In die Metaanalyse wurden 14 Studien einbezogen, in denen randomisiert NMH bzw. UFH zur Therapie von Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien untersucht worden waren. Die Ergebnisse nach Behandlung mit NMH waren im Hinblick auf Rezidivthrombosen, Embolien oder Letalität sogar eher günstiger. Die Verweildauer im Krankenhaus konnte bei Verwendung von NMH deutlich kürzer sein. In einigen Studien wurden die Patienten gar nicht stationär aufgenommen, auch dann nicht, wenn eine venöse Thrombose im Oberschenkel oder eine Lungenembolie vorlag, sondern nur, wenn es die Schwere der Symptome erforderte. Voraussetzung für eine ambulante Therapie ist jedoch, daß auch hierbei eine präzise Einstellung der Antikoagulanzientherapie mit zu Beginn täglicher Kontrolle der Gerinnungsparameter gewährleistet ist. Über 2 der 14 Studien haben wir 1997 berichtet (7). In der ersten, der COLUMBUS-Studie (10), erlitten während der ersten 12 Wochen 5,3% der Patienten, die mit NMH behandelt wurden ein Rezidiv und 4,9% der Patienten unter UFH. Die mittlere Verweildauer im Krankenhaus bei Therapie mit UFH bzw. NMH war 9,4 bzw. 6,4 Tage. In der zweiten, der THÉSÉE-Studie (11), erreichten innerhalb der ersten 8 bzw. 90 Tage 2,9% bzw. 7,1% der Patienten unter UFH versus 3% bzw. 5,9% der Patienten unter NMH mindestens einen der Endpunkte Rezidivembolie, größere Blutung oder Tod. Speziell auch aus den Studien von Levine, M., et al. (12) und Koopman, M.M.W., et al. (13) geht hervor, daß man diese Patienten sofort mobilisieren, ja gegebenenfalls sogar nach Hause schicken kann.

Ein Task Force Report der European Society of Cardiology zur Diagnostik und Therapie der Lungenembolie wurde im European Heart Journal veröffentlicht (4). Es handelt sich – ebenso wie die ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy (2) – um eine sehr umfassende und kritische Darstellung der gesamten Literatur zu allen anstehenden Fragen. Ein u.a. wichtiger Punkt aus dieser Übersicht ist, daß heute die Bestimmung von Fibrin-Spaltprodukten (D-Dimeren) im Blut zur Diagnostik thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt werden sollte. Diese Untersuchung hat eine Sensitivität von 100%. Sind die D-Dimere negativ, liegt keine Thromboembolie vor.

Die entscheidenden Untersuchungen, die im weiteren Verlauf eine Thromboembolie nachweisen oder ausschließen, sind die Doppler-Sonographie der Beinvenen, die Lungenszintigraphie und die Pulmonalisangiographie bzw. das Spiral-CT. Aus Untersuchungen ist bekannt, daß mit der Doppler-Sonographie bei ca. 50% der Patienten, bei denen eine Lungenembolie vorliegt, eine tiefe Beinvenenthrombose gefunden wird. Diesen Patienten kann die Pulmonalisangiographie erspart werden. Ein normaler Doppler-Sonographie-Befund schließt eine Lungenembolie nicht aus; in diesen Fällen ist – bei Verdacht – eine Pulmonalisangiographie bzw. ein Spiral-CT erforderlich (s. Abb. 2). Bei 25% der Patienten mit Verdacht auf Lungenembolie kann eine normale Lungenszintigraphie diese Diagnose ausschließen. Bei weiteren 25% ist – bei hohem klinischen Verdacht und typischem szintigraphischen Befund – die Diagnose so sicher, daß die Antikoagulanzientherapie eingeleitet werden kann.

Auch die Echokardiographie hat ihren Platz in der Diagnostik der Lungenembolie und zwar zur Differentialdiagnose anderer Erkrankungen, die ebenfalls thorakale Beschwerden machen können: Aortendissektion, Perikarderguß, akute Herzinsuffizienz (Klappenabriß), Herzinfarkt usw. Zur speziellen Diagnostik der Lungenembolie ist die Methode weder sensitiv noch spezifisch genug. Ob sie in der Lage ist, Patienten zu definieren, bei denen – wegen Rechtsherzbelastung – eine thrombolytische Behandlung sinnvoll ist ohne daß Hypotension oder Schock vorliegen, ist noch nicht ausreichend geklärt.

Thrombolytische Therapie ist angezeigt bei Patienten mit massiver Lungenembolie, d.h. mit Hypotension und Schock. Bei massiver Lungenembolie sind die meisten Kontraindikationen relativ. Der thrombolytischen Therapie muß allerdings eine sichere Diagnose zugrunde liegen. Bei Patienten ohne Rechtsherz-Belastung ist sie nicht angezeigt.

Eine Kontraindikation gegen die Anwendung von Heparin ist eine heparininduzierte Thrombozytopenie bei einer früheren Behandlung (14). Bei diesen Patienten ist es auch gefährlich, mit oralen Antikoagulanzien zu beginnen ohne gleichzeitige Gerinnungshemmung mit einem Medikament, das sofort wirksam ist. Als Heparinersatz bietet sich u.a. Hirudin an. Auf die Dauer der Antikoagulanzientherapie sind wir in einer früheren Übersicht ausführlich eingegangen (8).

Die Lungenembolie ist die häufigste Ursache mütterlicher Letalität in der Schwangerschaft. Die Diagnostik ist dadurch erschwert, daß die Spezifität einer erhöhten Konzentration von D-Dimeren im Blut noch geringer ist als außerhalb der Schwangerschaft. Bei Schwangeren kommen schon normalerweise häufiger Fibrinspaltprodukte vor ohne daß eine Thrombose vorliegt. Auch die Sorge der Schwangeren vor Strahlenbelastung bei der Röntgendiagnostik ist zu berücksichtigen. Ein Röntgenbild der Thoraxorgane belastet den Fötus mit weniger als 10 µGy; eine Lungenszintigraphie mit etwa 100 µGy, ein Spiral-CT mit 10-300 µGy und eine pulmonale Angiographie mit 2000-4000 µGy. Strahlenbelastungen von weniger als 50 µGy sind für den Fötus nicht schädigend (nach 4). Die Antikoagulation wird in der Schwangerschaft mit UFH oder NMH durchgeführt. Orale Antikoagulanzien sind kontraindiziert. Die Dosierungen von Heparin sind nicht anders als außerhalb der Schwangerschaft. Bei Beginn der Wehen wird die Heparintherapie unterbrochen. Manche Autoren empfehlen auch, daß die Geburt eingeleitet wird, um gezielt 24 h zuvor die Heparintherapie beenden zu können. Bei Patientinnen, die eine Lungenembolie innerhalb von drei Monaten vor der Geburt hatten, kann peripartal auch Heparin i.v. gegeben werden mit Unterbrechung 4-6 h vor der Entbindung. Eine Epiduralanästhesie bei Patient(inn)en, die während der 24 h zuvor Heparin erhalten haben, wird nicht empfohlen, obwohl das Risiko, ein epidurales Hämatom zu entwickeln, wahrscheinlich sehr niedrig ist.

Es gibt auch Berichte über thrombolytische Therapie während der Schwangerschaft; meistens wurde Streptokinase benutzt. Streptokinase passiert die Plazenta nicht aber 8% der Mütter erleiden Blutungen. Das Risiko kann man vertreten angesichts des Risikos einer massiven Lungenembolie, die ansonsten nur mit Heparin behandelt wird. Nur bei akuter Lebensgefahr kann eine thrombolytische Behandlung unter der Geburt gewagt werden.

An Hand der Literaturübersichten haben sich die Inneren Abteilungen des Krankenhauses Reinickendorf (Vivantes, Berliner Klinik GmbH) nach kritischer Diskussion und nach Anpassung an die lokalen Möglichkeiten zu einem gemeinsamen Standard der Diagnostik und Therapie von Beinvenenthrombosen und Lungenembolien entschieden (s. Abb. 1 und 2; Tab. 1-3). Er wird den Ärzten mehr oder weniger verpflichtend vorgeschlagen und ist im Intranet dieses Krankenhauses stets verfügbar. Er soll hier zur Anregung vorgestellt werden, einen ähnlichen schriftlichen Standard für den eigenen ärztlichen Bereich zu erstellen. Solche Standards können wohl am ehesten wissenschaftlich begründete Verfahrensweisen in den klinischen Alltag einbringen.

Literatur

1. Wells, P.S., et al.: Lancet 1995, 345, 1326.
2. Sixth American College of Chest Physicians (ACCP) Consensus Conference on Antithrombotic Therapy: Chest 2001, 119 Suppl.1. 1S-344S; s.a.www.chestnet.org
3. van den Belt, A.G.M., et al.: Cochrane Library 3, 2000.
4. Task Force Report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism: Eur. Heart J. 2000, 21 , 1301.
5. AMB 1995, 29, 61.
6. AMB 1996, 30, 17.
7. AMB 1997, 31, 84.
8. AMB 1999, 33, 54a.
9. AMB 2001, 35, 7.
10. The COLUMBUS Investigators: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 657.
11. Simonneau, G., et al. (THÉSÉE Study Group = Tinzaparine ou HEparine Standard: Evaluations dans L Embolie Pulmonaire: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 663.
12. Levine, M., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 677.
13. Koopman, M.M.W., et al.(TASMAN Study Group): N. Engl. J. Med. 1996, 334, 682.
14. Warkentin, T.E., und Kelton, J.G.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1286; s.a.AMB 2001, 35, 36a.

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Aber auch zur Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose sind sie bereits mit Erfolg eingesetzt worden. DER ARZNEIMITTELBRIEF hat darüber berichtet (AMB 1996, 30, 35). Nun sind weitere Arbeiten erschienen, die zeigen, daß unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine sich in ihrer klinischen Wirkung nicht wesentlich unterscheiden.

Eine internationale, randomisierte Untersuchung (COLUMBUS-Studie; 1) schloß 1021 Patienten mit venöser Thromboembolie ein. Es wurde entweder intravenös mit unfraktioniertem Heparin behandelt, dessen Dosierung an die partielle Thrombinzeit (PTT) angepaßt wurde, oder mit einer konstanten, an das Körpergewicht adaptierten Dosis niedermolekularen Heparins, in diesem Fall Reviparin (Clivarin), das von der Firma Knoll bereitgestellt wurde. Gleichzeitig begann die orale Antikoagulation mit Cumarin-Derivaten, die 12 Wochen lang fortgesetzt wurde. Patienten mit Rezidivthrombosen oder Lungenarterienembolie wurden nicht ausgeschlossen. Endpunkte waren Rezidivthrombosen, größere Blutungen oder Tod. 5,3% der Patienten, die mit niedermolekularem Heparin behandelt wurden, erlebten ein Rezidiv und 4,9% der Patienten unter nicht fraktioniertem Heparin. 3,1% bzw. 2,3% erlitten größere Blutungen und 7,1% bzw. 7,6% starben. Insgesamt war also kein Wirkungsunterschied zwischen den beiden Behandungsarten festzustellen.

Im selben Heft findet sich ein weiterer Wirksamkeitsvergleich zwischen niedermolekularem und unfraktioniertem Heparin (THÉSÉE-Studie; 2) bei Patienten mit akuter Lungenarterienembohe. 612 Patienten, die weder thrombolysiert noch embolektomiert werden mußten, wurden eingeschlossen. Die Gabe oraler Antikoagulanzien wurde zwischen dem 1. und dem 3. Tag begonnen und mindestens drei Monate lang fortgesetzt. Der Therapieeffekt wurde am 8. und 90. Tag verglichen. Endpunkte waren Rezidivthromboembolie, größere Blutung und Tod. 2,9% (unfraktioniertes Heparin) bzw. 3% der Patienten (niedermolekulares Heparin) erreichten einen dieser Endpunkte in den ersten acht Tagen. Bis zum 90. Tag waren es 7,1% bzw. 5,9%. Auch das Risiko einer größeren Blutung war gleich. Niedermolekulares Heparin, in diesem Fall Tinzaparin (Innohep), war also auch hier gleich stark wirksam wie unfraktioniertes Heparin. In einer weiteren Arbeit geht es um den Wirkungsvergleich der beiden Heparine bei einer nicht so sicheren Indikation (vgl. AMB 1995, 29, 55), nämlich bei der instabilen Angina pectoris (ESSENCE-Studie; 3). In einer doppeltblinden plazebokontrollierten Untersuchung wurden 3171 Patienten mit Ruhe-Angina oder inkomplettem Myokardinfarkt ohne Q-Zacke entweder mit 1 mg Enoxaparin (Clexane)/kg Körpergewicht 2mal/d oder unfraktioniertem Heparin als Infusion behandelt. Die Therapie wurde über 48 Stunden bis maximal 8 Tage fortgesetzt. Die Endpunkte nach 30 Tagen waren Tod, Myokardinfarkt oder Rezidiv der Angina pectoris. Nach 14 Tagen waren die Endpunkte in der Enoxaparin-Gruppe seltener als in der Heparin-Gruppe (16,6% vs. 19,8%), nach 30 Tagen waren es 19,8% vs. 23,3%. Blutungskomplikationen waren häufiger in der Enoxaparin-Gruppe.

Ein Editorial im selben Heft weist darauf hin, daß rezidivierende Angina pectoris, in deren Diagnose ein stark subjektives Element eingeht, besonders häufig war in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin und daß es im übrigen keine signifikanten Unterschiede in der Letalität und nur eine Tendenz der Verminderung des akuten Myokardinfarktes gab. Während die Dosis des niedermolekularen Heparins konstant und nur dem Körpergewicht angepaßt war; mußte die Dosierung des nichtfraktionierten Heparins der Gerinnungshemmung angepaßt werden. In weniger als der Hälfte der Patienten gelang es, die angestrebte therapeutische PTT von 55 bis 85 Sekunden in den ersten 12 bis 24 Stunden zu erreichen. Das benachteiligt natürlich diese Gruppe. Das Editorial zitiert darüber hinaus eine weitere Studie an 1482 Patienten, in der ebenfalls niedermolekulares Heparin, in diesem Fall Dalteparin (Fragmin), mit unfraktioniertem Heparin verglichen wurde (FRIC-Studie; 4). Hier waren beide Therapieschemata gleichwertig. Insgesamt sind also auch bei dieser Indikation die Wirkungsunterschiede bestenfalls marginal.

Übrigens: sowohl im N. EngI. J. Med. vom 4. als auch vom 18. September 1997 findet sich eine ganzseitige Werbung für Fragmin bei instabiler Angina pectoris. Dargestellt ist ein zerbrechendes, fast explodierendes Rotweinglas, das wohl die Ruptur eines atheromatösen Plaque gleichnishaft darstellen soll. Man fragt sich, was hat Heparin damit zu tun? Man fragt sich auch, wie weit in den hoch angesehenen medizinischen Zeitschriften der Welt die strikte Trennung von Werbung und fachlichem Inhalt eingehalten wird.

Fazit: Bei den meisten Indikationen haben sich die niedermolekularen Heparine den unfraktionierten Heparinen als gleichwertig erwiesen. Der wesentliche Unterschied liegt in der besseren Praktikabilität und im höheren Preis.

Literatur

1. The COLUMBUS Investigators: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 657.
2. Simonneau, G., et al. (THÉSÉE Study Group = Tinzaparine ou HEparine Standard: Evaluations dans l Embolie pulmonaire): N. Engl. J. Med. 1997, 337, 663.
3. Cohen, M., et al. (ESSENCE Study Group = Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events): N. Engl. J. Med. 1997, 337, 447.
4. Klein, W., et al. (FRIC-Studie = FRagmin lnstability Coronary Artery Disease): Circulation 1997, 96, 61.

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