Benigne Prostatahyperplasie: Bei Beginn der Behandlung mit Alphablockern kann es zu starkem Blutdruckabfall kommen

Fazit: In den ersten acht Tagen nach Therapiebeginn mit Tamsulosin (Regeldosis 0,4 mg/d) besteht ein nicht sehr großes, aber signifikant erhöhtes Risiko für klinisch bedeutsame Hypotension. Die Patienten müssen auf dieses …

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Benigne Prostatahyperplasie: Bei Beginn der Behandlung mit Alphablockern kann es zu starkem Blutdruckabfall kommen 2014, 48, 22a

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Direkte, nicht durch Dihydrotestosteron vermittelte Effekte von Testosteron 2012, 46, 37b

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 2012, 46, 01

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Netzwerk-Metaanalyse der Antihypertensiva 2003, 37, 67

Neue Richtlinien zur Diagnostik und Behandlung der arteriellen Hypertonie 1998, 32, 33

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Benigne Prostatahyperplasie

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010

Zusammenfassung: Im Jahr 2010 wurden in Deutschland insgesamt dreiundzwanzig Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen eingeführt, also weniger als 2009. Fünf haben eine innovative Struktur bzw. ein neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke; s. Tab. 1). Bei neun besteht eine Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wirkprinzipien. Zehn sind Analogpräparate ohne wesentliche Vorteile und bei einem ist das Wirkprinzip nicht ausreichend geklärt. Zwei Wirkstoffe sind zwei Kategorien zugeordnet. Wir übernehmen diese im Arzneiverordnungs-Report (AVR) übliche Einordnung bzw. Charakterisierung, denn sie ist prägnant und ermöglicht Vergleiche von Jahr zu Jahr. Auch 2010 hat sich der Trend des letzten Jahrzehnts bestätigt: von den pharmazeutischen Unternehmen kamen weniger Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen und insgesamt wenige mit therapeutisch relevantem Fortschritt.

Wie in den Vorjahren beginnen wir den neuen Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFS mit einer tabellarischen Übersicht der neu zugelassenen Arzneimittel (s. Tab. 1). Die Tabelle stützt sich auf Angaben im AVR 2011 (1). Er ist im Oktober des vorigen Jahres erschienen und stellt die neu zugelassenen Arzneimittel des Jahres 2010 vor sowie die Zahl ihrer Verordnungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in den ersten Monaten nach der Zulassung. Die neuen Wirkstoffe werden außerdem bewertend kategorisiert (nach Fricke, s. Tab. 1), ihre Preise angegeben und mit der vorhandenen Standardtherapie verglichen. Der AVR berichtet außerdem, nach Indikationen gegliedert, über alle Verordnungen zu Lasten der GKV. So ergibt sich in jedem Jahr eine vollständige Dokumentation über die von Kassenärzten verordneten Arzneimittel in Deutschland.

Von den fünf Arzneimitteln mit innovativer Struktur und therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke) sind zwei für seltene Krankheiten (Orphan drugs) unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen: Amifampridin (Firdapse^®) für das Lambert-Eaton-Myasthenische Syndrom und Histamin in Kombination mit Interleukin-2 (IL-2) für die Erhaltungstherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster kompletter Remission (s. Tab. 1). Amifampridin wurde bereits seit mehr als 20 Jahren ohne formale Zulassung zur Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms eingesetzt. Die Zulassung durch die European Medicines Agency (EMA) basiert auf klinischen Studien mit dem Rezepturarzneimittel (3,4-Diaminopyridin), die vom pharmazeutischen Hersteller von Firdapse^® vorgelegt wurden (1). Die sehr hohen Therapiekosten für Firdapse^®wurden deshalb auch zu Recht in einem Leitartikel des BMJ scharf kritisiert (2). Histamin wurde 2008 nach zunächst negativer Beurteilung durch den wissenschaftlichen Ausschuss (CHMP) der EMA unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen. Dies bedeutet, dass in weiteren klinischen Studien die Wirksamkeit von Histamin in Kombination mit IL-2 in der Erhaltungstherapie der AML bestätigt werden muss. Das ist jedoch bisher nicht geschehen. Dieses Therapieprinzip spielt in Deutschland bei der Behandlung der AML deshalb auch keine Rolle. Die Ergebnisse der bisher einzigen, bereits 2003 abgeschlossenen Phase-III-Studie an 320 erwachsenen Patienten hatte eine Verlängerung des Leukämie-freien Überlebens, nicht jedoch des Gesamtüberlebens durch Histamin plus IL-2 gezeigt. Dabei war jedoch keine Stratifizierung entsprechend der heute als prognostisch relevant geltenden genetischen Veränderungen vorgenommen worden (3). Die Tagestherapiekosten für 1 mg Histamin betragen 196,26 €! Dabei kostet Histamin als Labor-Chemikalie nur 6 Cent/mg. Am 9.12. 2011 ist ein Rote-Hand-Brief wegen Partikelverunreinigung in der Durchstechflasche erschienen (4). Beide Beispiele, Amifampridin und Histamin, verdeutlichen die absurden Folgen des Preisdiktats der Hersteller bei neuen Arzneimitteln. Die im Jahr 2010 neu zugelassenen Arzneimittel haben noch einmal gezeigt, wie dringend notwendig das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5) war.

Neun Arzneimittel haben verbesserte pharmakodynamische oder pharmakokinetische Eigenschaften (Kategorie B nach Fricke). Davon fallen drei dadurch auf, dass sie nicht teurer sind als die, die sie ersetzen könnten. Das sind der Meningokokken- und der Pneumokokken-Impfstoff sowie der bronchodilatierende, lang wirkende Beta-Agonist Indacaterol. Diese drei könnten in Zukunft häufiger eingesetzt werden. Andere dagegen haben so seltene Indikationen oder sind Spezialpräparate, dass sie von niedergelassenen Ärzten nicht oder äußerst selten verordnet werden. Hierzu zählen: Conestat alfa (hereditäres Angioödem), Eltrombopag (chronische immunthrombozytopenische Purpura; 6), Ofatumumab (refraktäre chronische lymphatische Leukämie; 7, 8), und Vernakalant (akutes Vorhofflimmern; 8). Bei Wirkstoffen in dieser Kategorie sind teilweise auch Wirksamkeit und Sicherheit unzureichend belegt, z.B. Ofatumumab (7, 8), Roflumilast (8, 9), Vernakalant (8) und/oder sie sind sehr teuer: Eltrombopag (6), Ofatumumab (7, 8), Conestat alfa und Corifollitropin alfa.

Das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5), trat am 1.1.2011 in Kraft. Es verlangt insbesondere (a) die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der Vergleichstherapie, (b) des Ausmaßes des Zusatznutzens und (c) seiner therapeutischen Bedeutung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) oder das vom G-BA beauftragte Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Der G-BA stellt die Nutzenbewertung zur schriftlichen und mündlichen Anhörung zur Verfügung, an der sich unter Anderen die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) beteiligt. Neue Wirkstoffe ohne therapeutische Verbesserung sollten nach Möglichkeit in eine Festbetragsgruppe mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Arzneimitteln eingeordnet werden. Ansonsten wird der Erstattungsbetrag zwischen pharmazeutischem Hersteller und GKV-Spitzenverband verhandelt – sowohl bei neuen Arzneimitteln ohne Zusatznutzen und ohne Festbetragsgruppe als auch bei neuen Arzneimitteln mit Zusatznutzen (5).

Zehn neue Arzneimittel sind als Analogpräparate mit keinen oder nur geringen Unterschieden in der Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie eingruppiert worden (Kategorie C nach Fricke). Der Erstattungsbetrag für diese Wirkstoffe ohne Zusatznutzen orientiert sich in Zukunft gemäß AMNOG an der zweckmäßigen Vergleichstherapie oder den Festbetragsregelungen (5). In beiden Situationen können somit auch die Preise von Generika – sofern mit ihnen die jeweilige Standardtherapie möglich ist – den Preis neuer Analogpräparate beeinflussen.

Acht der zehn neuen Arzneimittel, die nach Fricke in Kategorie C eingestuft sind, lassenkeinen relevanten Zusatznutzen erkennen. Noch sind die meisten Analog-Präparate mit neuen Wirkstoffen deutlich teurer als die zweckmäßige Vergleichstherapie (s. Tab. 1). Das wird es in dieser Form hoffentlich bald nicht mehr geben, wenn in Zukunft der Erstattungsbetrag anhand der zuvor genannten Kriterien verhandelt oder festgelegt wird und auch bei Analogpräparaten ohne therapeutische Verbesserung, die vor 2011 zugelassen wurden, der G-BA eine Nutzenbewertung veranlasst.

Insgesamt hat man bei 17 der 23 neuen Wirkstoffe den Eindruck, dass der Unterschied in der Wirksamkeit – verglichen mit der Standardtherapie – gering ist, der Preisunterschied jedoch erheblich. Aussagen zum Zusatznutzen neuer Arzneimittel sind zum Zeitpunkt der Zulassung häufig nicht möglich, denn in etwa 50% der Studien erfolgte kein Vergleich mit einem aktiven Wirkstoff. Sehr häufig wird Gleichwertigkeit oder sogar eine „nicht nachgewiesene Unterlegenheit” gegenüber dem Kontrollarm als ausreichender Beleg für die Wirksamkeit des neuen Arzneimittels akzeptiert (5). Auch können durch geschicktes Auswählen der Dosierungen, der Vergleichstherapie, der Endpunkte der Behandlung sowie der Dauer der Studie statistisch zwar signifikante, für Patienten jedoch irrelevante Unterschiede in der Wirksamkeit erreicht bzw. vorgetäuscht werden (10). Für solches Vorgehen gibt es auch in diesem Jahr wieder einige Beispiele. Das Schmerzmittel Tapentadol (11) wurde nicht mit dem chemisch ähnlichen Tramadol verglichen und nicht bei der klinisch wichtigen Indikation Tumorschmerzen getestet. Das schnell wirkende Antiarrhythmikum Vernakalant (8) wurde mit dem langsam wirkenden Amiodaron verglichen und Roflumilast (9) mit Plazebo und nicht mit Theophyllin. Die klinische Bedeutung der in den Zulassungsstudien als statistisch signifikant nachgewiesenen Wirksamkeit ist somit auch bei diesen Wirkstoffen unklar. Nur an Hand klinischer Studien nach der Zulassung im engen Kontext mit unabhängigem ärztlichem Sachverstand kann deren klinische Relevanz besser beurteilt werden.

Aussagen zu Sicherheit und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) neuer Wirkstoffe sind in Zulassungsstudien nur sehr eingeschränkt möglich, da aufgrund der Patientenzahlen und in der Regel kurzen Studiendauer bzw. Nachbeobachtung fast ausschließlich (sehr) häufige und akut auftretende UAW erfasst werden (5). Die Häufigkeit schwerer UAW kann deshalb erst bei breiter Anwendung des Arzneimittels nach der Zulassung erkannt werden. Die sich daraus ergebenden Probleme verdeutlicht das Beispiel des Klasse-III-Antiarrhythmikums Dronedaron (12). Dronedaron wurde am 1.1.2010 zugelassen, obwohl bedenkliche kardiale und hepatische UAW in den Zulassungsstudien beobachtet worden waren. Im September 2011 wurde nach den Ergebnissen der PALLAS-Studie die Fachinformation geändert und die Anwendung von Dronedaron erheblich eingeschränkt. Die PALLAS-Studie war wegen schwerer Leberschäden bei einigen Patienten abgebrochen worden. In der Vergangenheit ist immer wieder bei Arzneimitteln das Ruhen der Zulassung oder die Marktrücknahme kurz nach dem Marktzugang, teilweise sogar erst mehrere Jahre nach Zulassung und Behandlung tausender Patienten (13) angeordnet worden, z.B. bei Lumiracoxib (14) Valdecoxib (15) Rimonabant (16) und Ximelagatran (17). Bessere Erfassung der Arzneimittelrisiken in Zulassungsstudien, konsequente Umsetzung der bei Zulassung verfügten Risikomanagement-Maßnahmen und weitere klinische Studien sind dringend erforderlich, um Schäden durch neue Arzneimittel zu verringern.

Bei den neu zugelassenen und auch bei allen anderen patentgeschützten Arzneimitteln stiegen die Preise pro DDD im Vergleich zum Vorjahr. Demgegenüber gingen die DDD-Preise bei den Generika zurück. Daraus resultiert – alle Arzneimittel betrachtet – ein konstanter mittlerer Preis pro DDD. Dennoch nahmen die Gesamtkosten für Arzneimittel von 28,5 auf 29,7 Mrd. € zu, weil mehr Generika verordnet wurden: 24,7 Mrd. Verordnungen im Jahr 2009 gegenüber 28,1 Mrd. im Jahr 2010. Verordnungshäufigkeit und Preis der Generika schlagen also bei den Gesamtkosten stark zu Buche. Generika sind in Deutschland deutlich teurer als in anderen europäischen Ländern (1). Der Preisvergleich bei den 50 umsatzstärksten Generika zeigte als Einsparpotenzial in Deutschland eine Differenz von 1,56 Mrd. € im Vergleich zu England. Auswertungen im AVR 2010 (18) hatten ergeben, dass sie auch in Schweden deutlich billiger sind: 796,1 Mio. € Einsparpotenzial bei 20 umsatzstarken Generika.

Insgesamt war das Jahr 2010 wieder mager, was die Zahl der Zulassungen von neuen Wirkstoffen und den therapeutischen Fortschritt angeht. Die Übersicht (Tab. 1) führt darüber hinaus an einigen Stellen zum Staunen – über die Zulassungskriterien, über die zum Teil unverschämte Preiskalkulation und über das Verordnungsverhalten der Ärzte. Aber Staunen ist nach Plato der erste Schritt zur Einsicht.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011.
2. Ferner, R.E., und Hughes, D.A.: BMJ2010, 341, c6456. 
3. Brune, M., et al.: Blood2006, 108, 88. 
4. Rote-Hand-Brief zu Ceplene^®(Histamindihydrochlorid) vom 9.12.2011. 
5. AMB 2010, 44, 25.  AMB 2010, 44, 89. 
6. AMB 2011, 45, 60. 
7. AMB 2011, 45, 20. 
8. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv-INN/index.html
9. AMB 2005, 39, 69b.  AMB 2011, 45, 12. 
10. AMB 2010, 44, 39a. 
11. AMB 2011, 45, 65. 
12. AMB 2009, 43, 49.  AMB 2010, 44, 08.   AMB 2011, 45,24.   AMB 2011, 45, 59a. 
13. Giacomini, K.M., et al.: Nature2007, 446, 975. 
14. AMB 2009, 43, 01. 
15. AMB 2005, 39, 09.  AMB 2005, 39, 38b. 
16. AMB 2008, 42, 01.   AMB 2008, 42, 92b.   AMB 2010, 44, 78b. 
17. AMB 2005, 39, 37.  AMB 2006, 40, 24a. 
18. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2010. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010.
19. AMB 2009, 43, 79. 
20. AMB 2006, 40, 19.  AMB 2010, 44, 61a. 
21. AMB 2011, 45, 45. 

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Prostatabeschwerden: Extrakte aus Sägepalmen-Früchten nicht besser wirksam als Plazebo

In Deutschland und auch in den USA nehmen viele Männer wegen Beschwerden bei benigner Prostatahyperplasie (BHP; engl. LUTS = Lower Urinary Tract Symptoms) pflanzliche Prostatamittel ein, besonders Extrakte aus Früchten der Sägepalme (Serenoa repens wächst in Nordafrika und in den Südstaaten der USA), Trockenextrakte aus Brennesselwurzeln und Phytosterol. Eine Cochrane-Metaanalyse von 2002 kam noch zu dem Ergebnis, dass Sägepalmen-Extrakte (SPE) bei Patienten mit BPH die Nykturie, das subjektive Beschwerdeempfinden und die Blasenentleerung verbessern (1). Ein zweiter Cochrane-Review von 2009 fand aufgrund neun weiterer Studien nur noch eine gewisse Besserung der Nykturie durch im Mittel 160 mg/d SPE, während der Effekt auf andere Beschwerden nicht signifikant war (2).

Eine amerikanische Studiengruppe von Urologen, die an der Evaluierung von komplementären und alternativen Behandlungsmethoden interessiert ist, führte ab Juni 2008 bis Oktober 2010 eine umfangreiche Studie über die Wirksamkeit von SPE bei 369 Männern mit LUTS durch (3). Die Studie war randomisiert, doppeltblind und plazebokontrolliert. Die Männer waren älter als 44 Jahre und mussten auf der von 0 bis zu 35 Punkten reichenden Symptomenindex-Skala der American Urological Association (AUASI) zwischen 8 und 24 Punkte aufweisen sowie einen Peak Uroflow von mindestens 4 ml/sec haben. Es gab zahlreiche Ausschlusskriterien, besonders aktuelle oder kurz zurückliegende Therapien mit anderen Medikamenten wegen BPH sowie ein PSA-Wert über 10 µg/l.

Die Patienten erhielten 24 Wochen lang täglich eine Gelatinekapsel mit 320 mg SPE der Firma Rottapharm/Madaus, Köln, oder Plazebo. Danach wurde die Dosis (oder Plazebo) verdoppelt und von der 48. bis zur 72. Woche (Studienende) auf drei Kapseln pro Tag gesteigert. Auf diese Weise wollte man ausschließen, dass wegen Unterdosierung ein möglicher therapeutischer Effekt unbemerkt bleibt.

Die Ergebnisse lassen sich kurz zusammenfassen. Keiner der ausgewerteten Parameter, wie AUASI, subjektive Bewertung, Peak Uroflow und Restharn unterschied sich im Laufe der Studie signifikant zwischen Verum und Plazebo. Der mittlere AUASI lag initial in der Verum-Gruppe bei 14,4 Punkten, in der Plazebo-Gruppe bei 14,7 Punkten. Die Beschwerden nahmen im Laufe der Studie in beiden Gruppen etwas ab und lagen unter Verum nach 72 Wochen bei ca. 12,3 und unter Plazebo bei 11,7 Punkten, d.h. Plazebo war nicht signifikant besser als Verum. Unerwünschte Wirkungen (Adverse events) wurden ebenfalls umfangreich erfasst. Sie waren mit insgesamt n = 530 unter Verum numerisch etwas häufiger als unter Plazebo (476), aber nicht signifikant verschieden oder gravierend.

Die Studie wurde aus Mitteln des NIH und anderer nicht privater Institutionen finanziert. Die Firma Madaus stellte die SPE-Kapseln kostenlos zur Verfügung.

Unabhängige Studien, wie diese, sind zu begrüßen, obwohl bei der geringen A-priori- Wahrscheinlichkeit, dass SPE ein wirksames Arzneimittel ist, andere Studienziele wichtiger wären. In der Roten Liste sind 18 SPE-Spezialitäten aufgeführt (!). 100 Kapseln zu 320 mg kosten zwischen 18 und 28 €. Das ist zwar billiger als Alpha-Rezeptorenblocker oder Finasterid, aber nicht mehr wert als Plazebo. Das einzig Positive an SPE kann man darin sehen, dass Menschen in Ländern mit niedrigem Einkommen durch das Ernten der Sägepalmen-Früchte etwas Geld verdienen. Die Herstellung und Vermarktung dieses Plazebos in reicheren Ländern ist aber sicher profitabler.

Fazit: Alkoholische Extrakte aus Sägepalmen-Früchten sind sowohl in niedriger (320 mg/d) als auch hoher Dosierung (960 mg/d) bei Männern mit benigner Prostatahyperplasie (BHP) und Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) wirkungslos und sogar tendenziell Plazebo unterlegen.

Literatur

1. Wilt, T., et al.:Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD001423:  
2. Tacklind, J., et al.,Cochrane Databease Syst.Rev. 2009;(2):CD001423:  
3. Barry, M.J., et al.(CAMUS = Complementary and Alternative Medicine forUrologicalSymptoms): JAMA 2011, 306, 1344. 

Prostatabeschwerden

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Prostatahyperplasie, Sägepalmen-Extrakt, Serenoa repens,

Prostatabeschwerden

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Prostatabeschwerden

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Langzeitergebnisse des „Prostate Cancer Prevention Trial“ mit Finasterid

Fazit: Der 5-alpha-Reduktasehemmer Finasterid verringert bei Männern mit Benigner Prostatahypertrophie und besonders großer Prostata die Morbidität und das Risiko, an der Prostata operiert werden zu müssen. Bei dieser Indikation für Finasterid kann man die … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Finasterid, PCPT-Studie, Prostatahyperplasie, Prostatakarzinom,Prostata-spezifisches Antigen, PSA,

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Infertilität infolge Finasterid in Propecia® zur Glatzenprophylaxe bei Männern 2013, 47, 84

Langzeitergebnisse des „Prostate Cancer Prevention Trial“ mit Finasterid 2013, 47, 71a

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2011, Datenbasis des Jahres 2010: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Mai 2012. 2012, 46, 40DB02

Direkte, nicht durch Dihydrotestosteron vermittelte Effekte von Testosteron 2012, 46, 37b

Nicht vermehrt Frakturen unter Finasterid 2009, 43, 07a

Leserbrief 2008, 42, 56b

Leserbrief: Behandlung der Glatzenbildung mit Finasterid? 2006, 40, 40

Effekte einer Kombination von Alpha-Blocker und Finasterid bei Benigner Prostata-Hyperplasie (BPH) 2004, 38, 06

Finasterid zur Prophylaxe des Prostatakarzinoms? Eher nein. 2003, 37, 66

Leserbrief: Cyproteron-Azetat und Haarausfall? 1999, 33, 72b

Langzeiteffekte von Finasterid bei benigner Prostatahyperplasie (BPH) 1998,32, 23a

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US-amerikanische Urologen veröffentlichten kürzlich im N. Engl. J. Med. (3) die Ergebnisse einer multizentrischen Langzeitstudie an 3047 > 50 Jahre alten BPH-Patienten, mit der doppeltblind und randomisiert die Wirkung von Plazebo (P) mit der von Doxazosin (DO), Finasterid (FI) sowie von DO plus FI verglichen wurde. Der Beschwerdegrad durch die BPH wurde mit der Symptomskala der American Urological Association (AUA-Score) erfaßt und verfolgt. Der AUA-Score umfaßt 6 Schweregrade von insgesamt 7 Symptomen, wie Häufigkeit des Wasserlassens, Nykturiefrequenz, Harndrang, Abschwächung des Harnstrahls usw. Die Beobachtungszeit nach Einschluß der Patienten in die Studie betrug im Mittel 4,5 Jahre. Die FI-Dosis war immer 5 mg/d. DO wurde in wöchentlichen Abständen von 1 mg auf 8 mg hochtitriert. Wurde diese oder eine kleinere Dosis nicht vertragen (Schwindel, niedriger Blutdruck), dann betrug die Dosis permanent 4 mg. Wurden 4 mg nicht vertragen, dann wurde dies als Studienabbruch gezählt.

Der mittlere AUA-Score betrug in allen Gruppen ca. 17. Der Score besserte sich in allen Gruppen, auch unter P. Das Risiko einer klinischen Verschlechterung (definiert als Zunahme des AUA-Scores um mindestens 4 Punkte oder akuter Harnverhalt, Harninkontinenz, Niereninsuffizienz, wiederholte Harnwegsinfekte) wurde im Beobachtungszeitraum durch DO um 39% (p < 0,001), durch FI um 34% (p = 0,002) und durch DO plus FI um 66% (p < 0,001) im Vergleich mit P reduziert. Das Risiko eines akuten Harnverhalts oder der Notwendigkeit einer urologischen Operation wurde interessanter Weise aber nur durch FI und durch FI plus DO, jedoch nicht durch DO allein, signifikant reduziert. Die absolute Inzidenz einer klinischen Verschlechterung war mit 17% in der P-Gruppe innerhalb von 4 Jahren allerdings gering.

Die Ergebnisse werden in einem ausführlichen Editorial von E.D. Vaughan jr. ausführlich und kompetent kommentiert (4). Der Kommentator empfiehlt, zunächst die derzeitige Praxis des Therapiebeginns mit Alpha-Blockern beizubehalten, wobei er wegen geringerer UAW als mit anderen Alpha-Blockern Tamsulosin den Vorzug gibt. Er begründet das Vorgehen verständlicherweise mit der relativ geringen Progressionsrate der BPH-Beschwerden von nur 17% in der P-Gruppe, wobei 80% der Progressionen lediglich auf eine Zunahme des AUA-Scores entfielen. FI sollte, wie bisher, für Prostatae > 40 ml reserviert werden. Eine unkritisch häufige Langzeittherapie mit FI lehnt der Kommentator auch deshalb ab, weil FI in einer anderen Studie die Inzidenz von Prostata-Karzinomen zwar verringerte, aber um den Preis einer relativen Zunahme von undifferenzierten Karzinomen mit möglicherweise schlechter Prognose (5, s.a. 6).

Es wird gelegentlich auch empfohlen, Patienten mit sehr großer Prostata und erheblichen Beschwerden neben FI für einige Monate einen Alpha-Blocker zu verordnen und ihn abzusetzen, wenn nach der bekannten Latenzzeit der Wirkung von FI auf die Beschwerden diese Kombinationstherapie nicht mehr notwendig ist.

Da viele Männer > 50 Jahre einer solchen Therapie bedürfen, müssen die hohen Kosten berücksichtigt werden. In Deutschland kosten 100 Tagesdosen Tamsulosin zu 0,4 mg 116 EUR, 100 Tagesdosen Doxazosin zu 4 mg als Generikum ca. 60 EUR, 100 Tagesdosen Finasterid 168 EUR. DO und die meisten anderen Alpha-Blocker müssen nach Wirkung und UAW langsam hochtitriert werden, Tamsulosin dagegen nicht. Finasterid wird nur in der Dosis von 5 mg/d empfohlen. Sieht man sich jedoch in der ersten Publikation über Effekte von FI bei BPH die Dosis-Wirkungs-Beziehung an (7), dann überrascht es nicht, daß sich der Effekt von FI nach einigen Monaten Volldosierung auch mit einer halben Tablette (Tablettenteiler) erhalten läßt, d.h. zum halben Preis und wahrscheinlich auch mit weniger UAW. Dies ist jedoch eine aus Mitteilungen von Experten resultierende Meinung der Redaktion des AMB.

Fazit: Die Studie von McConnell ist klinisch wertvoll. Sie zeigt, daß die Kombination von Finasterid und Doxazosin die Beschwerden bei BPH stärker reduziert als beide Substanzen allein. Allerdings senkt nur die Behandlung mit Finasterid die Frequenz notwendig werdender urologischer Interventionen. Da jedoch die Reduktion des absoluten Risikos solcher Interventionen gering war, muß die Kombinationstherapie die Ausnahme bleiben, auch unter dem Gesichtspunkt, kombinierte UAW zu vermeiden und wegen der hohen Kosten bei dieser häufigen Erkrankung.

Literatur

1. AMB 1998, 32, 23.
2. AMB 1995, 29, 75.
3. McConnell, J.D., et al. (MTOPS = Medical Therapy Of Prostatic Symptoms): N. Engl. J. Med. 2003, 349, 2387.
4. Vaughan, E.D.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 2449.
5. Thompson, I.M., et al. (PCPT = Prostate Cancer Prevention Trial): N. Engl. J. Med. 2003, 349, 215.
6. AMB 2003, 37, 66.
7. AMB 1993, 27, 6.

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Im N. Engl. J. Med. (3) berichten jetzt I.M. Thompson et al. aus den USA über Ergebnisse des „Prostate Cancer Prevention Trial“ (PCPT), für den zwischen 1994 und 1997 insgesamt 18882 Männer, die älter als 54 Jahre sein mußten, für eine 7jährige Einnahme von 5 mg Finasterid/d oder Plazebo randomisiert wurden. Im ersten Jahr wurden bereits ca. 12000 Männer randomisiert. Die Männer mußten einen unauffälligen rektalen Tastbefund der Prostata haben, durften keine wesentlichen BPH-Symptome aufweisen, und das Prostata-spezifische Antigen (PSA) mußte kleiner als 3,1 ng/ml sein. Endpunkt der Studie war die kumulative Inzidenz von Prostatakarzinomen, wobei am Ende der Studie, unabhängig vom PSA-Wert, eine Prostatabiopsie durchgeführt werden sollte, die aber bei ca. 23% der Männer in der Plazebo- und in ca. 25% in der Finasterid-Gruppe, meist wegen mangelnder Zustimmung, nicht durchgeführt wurde. Von den ca. 9400 Männern in jeder Gruppe brachen ca. 1300 in jeder Gruppe die Studie ab. Ca. 566 starben in beiden Gruppen an verschiedenen Erkrankungen. Bei den Studienteilnehmern wurde jährlich das PSA gemessen und eine rektale Untersuchung durchgeführt. Ergab diese Auffälligkeiten oder war das PSA > 4 ng/ml, dann wurde eine transrektale, Sonographie-gesteuerte Prostatabiopsie (6 Entnahmen) empfohlen. Bei den mit Finasterid behandelten Männern wurde der PSA-Wert mit 2, später mit 2,3 multipliziert (adjusted PSA), da Finasterid den PSA-Wert auf etwa die Hälfte des Ausgangswerts senkt. Die Studie wurde vom National Cancer Institute finanziert, und die Firma Merck stellte die Finasterid- und die Plazebo-Tabletten zur Verfügung.

Ergebnisse: Beginnend ab drittem Jahr nach Randomisierung nahm die Zahl der diagnostizierten Prostata-Karzinome unter Finasterid im Vergleich mit Plazebo ab. Im 7. Jahr, als die End-Biopsien durchgeführt wurden, stieg die Zahl in beiden Gruppen noch einmal deutlich an. Am Ende war bei 24,4% der Männer in der Plazebo- und bei 18,4% in der Finasterid-Gruppe ein Prostatakarzinom diagnostiziert worden. In der Plazebo-Gruppe waren es etwa viermal so viel wie man eingangs erwartet hatte (ca. 6%). Beunruhigend war die Tatsache, daß die in der Gesamtzahl um 24,8% reduzierten Karzinome in der Finasterid-Gruppe signifikant häufiger einen höheren Malignitätsgrad (Gleason-Score 7 bis 10) hatten als die der Plazebo-Gruppe. Die Männer der Finasterid-Gruppe hatten etwas häufiger als die der Plazebo-Gruppe Probleme mit Libido und Potenz, hatten aber weniger BPH-Symptome einschließlich wegen Harnröhrenobstruktion notwendig werdender operativer Eingriffe.

Die Autoren und der Verfasser eines sehr lesenswerten Editorials (4), P.T.Scardino aus New York, diskutieren die Ergebnisse der Studie kritisch. Sie fragen sich insbesondere, ob die vielen bioptisch diagnostizierten Karzinome in der Plazebo-Gruppe (in der Altersgruppe bei Randomisierung von 55-59 Jahre: 20,7% !!) nicht doch überwiegend relativ harmlose „Haustier-Karzinome“ waren, die später nicht zu einer klinischen Erkrankung geführt hätten. Es ist ja bekannt, daß bei nicht an Prostatkarzinomen gestorbenen Männern im Alter > 50 Jahre bei der Obduktion in ca. 50% überwiegend kleine Prostatakarzinome festgestellt werden. Hingegen ist das Gesamtrisiko für Männer, am Prostatakarzinom zu sterben, nur etwa 3-4%. Der höhere Prozentsatz diagnostizierter Prostatakarzinome mit höherem Gleason-Score unter Finasterid könnte auf einen Wachstumsvorteil relativ Androgen-unabhängiger Karzinomzellen in der Androgen-verarmten Prostata zurückzuführen sein. Daß Finasterid durch direkte Einwirkung auf die Zellen den höheren Malignitätsgrad vortäuscht, ist weniger wahrscheinlich. Autoren und Kommentator empfehlen vorerst nicht, Finasterid zur Karzinomprophylaxe einzusetzen, sehen aber auch keinen Anlaß, Männern mit bereits laufender Langzeittherapie wegen erheblicher BPH das Absetzen des Medikaments zu empfehlen.

Fazit: Der Prostate Cancer Prevention Trial bei über 54jährigen gesunden Männern mit unauffälliger Prostata ergab in der Plazebo-Gruppe nach 7 Jahren eine überraschend große Zahl bioptisch diagnostizierter Karzinome (24,4%), deren Zahl durch Finasterid zwar um ein Viertel verringert wurde, jedoch um den Preis eines höheren histologischen Malignitätsgrads. Bei der Mehrzahl der diagnostizierten Karzinome dürfte es sich um Krebse handeln, die prospektiv nicht zu einer klinischen Erkrankung geführt hätten. Der Versuch, einem Prostatakarzinom mit Finasterid vorzubeugen, kann generell nicht empfohlen werden.

Literatur

1. AMB 1998, 32, 23a.
2. AMB 1995, 29, 75.
3. Thompson, I.M., et al.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 215.
4. Scardino, P.T.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 297.

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Die Langzeiteffekte einer Therapie mit Finasterid sind bei BPH-Patienten mit stark vergrößerter Prostata offenbar eindeutig besser als eine Plazebo-Therapie. Leider wurde der Langzeiteffekt einer Therapie mit Alpharezeptoren-Blockern nicht mit der von Finasterid verglichen. Es ist jedoch wahrscheinlich, daß bei dieser Patientengruppe Finasterid einem Alpha-Blocker, der eine schnelle funktionelle Besserung bringt, überlegen ist, da letzterer die weitere Vergrößerung der Prostata nicht verhindert.

In einem begleitenden Editorial von J.H. Wasson (N. Engl. J. Med. 1998, 338, 612) werden die Ergebnisse dieser Veröffentlichung kritisch kommentiert. Es wird insbesondere darauf hingewiesen, daß sich bei vielen Patienten mit BPH-bezogenen Beschwerden die Symptome im Laufe der Jahre oft nicht verschlimmern und daß einfache Maßnahmen, wie wenig trinken am Abend, Vermeidung von Alkohol und Kaffee zur Nacht die nächtlichen Beschwerden mildern können. Auch stehen den hohen Kosten von Finasterid (280000 Dollar für die Behandlung von 400 Männern 4 Jahre lang) die Kosten von nur etwa 50000 Dollar für die transurethrale Operation von 5 Männern im gleichen Zeitraum (deren Operation durch Finasterid verhindert wurde) gegenüber.

Fazit: Bei Männern mit benigner Prostatahyperplasie und stark vergrößertem Prostatavolumen führt eine 4jährige Behandlung mit Finasterid zu einer Verkleinerung der Prostata und zu einer signifikanten Senkung von Harnverhalt und Operationsnotwendigkeit. Diesem Vorteil stehen jedoch hohe Kosten gegenüber und eine etwas höhere Rate an Nebenwirkungen (Libidoverlust, Impotenz) nach einem Jahr, jedoch nicht mehr nach 4 Jahren.

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