Etwa 120 Patienten müssen ein Jahr lang behandelt werden (s. Tab. 1). Das Leben dieser alten Menschen wird allerdings (nach PROSPER) dadurch nicht verlängert.

STOP-Hypertension ist eine alte, noch plazebokontrollierte Hypertonie-Studie, die gezeigt hat, daß sich die Blutdrucksenkung (hier mit Beta-Blockern und Diuretika um etwa 20 mmHg) auch in höherem Lebensalter lohnt. Der Effekt ist deutlich größer als der der Statine (s.o.). Auch die HOPE-Studie haben wir eingehend referiert. Hier wurden Patienten mit leichter Hypertonie (erstaunlicherweise) plazebokontrolliert mit ACE-Hemmern behandelt. Der Effekt, den man bei diesen Patienten erreichen kann, ist entsprechend gering.

Die ALLHAT-Studie vergleicht nun nicht Verum mit Plazebo, sondern Verum mit einer andern Therapie und zwar Chlortalidon (Hygroton) mit Lisinopril (Acerbon u.a.). Es ergibt sich: selbst wenn man tausend Patienten mit Lisinopril behandelt, findet sich durch die „moderne“ Behandlung mit diesem ACE-Hemmer kein Vorteil gegenüber Chlortalidon, weder im Hinblick auf die Lebenserwartung noch was die Zahl der Herzinfarkte angeht.

ALLHAT-LLT ist die erste große Statin-Studie, die keinen Effekt gezeigt hat. Sie steht mit ihrer Aussage im Gegensatz zu HPS und PROSPER. Diesen Befund wird der Arzt in das Mosaik der Fakten einbauen müssen, das er seinen therapeutischen Entscheidungen zu Grunde legt. Er wird z.B. zu berücksichtigen haben, daß 30% der „unbehandelten“ Patienten in der ALLHAT-LLT-Studie Statine eingenommen haben.

Der quantitative Vergleich von Therapieeffekten ist eine sehr wichtige Voraussetzung für eine verantwortliche Therapie. Sind die NNT zu hoch, kann man mit den zur Verfügung stehenden finanziellen Mitteln die entsprechenden Ziele möglicherweise nicht erreichen. Das ist nicht witzig, sondern traurig. Es ist die Pharmako-Ökonomie, die in einem blinden Fleck unserer Gesellschaft liegt, sonst würden doch nicht so viele Medikamente verordnet, bei denen die NNT unendlich groß ist, d.h., die keinen Nutzen erwarten lassen (8). Würde auf solche „Medikamente“ verzichtet, hätten wir auch Geld für Medikamente gegen bedrohliche Erkrankungen, selbst wenn ihre NNT nur im „dreistelligen Bereich“ liegt.<<

Literatur

1. Shepherd, J., et al. (PROSPER = PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk): Lancet 2002, 360, 1623; s.a. AMB 2002, 36, 91.
2. HPS (Heart Protection Study): Lancet 2002, 360, 7 und 23; s.a. AMB 2002, 36, 69a.
3. STOP-Hypertension (= Swedish Trial in Old Patients with Hypertension): Clin. Exp. Hypertens. 1993, 15, 925; s.a. AMB 1994, 28, 81 und 2000, 34, 29.
4. HOPE (= Heart Outcomes Prevention Evaluation): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145; s.a. AMB 2000, 34, 14.
5. ALLHAT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2981; s.a. AMB 2003, 37, 12.
6. ALLHAT-LLT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2998.
7. AMB 2002, 36, 71c.
8. AMB 2003, 37, 1.

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Ergebnisse: Das LDL-Cholesterin wurde durch Pravastatin um 34% gesenkt. Ereignisse des primären Endpunkts kamen in der Plazebo-Gruppe in 473 Fällen, in der Verum-Gruppe in 408 Fällen vor (16,2% bzw 14,1%). Die Zahlen für Verum und Plazebo für tödlichen oder nicht-tödlichen Herzinfarkt betrugen 12,2% bzw 10,1%, während Schlaganfälle nicht reduziert wurden. Die Transienten Ischämischen Attacken (TIA) waren aber signifikant reduziert. Männer profitierten von der Therapie mehr als Frauen, und der Therapieeffekt war bei Personen mit früheren Infarkten (Sekundärprävention) deutlicher als in der primären Prävention. Es gab 199 neu diagnostizierte Krebsfälle in der Plazebo-Gruppe und 245 in der Pravastatin-Gruppe. Da aber die meisten dieser Fälle bereits im ersten Behandlungsjahr diagnostiziert wurden, scheint es sich um einen Zufall zu handeln, wofür auch eine Metaanalyse bezüglich Krebserkrankungen anderer großer Therapiestudien mit Statinen spricht. Es wurde kein Fall von Rhabdomyolyse bei diesen alten Menschen registriert. Myalgien kamen in beiden Behandlungsgruppen gleich selten vor.

In einem Kommentar von R. Collins und J. Armitage aus Oxford (2) wird die Risikoreduktion um ca. 15% im primären Endpunkt nach 3 Jahren Therapie mit den Ergebnissen der HPS-Studie (3; Simvastatin) und der LIPID-Studie (4; Pravastatin) verglichen, die nach jeweils 5 Jahren Behandlung Risikoreduktionen um ca. 25% pro LDL-Konzentrationsreduktion um 1 mmol/l ergeben hatten. Zwar hätten in den früheren Studien mittelalte wie alte Patientinnen und Patienten von der Statin-Therapie profitiert, jedoch zeige die PROSPER-Studie die Wirksamkeit der Statine schon nach relativ kurzer Therapiedauer bei alten Menschen mit hohem kardivaskulärem Risiko. Für eine Verminderung der Anzahl von Schlaganfällen habe die Studiendauer offenbar nicht ausgereicht, während die Reduktion von TIA auch in dieser Studie schon eine Risikoreduktion andeute. Bekanntlich ist die absolute Risikoreduktion bei sehr alten Menschen bei ähnlicher Reduktion des relativen Risikos größer als bei mittelalten Personen.

Die Zahlen bestätigen auch quantitativ in etwa die Ergebnisse der HPS-Studie, die mit Simvastatin durchgeführt worden war. Wir hatten sie im September ausführlich besprochen (3). Tab. 1 zeigt für beide Studien, wieviele Patienten ein Jahr lang behandelt werden müssen, um einem Patienten ein Ereignis zu ersparen (NNT/1Jahr).

Fazit: Die PROSPER-Studie bestätigt den protektiven Effekt von Statinen hinsichtlich tödlicher und nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse auch bei alten Menschen mit hohem kardiovaskulärem Risiko. Die Indikation zur Therapie sollte sich nicht allein nach dem Cholesterinwert richten, da auch Patienten mit normalen LDL-Cholesterin-Werten profitieren können. Die Ergebnisse früherer Untersuchungen zu dieser Indikation bestätigen sich.

Literatur

1. Shepherd, J., et al. (PROSPER = PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk): Lancet 2002, 360, 1623.
2. Collins, R., und Armitage, J.: Lancet 2002, 360, 1618.
3. HPS = Heart Protection Study: Lancet 2002, 360, 7 und 23; s.a. AMB 2002, 36, 69a.
4. Hunt, D., et al. (LIPID = Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease): Ann. Intern. Med. 2001, 134, 931; s.a. AMB 2002, 36, 45.

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