Der Anfang vom Ende der chronischen Hepatitis C?

Zusammenfassung: Neue Wirkstoffe mit neuen Wirkprinzipien eliminieren bei chronischer Hepatitis C nach den Ergebnissen erster Studien häufiger das Virus als die Standardtherapie mit Interferon alfa plus Ribavirin und Proteasehemmern der ersten Generation (Telaprevir und Boceprevir). Die neuen Wirkstoffe scheinen auch deutlich besser verträglich zu sein als die Proteaseinhibitoren der ersten Generation. Mit der Kombination neuer Wirkstoffe, z.B. Sofosbuvir plus Lepidasvir in einer Tablette und nur einmal täglicher Einnahme – also einer Therapie ohne Interferon-Injektionen und ohne Ribavirin – wurde bei deutlich kürzerer Therapiedauer und bei Infektionen mit unterschiedlichen Genotypen bei > 85% der Patienten eine komplette Viruselimination erreicht. Dies gelang auch bei Patienten mit bisher sehr geringen Erfolgschancen, z.B. solchen, die auf eine Therapie einschließlich eines Proteaseinhibitors nicht angesprochen hatten, Patienten, bei denen wegen einer psychischen Erkrankung Interferon alfa kontraindiziert ist, und bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose.

Weltweit sind ca. 170-200 Mio. Menschen mit dem Hepatitis-C-Virus chronisch infiziert. Jährlich sterben mehr als 350.000 an den Folgen (1). In Deutschland ist die Hepatitis C mit ca. 0,5 Mio. chronisch Erkrankten die häufigste klinisch relevante chronische Virusinfektion. Es gibt sechs verschiedene Genotypen des Hepatitis-C-Virus, die regional unterschiedlich häufig sind. Der Genotyp 1 überwiegt weltweit.

Zur Geschichte der Hepatitis-C-Therapie: Vor einem Vierteljahrhundert wurde das Hepatitis-C-Virus entdeckt. Bis dahin fiel die Erkrankung unter die ungenaue Sammelbezeichnung „Non A, non B Hepatitis“. Zunächst war die chronische Virusinfektion nicht heilbar, dann kamen kleine therapeutische Erfolge durch Interferon alfa: bei ca. 15% der Patienten wurde das Virus anhaltend eliminiert (Sustained virological response = SVR). Die SVR ist das primäre Behandlungsziel. Durch Pegylierung von Interferon alfa (Peginterferon alfa) wurde die Pharmakokinetik und damit die Wirksamkeit verbessert. Mit Peginterferon alfa in Kombination mit Ribavirin wurde die SVR auf ca. 50% gesteigert. 2011 wurden die beiden ersten Proteaseinhibitoren, Boceprevir (Victrelis^®) und Telaprevir (Invico^®), zugelassen. Jeweils in Kombination mit Peginterferon alfa plus Ribavirin (Dreifachkombination) wurden SVR von ca. 70% erzielt. Wir haben in den letzten Jahren über fast alle neuen Wirkstoffe zur Therapie der chronischen Hepatitis C berichtet: über die ersten Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boceprevir (2), über eine neue, direkt auf die Hepatitisviren wirkende Substanz, den HCV-NS5A-Replikationskomplex-Inhibitor Daclatasvir in Kombination mit dem NS3-Proteaseinhibitor Asunaprevir (3) und zuletzt über den oral einzunehmenden Nukleotid-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (4). Für Patienten, die auf eine Behandlung mit den bisher zugelassenen Wirkstoffen nicht ansprechen, wird es künftig Alternativen geben (s. Tab. 1 und 2). Patienten mit chronischer Hepatitis C und kompensierter Leberzirrhose waren bisher schlecht oder gar nicht zu behandeln. Probleme gibt es auch bei Patienten, die wegen psychischer Erkrankungen kein Interferon erhalten sollten. Ziel der Behandlung der chronischen Hepatitis C ist die SVR, weil dadurch Folgeerkrankungen, wie Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom, vermindert werden können und somit auch die Letalität gesenkt werden kann. 2014 ist also für diese Infektion aus verschiedenen Gründen ein bemerkenswertes Jahr (5).

Neue Studienergebnisse: Anfang des Jahres wurden mehrere Studien mit neuen, sehr wirksamen und akzeptabel verträglichen Wirkstoffkombinationen veröffentlicht, und weitere werden sicher folgen. Zwei wollen wir exemplarisch besprechen, denn die immer komplexeren Kombinationstherapien (vgl. Tab. 2) können wahrscheinlich vereinfacht werden. In beiden offenen Studien wurde die Wirksamkeit der Kombination Sofosbuvir plus Daclatasvir (6) sowie Sofosbuvir plus Ledipasvir (7) untersucht und dies bei Patienten mit vorher unbehandelter sowie vorher erfolglos behandelter chronischer Hepatitis C. Daclatasvir (vgl. 3) und Ledipasvir sind die ersten HCV-NS5A-Replikations-Komplex-Inhibitoren. Sie können wie Sofosbuvir (vgl. 4) oral eingenommen werden.

In der ersten Studie (6; gesponsert von Bristol-Myers Squibb und Pharmasset), wurden zunächst 44 unbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 1 und 44 unbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 2 oder 3 randomisiert. Sie erhielten Daclatasvir 60 mg und Sofosbuvir 400 mg je einmal täglich oral mit bzw. ohne Ribavirin 24 Wochen lang. Die Studie wurde dann um weitere 123 Patienten mit chronischer Hepatitis C erweitert. Von diesen waren 82 unbehandelt und wurden nur 12 Wochen lang behandelt, und 41 Patienten waren zuvor erfolglos behandelt worden, einschließlich eines Proteaseinhibitors (Telaprevir oder Boceprevir plus Peginterferon alfa plus Ribavirin). Der primäre Endpunkt war die SVR 12 Wochen nach Ende der Therapie.

Insgesamt wurden 211 Patienten kombiniert mit Daclatasvir plus Sofosbuvir behandelt. Bei Patienten mit Hepatitis-C-Genotyp 1 erreichten 98% der 126 bis dato Unbehandelten und 98% der zuvor erfolglos Behandelten eine SVR 12 Wochen nach Ende der Therapie. Bei Patienten mit den bei uns seltenen Hepatitis-C-Genotypen 2 und 3 war die SVR etwas niedriger: 92% der 26 Patienten mit Genotyp 2-Infektion und 89% der Patienten mit Genotyp 3. Bei Subgruppen des Genotyps 1 war die Ansprechrate annähernd gleich (1a = 98% und 1b = 100%). Die Unterschiede in den Ansprechraten zwischen Patienten mit und ohne Mutation im IL28 (93% vs. 98%) und in den Gruppen mit bzw. ohne Ribavirin (94% vs. 98%) waren gering.

Die häufigsten UAW waren Müdigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit. In der Ribavirin-Gruppe trat die bekannte UAW Anämie häufiger auf als in den Gruppen ohne Ribavirin.

In die zweite Studie (7) wurden in einem US-amerikanischen Zentrum von November bis Dezember 2012 insgesamt 100 Patienten (> 18 Jahre) mit einer Hepatitis-C-Genotyp 1-Infektion eingeschlossen. Es sollte geprüft werden, wie wirksam und verträglich die Behandlung mit einer einmal täglich einzunehmenden Tablette ist, die 400 mg Sofosbuvir und 90 mg Lepidasvir enthält. Ledipasvir ist wirksam bei Genotyp 1 und auch bei der einzigen bisher gefundenen Virusmutation (S282T), die die Wirksamkeit von Sofosbuvir vermindern kann (8). Die Studie wurde von Gilead Sciences gesponsert.

In einer Kohorte A wurden 60 bis dato unbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C in drei Gruppen 1:1:1 randomisiert und nach Genotyp 1a und 1b stratifiziert. Die 1. Gruppe erhielt acht Wochen lang die Kombinations-Tablette (s.o.); die 2. Gruppe erhielt zusätzlich Ribavirin und die 3. Gruppe erhielt die Kombinationstablette 12 Wochen lang.

In Kohorte B wurden 40 Patienten mit chronischer Hepatitis C, die bereits auf eine Dreifach-Therapie einschließlich einem Proteaseinhibitor nicht angesprochen hatten, in zwei Gruppen (4. und 5. Gruppe) 1:1 randomisiert und nach Genotyp 1a und 1b und Leberzirrhose stratifiziert. 22 Patienten (55%) in Kohorte B hatten eine kompensierte Leberzirrhose. Die 4. Gruppe erhielt 12 Wochen lang die Kombinations-Tablette, die 5. Gruppe erhielt zusätzlich Ribavirin. Primärer Endpunkt der Studie war SVR 12 Wochen nach Ende der Therapie.

In Kohorte A (bisher unbehandelte Patienten) hatten eine SVR in der 1. Gruppe 19 von 20 Patienten (95%), 21 von 21 in der 2. Gruppe und 18 von 19 (95%) in der 3. Gruppe. In Kohorte B (Therapieversagen und Patienten mit kompensierter Leberzirrhose) hatten eine SVR in der 4. Gruppe 18 von 19 (95%) und 21 von 21 in der 5. Gruppe. Zwei der drei Patienten ohne SVR hatten einen viralen Rückfall, und ein Patient erschien nicht mehr zu den Folgeuntersuchungen.

Die häufigsten UAW waren in dieser Studie Übelkeit, Anämie, Kopfschmerzen und respiratorische Infekte. Nur ein Patient (5. Gruppe) hatte eine schwere UAW – eine Anämie, die auf Ribavirin zurückzuführen war.

Diese Ergebnisse und der eventuelle Nutzen der Kombination mit Ribavirin müssen an größeren Patientenzahlen überprüft werden. Die hier erzielten Ergebnisse sind jedoch zunächst erfreulich. Die Therapie der chronischen Hepatitis C wird vereinfacht und verkürzt. Außerdem können mit der neuen Kombination nun auch psychisch Kranke und Patienten mit kompensierter Leberzirrhose mit Erfolg behandelt werden.

Laufende Studien: Weitere neue Wirkstoffe zur Therapie der chronischen Hepatitis C sind in verschiedenen Phasen klinischer Studien. Im Wesentlichen handelt es sich um vier Wirkstoffklassen (s. Tab. 1): Zweite Generation der Proteaseinhibitoren (PI), NS5B Polymerase-Inhibitoren (NS5B.I), NS5A-Komplex-Inhibitoren (NS5A.I) und Wirtszellen-interagierende Substanzen (WIA). Wichtige Schritte, die Wirksamkeit (SVR) der Therapie zu verbessern – auch um eine Resistenzbildung zu vermindern, werden die verschiedenen Kombinationen dieser Wirkstoffe sein mit und ohne Ribavirin oder Interferon alfa. Eine Übersicht derzeit laufender Studien mit Kombinationen gibt Tab. 2.

Zweite Generation Proteaseinhibitoren (PI): Nachteil der ersten PI, Boceprevir und Telaprevir (vgl. 2), waren häufige Nebenwirkungen. Zum Teil musste die Behandlung deshalb unterbrochen oder abgesetzt werden. Weitere Probleme waren die geringe Resistenzbarriere und die Wirksamkeit nur bei Genotyp 1. Die 2. Generation der PI ist besser verträglich und wirkt auch gegen die meisten Genotypen, ausgenommen Genotyp 3 (9; s. Tab. 1).

NS5B Polymerase-Inhibitoren (NS5B.I): Diese Nukleosid/Nukleotid-Inhibitoren sind „falsche“ Substrate für die virale Polymerase, binden am aktiven Zentrum NS5B des Hepatitis-C-Virus und führen zu Fehlern in der wachsenden RNS-Kette. Da die NS5B-Region bei allen Genotypen hochkonserviert ist, wirken diese Substanzen auch bei allen. Der erste Vertreter dieser Klasse war Mericitabin, der allerdings eine schwächere Wirkung beim Genotyp 1 zeigte (10), aber eine hohe gegen die Genotypen 2, 3 und 4 (11; s. Tab. 1). In Kombination mit einem PI und/oder Ribavirin und/oder Interferon alfa ergab sich bei allen Genotypen eine gute SVR (s. Tab. 2). Das Pyrimidin-Analog Sofosbuvir ist ein gegen alle Genotypen hochwirksamer NS5B.I mit hoher Resistenzbarriere (15).

NS5A-Komplex-Inhibitoren (NS5A.I): HCV-NS5A ist ein Phosphoprotein. Es hat keine enzymatischen Funktionen, aber eine entscheidende Rolle in der HCV-Replikation. NS5A hat drei strukturelle Domänen. Domäne I ist essentiell für die HCV-Replikation und Domäne II für die Bindung an das zelluläre Zyklophilin A. Die Domäne III soll für die Zusammensetzung der Viruspartikel wichtig sein (12). Der erste Vertreter dieser Klasse ist Daclatasvir (vgl. 3, 6). Andere sind in Entwicklung, und verschiedene Kombinationen mit anderen Wirkstoffen werden geprüft (s. Tab. 1 und 2).

Wirtszelle-interagierende Substanzen (WIA): Zyklophiline sind eine hochkonservierte Familie humaner Enzyme, die an verschiedenen zellulären Prozessen wie Proteinfaltung, Transport und Sekretion sowie an Funktionen der Mitochondrien und Immunantworten beteiligt sind (13). Das Hepatitis-C-Virus nutzt diese Enzyme als Kofaktor für die Replikation. In den Hepatozyten verbinden sich Zyklophilin A und B mit den viralen Proteinen NS5A, NS5B und NS2 und formen einen Replikationskomplex (13). Alisporivir ist ein nicht-immunsuppressiver Typ der Zyklophilin-Inhibitoren und wirkt stark gegen viele Genotypen des Hepatitis-C-Virus (14). Allerdings traten in einer Phase-III-Studie mit Alisporivir vermehrt Pankreatitiden auf, von denen eine fatal ausging bei Behandlung mit dieser Substanz in Kombination mit einem Proteaseinhibitor (15). Zwei weitere Vertreter dieser Klasse (SCY-635, NIM-811) sind derzeit in der Entwicklung und gelten als aussichtsreich für eine zukünftige Kombinationstherapie ohne Peginterferon alfa (s. Tab. 1).

Zukünftige Therapie: Es wird damit gerechnet, dass noch in diesem Jahr zehn weitere Substanzen aus den vorgestellten Wirkstoffklassen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C zugelassen werden. Die Zukunft der Therapie wird in der Kombination verschiedener Wirkstoffe dieser Klassen liegen und wahrscheinlich langfristig ohne Interferon alfa auskommen. Es ist das Ziel – wie bei Behandlung der HIV-Infektion – die Wirkstoffe in einer einmal täglich einzunehmenden Tablette zu kombinieren. Die Therapie wird dadurch wesentlich einfacher und sicherer wie z.B. bei der Kombi-Tablette aus Sofosbuvir und Lepidasvir (7).

Kosten: Sofosbuvir (Sovaldi^®) ist der erste Vertreter aus den neuen Wirkstoffklassen. Er wurde Ende 2013 in den USA und im Januar 2014 in Europa zugelassen. Der Preis ist mit ca. 84.000 US-$ (in den USA) für die gesamte Therapiedauer von 12 Wochen im Vergleich zu den Herstellungskosten von ca. 100-250 US-$ enorm hoch und somit für viele Menschen in der Welt nicht erschwinglich (2). Ca. 90% der 170-200 Mio. infizierten Patienten leben in Ländern mit niedrigen bis mittleren Einkommen. Für den größten Teil der Weltbevölkerung, der mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert ist, werden also die neuen Therapieformen nicht zur Verfügung stehen. Ein Hoffnungsschimmer für diese Menschen könnten Generika-Firmen in Indien sein, die sich gerade darum bemühen, Sofosbuvir herstellen zu dürfen. Diese Strategie hat schon bei den HIV-Arzneimitteln die Preise stark reduziert (2). Ein weiteres Hindernis auf dem Weg der weltweiten Eradikation des Hepatitis-C-Virus ist auch die hohe Dunkelziffer dieser Infektion in den Entwicklungsländern.

Literatur

1. Lauer, G.M., und Walker, B.D.: N.Engl. J. Med. 2001, 345, 41. 
2. AMB 2009, 43,36  . AMB 2010, 44, 68  . AMB 2011, 45,44  . AMB 2011, 45, 51. 
3. AMB 2012, 46,11a. 
4. AMB 2013, 47, 28b. AMB 2013, 47, 59a. 
5. Anonymous: Lancet2014, 383, 281. 
6. Sulkowski, M.S., et al.:N. Engl. J. Med. 2014, 370, 211. 
7. Lawitz, E., et al.(LONESTAR): Lancet 2014, 383, 515. 
8. Cheng, G., et al.: 
9. Fusco, D.N., und Chung, R.T.: J.Hepatol. 2011, 54, 1087  . Erratum: J. Hepatol. 2011, 55, 952.
10. Wedemeyer, H., et al.:Hepatology 2013, 58, 524. 
11. Gane, E.J., et al.: J.Hepatol. 2010, 52 Suppl. 1, S16. Vgl. 
12. Suk-Fong Lok, A.: Clin. Liver Dis. 2013, 17,111. 
13. Flisiak, R., et al.: Hepatology 2008, 47,817. 
14. Alberti, A., et al.:J. Hepatol. 2012, 56 Suppl. 2, S553. 
15. Wendt, A., et al.: Clin.Pharmacol. 2014, 6, 1. 

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Sofosbuvir kombiniert mit pegyliertem Interferon-2a und Ribavirin zur Behandlung der chronischen Hepatitis C

Fazit: Diese Phase-II-Studie mit dem neuen Nukleotid-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir in Kombination mit pegyliertem Interferon-2a und Ribavirin deutet darauf hin, dass die Behandlungszeit bei Hepatitis C möglicherweise auf zwölf Wochen verkürzt werden kann, ohne den Behandlungserfolg hinsichtlich … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Im Jahre 2000 gehörten zu den 200 am häufigsten verordneten Präparaten 15 aus dem Bereich Gastroenterologie (1). Gegenüber 1999 stiegen erneut die Verordnungen von H₂-Rezeptor-Antagonisten, Protonenpumpen-Hemmern und Mitteln gegen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Die Verordnungshäufigkeit entspricht dem hohen Anteil gastroenterologisch kranker Patienten in den Praxen der Allgemeinmediziner und Internisten. Obwohl ein großer Teil dieser Patienten nicht klar einzuordnende bzw. funktionelle Beschwerden hat, werden sie dennoch medikamentös behandelt. Aus dem Bereich Gastroenterologie sollen an drei Beispielen für kostenintensive Behandlungen exemplarisch Mechanismen der Preisgestaltung auf dem Arzneimittelmarkt erläutert und gleichzeitig Möglichkeiten der Kosteneinsparung diskutiert werden.

Protonenpumpen-Hemmer (PPI): Die Verordnungen der PPI haben sich im vergangenen Jahrzehnt nahezu verzehnfacht. Mit 256 Mio. Tagesdosen hat diese Medikamentengruppe im Jahre 2000 erstmalig die Verordnungen der bis dahin ständig ebenfalls weiter angestiegenen H₂-Antagonisten (217 Mio.) deutlich übertroffen. Die PPI machten im Jahre 2000 einen Gesamtumsatz von 1,052 Mrd. DM aus. Sie haben damit einen Anteil von 48% aller Medikamente in der Gastroenterologie erreicht (1).

Bei Betrachtung der Indikationen für PPI (Tab. 1) wird deutlich, daß nur eine sehr geringe Zahl der Verordnungen Patienten mit den klassischen Indikationen dieser Medikamentengruppe, Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni, betrifft. Aufgrund der hohen Inzidenz, aber auch der Prävalenz der gastroösophagealen Refluxkrankheit, die zusammen mit einer beachtlichen Aufklärungskampagne der interessierten Pharmahersteller noch häufiger diagnostiziert wird, ergibt sich ein enormes Verordnungspotenzial für PPI (2, 3; s.a. AMB 1999, 33, 9; 1999, 33, 31; 2000, 34, 36; 2001, 35, 39 und 95). Eine Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten hat geschätzt, daß es in Deutschland 7-10 Mio. behandlungsbedürftige Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit gibt. Bei einer Kostenschätzung von 400 € pro Patient und Jahr ergibt sich ein jährlicher Gesamtaufwand von 3 Mrd. €.

Eine große, jedoch nicht eindeutig zu schätzende Zahl von Verordnungen der PPI betrifft die Prophylaxe und Therapie gastrointestinaler Läsionen unter Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID), obwohl nur ein Präparat (Antra MUPS) für diese Indikation zugelassen ist. Auch Patienten, die mit dyspeptischen, vermutet säurebedingten, funktionellen Beschwerden den Arzt aufsuchen, erhalten häufig einen PPI.

Der Spielraum für die Preisgestaltung wird in Tab. 2 am Beispiel Omeprazol deutlich. Verschiedene Markteinflüsse haben die anfänglichen Tageskosten von 5,28 DM in mehreren Stufen auf zuletzt 3,33 DM reduziert. Wahrscheinlich haben neu eingeführte Wirkstoffe aus der gleichen Gruppe oder – nach Ablaufen des Patentschutzes – preisgünstigere Generika dies begründet.

Interferon und Ribavirin bei Hepatitis C: Die Hepatitis C ist eine häufig chronisch verlaufende Erkrankung, die im Mittel nach 20 Jahren in eine Leberzirrhose, nach 30 Jahren in ein Leberzellkarzinom übergehen kann (s.a. AMB 2001, 35, 41 und 2002, 36, 4b). Die Übertragung erfolgt häufig bei i.v. Drogenkonsum und früher – vor der Möglichkeit des serologischen Nachweises – durch Blutprodukte. Während die Hepatitis B durch aktive Impfung und entsprechende Impfstrategien stark zurückgedrängt werden konnte, ist dies bei der Hepatitis C aufgrund eines fehlenden Impfstoffs bisher nicht möglich. Die Prävalenz der Erkrankung wird in Deutschland auf 600000-800000 geschätzt. Bei Beachtung von Kontraindikationen (fortgesetzter Drogenkonsum, soziale Situation des Patienten, spezielle Kontraindikationen für die Medikamente) kann geschätzt werden, daß eine Gruppe von ca. 400000 Patienten für eine solche Therapie geeignet ist. Die Basis der Therapie mit dem Ziel einer dauerhaften Elimination des Virus besteht in der Gabe von Interferon alfa. Die Therapieerfolge haben sich durch eine Verlängerung der Therapiezeit, die zusätzliche Behandlung mit Ribavirin (Rebetol) und schließlich den Ersatz des konventionellen Interferons durch längerwirkende, pegylierte Interferone (Peginterferon alfa-2b = PegIntron, Peginterferon alfa-2a = Pegasys) von 6% auf etwa 60% steigern lassen (Tab. 3). Die Dosierung der beiden Behandlungskomponenten und die Therapiedauer richten sich nach Körpergewicht und individuellen Risikofaktoren, so daß heute eine angepaßte Therapie möglich ist (4; s.a. AMB 2002, 36, 4).

Im Jahre 2000 belief sich der Umsatz der Verordnungen für Interferon alfa-2a, Interferon alfa-2b und Ribavirin auf 330 Mio. DM, wobei der Umsatz an Peginterferon wegen der Einführung zur Jahresmitte noch nicht genau bekannt war (1), schätzungsweise aber bei 50 Mio. DM lag. Setzt man diese Umsätze in Beziehung zu den Behandlungskosten für einen Patienten, so läßt sich errechnen, daß offenbar nur ein Bruchteil der behandlungsbedürftigen Patienten tatsächlich eine solche Therapie erhalten hat.

Die Therapiekosten bei chronischer Hepatitis C sind in Tab. 4 dargestellt: Bei durchschnittlichen Kosten der Behandlung mit Peginterferon plus Ribavirin von 864 DM pro Woche ergibt sich bei 6 Monaten eine Summe von 21000 DM und bei 12 Monaten von 42000 DM. Würde man alle 400000 Patienten behandeln, bei denen eine Therapieindikation anzunehmen ist, so wäre bei dieser Kostenberechnung und einer mittleren Behandlungszeit von 9 Monaten eine Summe von 13 Mrd. DM (6,65 Mrd. €) aufzuwenden. Allein die geschätzten 10000 Neuerkrankungen pro Jahr würden angesichts der hohen Kosten eine Summe von 315 Mio. DM (161 Mio. €) bedeuten. Aus den o.g. Verordnungsumsätzen läßt sich schließen, daß in Deutschland aber lediglich eine Zahl von etwas mehr als den geschätzten Neuerkrankungen pro Jahr behandelt wird.

Es muß die Frage gestellt werden, ob und weshalb die Hersteller die immens hohen Tageskosten von ca. 120 DM (61 €) für die Kombinationstherapie mit Peginterferon plus Ribavirin verlangen können. Aus folgenden Gründen ist dies möglich:

· Die Therapie ist wirksam.

· Es existiert keine therapeutische Alternative.

· Der (z.B. auch über das Internet) aufgeklärte Patient fordert die Therapie.

· Es gibt keine Preisvereinbarung zwischen Herstellern, gesetzlicher Krankenversicherung und Ärzten.

· Kassenärztliche Bundesvereinigung und gesetzliche Krankenversicherungen unterwerfen sich den Preisen durch Anerkennung der Therapie als Praxisbesonderheit (10.02.1999).

Auch wenn man die Mechanismen für die Preisgestaltung dieser Therapie anerkennt, bleibt die Frage, ob der hohe Preis auch gesellschaftlich zu rechtfertigen ist (5). Denn unabhängig von der Antwort auf diese Frage zeigen die Zahlen, daß einem überwiegenden Teil der Patienten mit gesicherter Therapieindikation die Behandlung vorenthalten bleibt, wofür mit Sicherheit auch der hohe Preis ein verantwortlicher Faktor ist.

Infliximab bei M. Crohn: Infliximab (Remicade) ist ein monoklonaler Antikörper gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha, der zur Behandlung besonderer Formen des M. Crohn zugelassen ist: 1. Schwere Formen des M. Crohn, die trotz adäquater Therapie mit Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressivum nicht angesprochen haben, 2. M. Crohn mit Fistelbildung, die trotz adäquater Therapie auf eine konventionelle Behandlung nicht angesprochen hat (6-8; s.a. AMB 1999, 33, 61; 2000, 34, 61b). Die Therapie ist bei beiden genannten Indikationen wirksam, verursacht jedoch Gesamttherapiekosten bei zweimaliger Injektion von etwa 9000 DM (4600 €), bei dreimaliger Injektion von etwa 14000 DM (7158 €).

Ungeachtet der hohen Kosten wird die Behandlung des M. Crohn mit Infliximab von der ”Fachwelt” bereits stark propagiert, ohne daß Fragen zu zwei wesentlichen Problemen der Therapie hinreichend beantwortet sind: 1. Der Erfolg der Behandlung ist bei beiden Indikationen nicht über ausreichend lange Zeit gesichert. 2. Die langfristigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind schwerwiegend und waren in einigen Fällen fatal. So kommt es unter Infliximab zu einem Zusammenbruch der Immunabwehr, wodurch, insbesondere bei ohnehin abwehrgeschwächten Patienten, tödliche Infektionen (Viren, Pilze, Tuberkulose; s.a. AMB 2002, 36, 6b) auftreten und maligne Lymphome entstehen können. Somit ist die propagierte Therapie spezieller Formen des M. Crohn mit Infliximab mit mehreren Problemen behaftet, die den Einsatz des Medikaments stark einschränken. In dieser speziellen Situation könnten die hohen Therapiekosten tatsächlich eine Barriere sein für eine unkritisch starke Verbreitung dieser Therapie.

Schlußfolgerungen: In Tab. 5 sind die hier besprochenen Beispiele für kostenintensive Therapieformen in der Gastroenterologie gegenübergestellt. In allen Fällen handelt es sich um eine für die zugelassenen Indikationen gesicherte Therapie. Bei den PPI sind die täglichen Therapiekosten zwar moderat, aber die starke Ausweitung der Indikationen ist für gewaltige Kosten verantwortlich. Bei Interferon und Ribavirin geben die fehlenden therapeutischen Alternativen den Herstellern große Freiheiten bei der Preisgestaltung, die auch zu Lasten der Solidargemeinschaft ausgenutzt wird. Bei Infliximab hat die unbefriedigende Therapiesituation beim M. Crohn zunächst für eine hohe Akzeptanz gesorgt. Ob dies angesichts der bekanntgewordenen UAW so bleiben wird, ist fraglich.

Durch die genannten Beispiele soll nicht in Abrede gestellt werden, daß in speziellen Situationen hohe Therapiekosten gerechtfertigt sind, wenn 1. die Herstellung des Wirkstoffs aufwendig und teuer ist, 2. keine therapeutische Alternative besteht und 3. die spezielle Indikation streng eingehalten wird. Diese Kriterien sind bei den o.g. Beispielen aber nur teilweise erfüllt.

Zu den wichtigen Ansätzen, die Kosten der Arzneitherapie zu reduzieren, gehört die gute Information der Ärzte, damit die Grundsätze einer rationalen Arzneimitteltherapie beachtet und gefördert werden. Die Information der Ärzte darf aber nicht auf das Studium beschränkt bleiben, sondern muß durch qualifizierte Weiterbildung, kontinuierliche strukturierte Fortbildung und durch die Beachtung von anerkannten Leitlinien erfolgen. Zum anderen sind Preisvereinbarungen zwischen Herstellern, Krankenkassen und Ärzteschaft denkbar, bei denen sich der Preis kostenintensiver Arzneimittel nicht nur an den Möglichkeiten des Markts, sondern auch an den Leistungsreserven der Solidargemeinschaft orientiert.

Literatur

1. Holtermüller, K.H.: Magen-Darm-Mittel und Laxantien. In: Arzneiverordnungs-Report 2001. Hrsgb.: U. Schwabe und D. Paffrath. Springer, Berlin, Heidelberg 2002. S. 494.
2. Naunton, M., et al.: J. Clin. Pharm. Ther. 2000, 25, 333.
3. Jones, R., und Bytzer, P.: Aliment. Pharmacol. Ther. 2001, 15, 765.
4. Manns, M.P., et al. (IHIT = International Hepatitis Interventional Therapy group): Lancet 2001, 358, 958.
5. Gugler, R., und Haustein, K.O.: Ribavirin. Arzneiverordnungen in der Praxis 2/2000, 6.
6. Cohen, R.D., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 3469.
7. Rutgeerts, P., et al.: Gastroenterology 1999, 117, 761.
8. Ricart, E., und Sandborn, W.J.: Gastroenterology 1999, 117, 1247.

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Aufschlußreich ist auch die prozentuale Verteilung der Kosten (s.a. Tab. 1). So mußten für Cholesterinsynthese-Hemmer (Statine) 21%, für Insuline (darunter die teureren Neuerungen; der neue und teurere Sulfonylharnstoff Glimepirid nicht eingerechnet) 15,3%, für Anti-HIV-Medikamente 11,3%, für Erythropoietin 10,4% und für Protonenpumpen-Inhibitoren 9,6% aufgewendet werden. Die Arzneimittel für die Behandlung von Herzinsuffizienz/Hypertonie hatten einen Anteil von 17,2%. Wahrscheinlich ist diese Liste nicht repräsentativ für andere Regionen in Deutschland. Dennoch ist es vielleicht für unsere Leser interessant zu sehen, wo niedergelassene Ärzte einer Großstadt die Schwerpunkte der Arzneimitteltherapie sehen und wie sie verordnen.

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Hepatitis B: Bei chronischer Hepatitis B mit aktiver Virusreplikation (HBe-Ag positiv oder HBV-DNS im Serum positiv) stehen alternativ zwei Pharmaka zur Verfügung: lnterferon alfa und das Nukleosid-Analogon Lamivudin. Unter der Behandlung mit Interferon alfa-2a (Roferon-A) oder lnterferon alfa-2b (Intron A) in einer Dosis von 3 mal 6 Mio. I.E./Woche s.c. 4-6 Monate lang ist ein Therapieerfolg im Sinne einer Beendigung der Virusreplikation bei etwa 40% der Patienten zu erwarten (1). Kontraindikationen sind jedoch unbedingt zu beachten. Hierzu gehören u.a.: Leberzirrhose im Child-Stadium C, Thrombozytopenie < 50/nl, Leukopenie < 1,5/nl, aktuell bestehende Depression, Autoimmunerkrankungen, aktuelle Drogen- oder Alkoholabhängigkeit, Schwangerschaft, Zustand nach Organtransplantation und Psychosen. Alternativ kann Lamivudin (Zeffix; 100 mg/d oral) eingesetzt werden; allerdings muß länger als mit Interferon alfa behandelt werden bis sich ein Erfolg (Beendigung der Virusreplikation) in vergleichbarer Häufigkeit einstellt. Bei einer Therapiedauer von 4 Jahren findet sich bei etwa 47% der Patienten keine Virusreplikation mehr (2). Wesentliche unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) der insgesamt gut verträglichen Behandlung ist das Auftreten von Virusmutanten (insbesondere YMDD-Mutante) unter der Therapie. Ihr Einfluß auf den langfristigen Therapieerfolg kann allerdings noch nicht zuverlässig beurteilt werden. Patienten mit HBe-Antigen-negativer chronischer Hepatitis B (in Deutschland haben inzwischen gut die Hälfte der Patienten eine derartige Prä-Core-Mutante) sollten primär mit Lamivudin behandelt werden, da sie in der Regel sehr schlecht auf die lnterferon-Therapie ansprechen. Dies gilt auch für Patienten mit sehr hoher Viruslast (> 1000 pg HBV-DNS oder > 20 Mio. Kopien/ml). Im Stadium der Zirrhose (insbesondere wenn kein Child-Pugh-Stadium A mehr vorliegt) ist ebenfalls Lamivudin als primäre Therapie zu bevorzugen (s.a. 11). Für Lamivudin spricht im übrigen die Möglichkeit der oralen Applikation und der niedrigere Preis, für die Interferon-Behandlung die kürzere Therapiedauer. Bei Patienten, die auf eine der beiden genannten Substanzen ansprechen, ist auch mit einer histologischen Besserung zu rechnen (3, 4). Ob eine primäre Kombinationstherapie mit Interferon alfa plus Lamivudin Vorteile hat, ist derzeit noch nicht abschließend zu beurteilen (5).

Hepatitis C: Für die lndikation zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C sind zunächst einige Charakteristika dieser Erkrankung zu bedenken. Hierzu zählen die häufig nur intermittierend erhöhten Transaminasen sowie die fehlende Korrelation zwischen Höhe der Transaminasen und dem Grad der entzündlichen Aktivität in der Leber. Dadurch kann der Schweregrad der Hepatitis erheblich unterschätzt werden; die Leberbiopsie hat hier eine besondere diagnostische Bedeutung. Außerdem besteht bei der chronischen Hepatitis C im Vergleich zur chronischen Hepatitis B eine noch stärkere Tendenz zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome. Patienten mit Hepatitis C sollten daher möglichst frühzeitig erkannt und therapiert werden.

Der bisherige Therapiestandard bei chronischer Hepatitis C mit entzündlicher Aktivität und/oder Fibrose der Leber sowie bei kompensierter Leberzirrhose im Child-Stadium A war eine Kombinationstherapie mit lnterferon alfa (dreimal 3 Mio. I.E./Woche s.c.) und dem Nukleosid-Analogon Ribavirin (Rebetol; 1000 mg/d oral bei < 75 kg Körpergewicht; 1200 mg/d bei > 75 kg Körpergewicht; 6, 7). Bei dem in Deutschland häufigsten HCV-Genotyp 1 b sowie bei hoher Viruslast sollte diese Therapie 12 Monate lang, anderenfalls 6 Monate lang fortgeführt werden. Bei fast der Hälfte der Patienten kann mit dieser Therapie ein anhaltendes virologisches Ansprechen erreicht werden. Allerdings muß bei etwa 20% der Patienten die Behandlung wegen UAW (besonders Anämie) vorzeitig abgebrochen werden, so daß langfristig gut 40% der für diese Therapie in Frage kommenden Patienten auch davon profitieren. Als Kontraindikationen der Ribavirin-Therapie sind unbedingt zu beachten: Anämie, Hämoglobinopathien, Koronare Herzkrankheit, andere relevante Herz- und Lungenkrankheiten, Schwangerschaft, Stillperiode sowie Zweifel an einer verläßlichen Kontrazeption während der Therapie.

Eine Verbesserung der Therapieergebnisse läßt sich durch pegyliertes Interferon alfa erzielen. Wie auch bei anderen Arzneimitteln kann durch kovalente Bindung von linearem oder verzweigtem Polyäthylenglykol mit dem Interferon-Molekül die Pharmakokinetik des Interferons verändert, speziell die Halbwertszeit verlängert werden. Dadurch werden konstantere und über eine längere Zeit höhere Wirkkonzentrationen im Vergleich mit dem bisher verfügbaren konventionellen Interferon erreicht. In Deutschland ist zur Zeit pegyliertes Interferon alfa-2b (PegIntron) zugelassen. In einer Studie mit 1530 Patienten wurde pegyliertes Interferon in einer Dosis von 1,5 µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche s.c. in Kombination mit Ribavirin oral gegeben. Darunter sprachen 61% der Patienten dauerhaft (d.h. Therapieerfolg auch noch 24 Wochen nach Therapieende nachweisbar) virologisch an, wenn die Ribavirin-Dosis mindestens 10,6 mg/kg Körpergewicht täglich betrug. Beim HCV-Genotyp 1 profitierten von dieser Therapie immerhin 43% der Patienten, beim Nicht-Typ 1 sogar etwa 80%. Die Ergebnisse dieser Studie sind allerdings bisher nur als Abstract publiziert (8). Durchaus vielversprechende Ergebnisse liegen auch mit einem in Deutschland bisher noch nicht zugelassenen pegylierten Interferon alfa-2a (Pegasys) vor, das eine noch längere Halbwertzeit als das vorgenannte hat. Unter einer Monotherapie (180 µg einmal/Woche s.c., Therapiedauer 48 Wochen) wurde bei 39% der 267 Patienten (88% hatten noch keine Zirrhose) ein dauerhaftes virologisches Ansprechen erreicht. In der Vergleichsgruppe mit Standard-Interferon alfa-2a (Roferon A; 12 Wochen lang 6 Mio. I.E. dreimal/Woche, danach 36 Wochen lang 3 Mio. I.E. dreimal/Woche s.c.) waren es nur 19% (9); hier bleiben die Effekte einer Kombination mit Ribavirin abzuwarten. Auch bei Patienten mit bereits vorhandener Zirrhose ist pegyliertes Interferon alfa-2a klinisch und virologisch deutlich wirksamer als Standard-Interferon alfa-2a (12). Für Patienten, die auf die genannte Therapie nicht ansprechen, existiert zur Zeit keine andere gesicherte Therapieempfehlung. In Frage kommt eine hochdosierte Behandlung mit Interferon alfacon-1 („Konsensus-Interferon“ = lnferax 9 Mikrogramm; Dosierung 9 µg dreimal/Woche s.c.) oder eine Kombinationsbehandlung bestehend aus Interferon, Ribavirin und Amantadin (10). Diese Patienten sollten allerdings möglichst innerhalb von Studien behandelt werden.

Allgemeine Aspekte und Alternativen: Ob auch bei fehlendem virologischen Ansprechen durch eine langfristige lnterferon-Therapie ein antifibrotischer Effekt in der Leber erreicht werden kann oder gar hepatozelluläre Karzinome verhindert werden, ist noch nicht abschließend zu beurteilen. Hier sind natürlich auch ökonomische Aspekte zu beachten. Auf jeden Fall ist bei chronischen Hepatitiden Alkohol zu meiden, da dieser das Entstehen einer Leberzirrhose und eines primären Leberzellkarzinoms begünstigt.

Bei dekompensierter Leberzirrhose auf dem Boden einer Hepatitis C bietet eine Lebertransplantation trotz der regelhaft im Transplantat rezidivierenden Hepatitis C prognostisch günstige Aussichten. Bei Hepatitis-B-induzierter Zirrhose ist außerhalb klinischer Studien eine Transplantation nur bei solchen Patienten angezeigt, bei denen keine Virusreplikation mehr vorliegt (HBV-DNS in der PCR negativ). Gegebenenfalls kann hier eine Vorbehandlung mit Lamivudin die entsprechenden Voraussetzungen schaffen.

Literatur

1. Wong, D.K., et al.: Ann. Intern. Med. 1993, 119, 312.
2. Chang, T.T., et al.: 10_th Int. Symp. Viral Hepatitis. Atlanta, USA, 2000.
3. Core Working Party for Asian Pacific Consensus on Hepatitis B and C: J. Gastroenterol. Hepatol. 2000, 15, 825.
4. Petry, W., et al.: Z. Gastroenterol. 2000, 38, 77.
5. Schalm, S., et al.: Gut 2000, 46, 562.
6. Poynard, T., et al.: Lancet 1998, 352, 1426; s.a. AMB 1999, 33, 12.
7. McHutchinson, J., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1485.
8. Manns, M.P., et al.: 51st AASLD Symposium. Dallas, USA, 2000.
9. Zeuzem, S., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666.
10. Brillanti, S., et al.: Hepatology 2000, 32, 630.
11. Villeneuve, J.P., et al.: Hepatology 2000, 31, 207; s.a.AMB 2000, 34, 68a.
12. Heathcote, E.J., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1673.

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Drei jüngst publizierte Studien untersuchten die Vorteile einer Kombinationstherapie gegenüber der bisher etablierten Standardtherapie. Dabei wurde Interferon mit dem Nukosidanalogon Ribavirin kombiniert. Ribavirin hat in vitro Aktivität gegen verschiedene RNA- und DNA-Viren. Bei Monotherapie der chronischen Hepatitis C führte Ribavirin zur Normalisierung der Transaminasen, hatte jedoch keinen antiviralen Effekt. Die häufigste Nebenwirkung ist eine reversible hämolytische Anämie.

Im Rahmen einer multizentrischen Studie wurde bei 912 Patienten mit chronischer Hepatitis C die Initialbehandlung randomisiert 24 oder 48 Wochen lang mit 3mal 3 Mio. IE Interferon alfa-2b/Woche s.c. allein oder in Kombination mit Ribavirin (1000 bis 1200 mg/d) oral durchgeführt (2). Die Wirksamkeit wurde anhand von Messungen der viralen Hepatitis-C-RNA-Spiegel und der Transaminasen im Serum sowie durch Leberbiopsie beurteilt. Das virologische Ansprechen war als nicht mehr nachweisbare HCV-RNA definiert. Zum Therapieende hatten 6% bzw. 13% unter Monotherapie mit Interferon eine virologische Antwort im Vergleich zu 31% bzw. 38% bei Kombinationstherapie (p < 0,001). Ein Hb-Abfall auf weniger als 10 g/dl machte bei 8% der Patienten, die Ribavirin erhielten, eine Dosisreduktion des Ribavirin erforderlich. In einem ähnlichen Studiendesign wurden 832 Patienten multizentrisch in eine Untersuchung zur Initialtherapie der chronischen Hepatitis C eingeschlossen (3). Auch hier gab es hochsignifikante Unterschiede in der anhaltenden virologischen Antwort 24 Wochen nach Therapieende. Unter der Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2b und Ribavirin sprachen 43% (bei 48 Wochen Therapiedauer) bzw. 35% (bei 24 Wochen Therapiedauer) virologisch an, im Vergleich zu 19% bei Interferon-Monotherapie (bei 48 Wochen Therapiedauer; p < 0,001). Eine weitere Studie untersuchte das Ansprechen von Patienten mit chronischer Hepatitis C, bei denen es nach der Initialbehandlung mit Interferon zu einem Rückfall gekommen war (4). 345 Patienten erhielten entweder eine erneute Interferon-Monotherapie (3mal 3 Mio. IE Interferon alfa-2b/Woche s.c.) oder der Kombinationstherapie (Interferon plus Ribavirin 1000 bis 1200 mg/d). Die HCV-RNA-Werte im Serum waren bei 49% in der Kombinationsgruppe, aber nur bei 5% in der Interferon-Gruppe 24 Wochen nach Behandlungsende unter der Nachweisgrenze (p < 0,001). Diese korrelierte mit der Normalisierung der Transaminasen und der histologischen Besserung. Fazit: Die genannten Studien zur chronischen Hepatitis C belegen übereinstimmend, und dies wurde auch in einem Editorial herausgestellt (5), daß die Behandlung mit Interferon plus Ribavirin häufiger zu einer anhaltenden virologischen, biochemischen und histologischen Besserung führt als die Behandlung mit Interferon allein. Dies gilt sowohl für die Initialtherapie als auch bei Rückfällen. Ob diese Besserungen auch zu weniger Leberzirrhosen führen, bleibt zu beweisen. Die hier gewählte Dosierung von Interferon alfa entspricht französischen und US-amerikanischen Organisationen, nicht aber der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (3mal 5 bis 6 Mio. IE/Woche). Trotz offener Fragen belegen diese Daten, daß eine Monotherapie mit Interferon bei der chronischen Hepatitis C heute kaum noch zu vertreten ist. In vielen Zentren wird bereits jetzt unter Studienbedingungen eine Kombinationsbehandlung mit Interferon alfa-2b plus Ribavirin durchgeführt. In Deutschland steht die Zulassung von Ribavirin für die chronische Hepatitis C noch aus.

Literatur

1. Hopf, U., et al.: Z. Gastroenterologie 1997, 35, 971.
2. McHutchison, J.G., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1485.
3. Poynard, T., et al.: Lancet 1998, 352, 1426.
4. Davis, G.L., et al.: N. EngI. J. Med. 1998, 339, 1493.
5. Liang, T.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1549.

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Am Ende der Behandlungsphase bestand kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der Viruselimination (jeweils 52%). Am Ende der Nachbeobachtungsphase (6 Monate später) war der Anteil der Patienten mit einer „Sustained Response“ (HCV-RNA negativ nach 6 und 12 Monaten) in Gruppe 1 signifikant höher als in Gruppe 2 (36% vs. 18%). Zusätzlich wurde bei vier weiteren Patienten eine sehr niedrige HCV-RNA-Konzentration nach sechs Monaten gefunden und keine meßbare mehr nach zwölf Monaten. Die Autoren werten dies ebenfalls als Therapiewirkung, so daß sich insgesamt in der Interferon-alfa-2b/Ribavirin-Gruppe ein Therapieerfolg von 42% und der Interferon-alfa-2b/Plazebo-Gruppe von 20% ergab. In Gruppe 1 traten signifikant mehr Nebenwirkungen auf, so daß die Dosis reduziert oder die Therapie beendet werden mußte (16/50 vs. 6/50). Am häufigsten waren Übelkeit, Schwindel, Depressionen, Leukopenien (< 1500/µl) und Anämien (Hb < 10 g/dl). Fazit: Diese Studie zeigt, daß eine Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2b/Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer HCV-lnfektion in einem höheren Prozentsatz zu einer länger anhaltenden Viruselimination führt. Dies trifft vor allem auf Patienten zu, die zu Beginn der Therapie eine hohe Viruskonzentration haben. Aus diesen Daten und aus anderen Studien kann der Schluß gezogen werden, daß eine Monotherapie mit Interferon alfa bei bislang unbehandelten Patienten und günstigen prädiktiven Parametern (niedrige Viruskonzentration, keine Leberzirrhose, kurzes Intervall zwischen Infektion und Beginn der Therapie) indiziert ist. Bei ungünstigeren Voraussetzungen (z.B. Rezidiv) kann eine kombinierte Behandlung erwogen werden, die allerdings in kontrollierten Studien durchgeführt werden sollte. In solchen Studien muß versucht werden, prädiktive Parameter für das Ansprechen zu finden, damit ein Stufenschema erarbeitet werden kann. Bis dahin – nicht zuletzt wegen der erheblichen Nebenwirkungen der Nukleosidanaloga – sollte außerhalb von Studien nach den Richtlinien der DGVS behandelt werden.

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