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Wissenschaftliche Irreführung durch Publikationsplanung (Ghost management) und Ghostwriting

Zusammenfassung: Die medizinische Literatur, insbesondere sekundäre Quellen wie Reviews, Metaanalysen und Briefe an Herausgeber werden offensichtlich durch Ghost management und Ghostwriting stark von pharmazeutischen Unternehmen (pU) manipuliert und dadurch als Marketinginstrument verwendet. Professionelle Ghostwriting-Agenturen werden beauftragt, Artikel mit positivem Fazit zum Nutzen neuer Arzneimittel zu verfassen. Als (Gast)-Autoren werden dabei renommierte „Key opinion leaders” genannt. Die finanzielle Abhängigkeit medizinischer Verlage bzw. Zeitschriften von Werbeanzeigen und Sonderdrucken pharmazeutischer Unternehmen sorgen dafür, dass diese Artikel dann häufig auch in führenden medizinischen Fachzeitschriften publiziert werden. Das wahre Ausmaß des Ghost management und Ghostwriting und der daraus resultierenden wissenschaftlichen Irreführung ist nicht klar. Alle an medizinischen Publikationen Beteiligte – Autoren, akademische Institutionen, Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften, Verlage und vor allem pharmazeutische Unternehmen – sind deshalb aufgerufen, durch korrektes Verhalten ihren Beitrag zu leisten bei der Beseitigung dieser offensichtlich korrupten Praktiken.

1500 Originaldokumente aus einem Rechtsstreit gegen den Arzneimittelhersteller Wyeth Pharmaceuticals weisen nach, dass die Firma in den 90er Jahren im großen Umfang Ghostwriting-Agenturen angeheuert hat, um ihre Arzneimittel Prempro^® und Premarin^® zur sog. Hormonersatz-Therapie (HRT) zu vermarkten. Adriane Fugh Berman von der Georgetown Universität Washington hat diesen Vorgang in dem frei zugänglichen Online-Journal PLoS Medicine sehr detailliert aufgearbeitet (1). Demnach verdiente Wyeth bis 2002 über 2 Mrd. US-$ mit diesen Arzneimitteln bis bekannt wurde, dass die HRT das Risiko für Brustkrebs und Thrombosen erhöht. In den USA haben daraufhin > 10.000 betroffene Frauen gegen die Hersteller Wyeth und Pfizer geklagt. 8.000 „Fälle” wurden zu einer Sammelklage in Arkansas zusammengefasst. Der verantwortliche Richter ordnete die Veröffentlichung aller Prozessunterlagen an. Hierdurch wurde öffentlich gemacht, dass zwischen 1997 und 2005 mindestens 50 wissenschaftliche Artikel zur HRT primär nicht von den aufgeführten Autoren verfasst wurden, sondern von Ghostwriting-Agenturen im Auftrag von Wyeth. Bei diesen Publikationen (1) handelte es sich überwiegend um Editorials, Briefe an den Herausgeber und Reviews – aber auch um klinische Studien wie die sog. Women’s HOPE-Studie (z.B. 8, 9). Alle diese Artikel bewerteten den Nutzen zu positiv und verharmlosten die Risiken bzw. Schäden der HRT. Sie führten dadurch die Leser der Artikel in die Irre und verstießen gleichzeitig gegen ein Grundprinzip der ärztlichen Berufsethik: Patienten nicht zu schaden („Primum non nocere”).

Laut Prozessunterlagen beauftragte Wyeth im Jahre 1997 die Firma DesignWrite Inc. damit, innerhalb von zwei Jahren über 30 Fachartikel zur HRT zu verfassen. Wie das ablief, zeigt ein gut dokumentierter Fall aus dem Jahre 2003. Die Agentur DesignWrite hatte einen 14-seitigen Artikel über die Therapie von Hitzewallungen an Dr. Gloria Bachman geschickt und sie gebeten, als Autorin zu fungieren („Guest author”). Dr. Bachman von der Robert Wood Johnson Medical School ist eine „Key opinion leader” im Bereich der Gynäkologie. Die Wissenschaftlerin schlug eine kleine Veränderung im Manuskript vor und erklärte sich per E-Mail mit dem Inhalt und ihrer Autorschaft einverstanden. Der Artikel erschien daraufhin 2005 nach „Peer review” im Journal of Reproductive Medicine unter ihrem Namen (2). In diesem Review wird die HRT als Goldstandard der Therapie postmenopausaler Hitzewallungen bezeichnet. DesignWrite erhielt für diesen Artikel 25.000 US-$ von Wyeth. Beim Prozess konnte nachgewiesen werden, dass DesignWrite zwischen 1997 und 2003 für Wyeth weitere 50 Originalartikel, über 50 Abstracts sowie Poster und Journal Supplements verfasst hat. Diese erschienen in renommierten Zeitschriften, darunter The American Journal of Obstetrics and Gynecology oder The International Journal of Cardiology. Die Herausgeber wurden nie über die wahre Urheberschaft der Artikel informiert.

Der Leistungsnachweis von DesignWrite – nicht nur bei den beiden oben genannten Arzneimitteln zur HRT – ist „beeindruckend” und konnte noch 2010 im Internet auf der Website der Firma nachgelesen werden (1). Über einen Zeitraum von 12 Jahren (1997-2009) plante, initiierte und/oder managte DesignWrite unter anderem Hunderte von Beratergremien („Advisory boards”), tausende Abstracts und Poster, etwa 500 Publikationen zu medizinischen Themen, mehr als 200 Satellitensymposien und mehr als 10.000 „Speakers’ bureau”-Programme. Heute gibt sich die Firma weniger auskunftsfreudig, vermutlich als Folge ihrer inzwischen publik gewordenen Aktivitäten und dem daraus resultierenden enormen Ausmaß der wissenschaftlichen Irreführung von Ärzten. Aber das Geschäft mit dem medizinischen Ghostwriting, einem wichtigen Bestandteil der Marketingstrategien von pU (vgl. 15), scheint nach wie vor sehr profitabel zu sein. Es gibt zwei internationale Fachgesellschaften für Publikationsplanungen mit jeweils über 1000 Mitgliedern: die „International Society for Medical Publication Professionals” (ISMPP; 3) und „The International Publication Planning Association” (TIPPA; 4). Sergio Sismondo von der Queens Universität in Ontario/Kanada war zu Gast auf deren Jahrestagungen. Er berichtete auf der diesjährigen Generalversammlung der International Society of Drug Bulletins (ISDB) in Vancouver, Kanada, dass sich die Verleger der großen medizinischen Zeitschriften hier die Klinke in die Hand gaben, um für Veröffentlichungen in ihren Journals zu werben (5, 6). So inserierten die „Annals of Internal Medicine” im Kongressband der ISMPP: „Give your advertising dollar the greatest impact” und das „New England Journal of Medicine”: „Location is everything, no matter what you’re selling”. Anscheinend sind also nicht nur die pU, sondern auch die großen Verlage Nutznießer des Ghostwriting. Diese finanzieren sich zu einem beträchtlichen Anteil mit den Anzeigen und Einnahmen für Sonderdrucke durch pU, profitieren aber auch von einer Steigerung des Impact-Faktors ihrer Zeitschriften durch Publikation großer, von pU gesponserter, häufig auch geschriebener Artikel (10, 11).

Ghostwriting ist generell sehr schwer nachzuweisen. Oft finden sich Hinweise im Kleingedruckten oder in den Aussagen bzw. im Stil der Publikation. Letztlich liefern aber nur Gerichtsprozesse klare Beweise. Mittlerweile wurde Ghostwriting unter anderem für Gabapentin, Rofecoxib und besonders in den Publikationen zu Antidepressiva (z.B. Paroxetin, Sertralin) nachgewiesen (12). Zu Sertralin finden sich 85 Artikel in begutachteten Fachzeitschriften und zu Rofecoxib 96 Artikel. Es besteht der Verdacht, dass viele dieser Artikel nicht von den auf der Publikation angegebenen Autoren ursprünglich verfasst wurden und dass Ghostwriting in der medizinischen Literatur, vor allem bei den von der Industrie initiierten Studien, weit verbreitet ist (7, 13, 14).

Von pU beauftragtes Ghostwriting ist jedoch nur eine Facette eines insgesamt für die Öffentlichkeit undurchsichtigen Publikationsplans – besonders vor und unmittelbar nach Zulassung eines neuen Arzneimittels. Hierunter versteht man den meist streng geheimen, sorgfältig geplanten und gesteuerten Informationsprozess bis zur Markteinführung eines neuen Arzneimittels, der auch als Ghost management bezeichnet wird (16, 17). Dieser Prozess wird von großen Teams, überwiegend mit Experten aus dem Bereich Marketing, bei den pU festgelegt. Die Publikationen zu einem neuen Arzneimittel beginnen in der Regel mit „Pre-Launch”-Veröffentlichungen. Sie verfolgen das Ziel, viele Monate vor der Markteinführung die Aufmerksamkeit auf einen neuen, angeblich „innovativen” Wirkstoff zu lenken und dadurch Bedarf zu entfachen. Angesehene Wissenschaftler mit engen Kontakten zu pU (Key opinion leaders) berichten über ein bestimmtes Problem und deklarieren dringenden Handlungsbedarf (Zitat einer Werbeagentur: „Building your brand before its birth”). Für einige Arzneimittel sollen in der Vergangenheit bis zu 15% aller Werbeaufwendungen in dieser Pre-Launch-Phase ausgegeben worden sein. Im weiteren Verlauf werden dann vorwiegend Ergebnisse der Phase-II/-III-Studien zum neuen Arzneimittel publiziert und nach der Zulassung schließlich Sekundäranalysen, Metaanalysen und Reviews bestellt, die häufig von sehr gut bezahlten „fremden Federn” verfasst werden. Alles in allem entsteht der Eindruck, dass viele medizinische Fachartikel heute mehr den Gesetzen der Werbung als denen der Wissenschaft gehorchen und deshalb auch ärztliche Entscheidungen über die medikamentöse Therapie häufiger auf Marketing- als auf Evidenz-basierter Medizin beruhen (12).

Es wird sicher nicht ausreichen, an pU, Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften und Autoren zu appellieren, das weiterhin intensiv praktizierte Ghost management oder Ghostwriting rasch zu beenden. Zwei im Jahr 2011 abgehaltene Workshops haben sich deshalb diesem wichtigen Thema gewidmet und verschiedene Gegenmittel gegen diese Art wissenschaftlicher Irreführung vorgeschlagen (18). Hierzu zählen rechtliche Schritte sowie Sanktionen bei bewusster Täuschung gegen pU, aber auch „Ghost authors” und „Guest authors” – d.h. Autoren, die wesentliche Abschnitte einer Publikation verfassen, ohne genannt zu werden, oder aber ehrenhalber als Autoren auf der Publikation erscheinen, obwohl sie die heute geltenden Anforderungen an eine Autorschaft nicht erfüllen (19). Darüber hinaus wurde eine gründliche Revision der aktuellen Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) diskutiert, die unter anderem vorsehen sollte, dass von pU beauftragte professionelle Verfasser medizinischer Artikel auch als Autoren genannt werden. Wenige medizinische Fachzeitschriften (z.B. Neurology) haben inzwischen begonnen, die Transparenz hinsichtlich der Autorenschaft zu verbessern und dadurch dem Ziel einer größeren Seriosität wissenschaftlicher Publikationen näherzukommen (20).

Literatur

1. Fugh-Berman, A.J.: PLosMed. 2010, 7, e1000335.
2. Bachmann, G.A.: J.Reprod. Med. 2005, 50, 155.
3. http://www.ismpp.org (Zuletztaufgerufen 10.8.2012)
4. http://www.publicationplanningassociation.org(Zuletzt aufgerufen 10.8.2012).
5. Sismondo, S.: ManagingKey Opinion Leaders and their Publications. ISDB General Assembly 2012.24.-27.3.2012; Vancouver, Kanada.
6. Sismondo, S., undNicholson, S.H.: J. Pharm. Pharm.Sci. 2009, 12, 273.
7. Sismondo, S.: PLoS Med. 2007, 4, e286.
8. Lindsay, R., et al.(HOPE = Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen):JAMA 2002, 287, 2668.
9. Utian, W.H., et al.(HOPE = Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen):Fertil. Steril. 2001, 75, 1065.
10. Lundh, A., et al.: PLoSMed. 2010, 7, e1000354.  Vgl. AMB 2010, 44,83.
11. AMB 2011, 45, 36.
12. Spielmans, G.I., undParry, P.I.: J. Bioeth. Inq. 2010, 7, 13. (Zuletzt aufgerufen 10.8.2012)
13. Gøtzsche, P.C., et al.:PLoS Med. 2007, 4, e19.
14. Wislar, J.S., et al.: BMJ2011, 343, d6128.
15. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18659en/s18659en.pdf(Zuletzt aufgerufen: 10.8.2012).
16. Sismondo, S., undDoucet, M.: Bioethics 2010, 24, 273.
17. Lieb, K., Klemperer, D., Ludwig,W.-D. (Hrsg.): Interessenkonflikte in der Medizin – Hintergründe undLösungsmöglichkeiten. Springer-Verlag, Heidelberg 2011. AMB 2012, 46,16b.
18. PloS Medicine Editors:PloS Med 2011, 8, e1001084.
19. http://www.icmje.org/urm_full.pdf(Zuletzt aufgerufen: 10.8.2012).
20. Baskin, P.K., und Gross, R.A.:BMJ 2011, 343, d6223.

Schlagworte zum Artikel:

Arzneimittel, Autoren, COX-2-Hemmer, Coxibe, DesignWrite, Gabapentin, Ghost management, Ghostmanagement, Ghostwriter, Hormonersatz-Therapie, HRT, Information, International Society for Medical Publication Planning Association, ISMPP, Key Opinion Leaders, Klimakterium, Marketing, Medikamente, Menopause, Paroxetin, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer, Postmenopause, Pre-Launch, Publikationen, Publikationsplanung, Rofecoxib, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Sertralin, Sonderdrucke, SSRI, Studien, The International Publication Planning Association, TIPPA, Werbung, Zeitschriften, Zyklooxygenase-2-Hemmer,

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Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse

Wir haben wiederholt über Risiken bei Einnahme von Coxiben und konventionellen NSAID berichtet (1-5). Den meisten unserer Leser wird noch die Marktrücknahme von Rofecoxib im Jahr 2004 wegen vermehrter Herzinfarkte im Vergleich mit Plazebo in Erinnerung sein. 2007 ist auch Lumiracoxib bald nach seiner Zulassung wegen erhöhter Lebertoxizität vom Markt genommen worden (4). Es hätte gar nicht zugelassen werden dürfen.

Im BMJ veröffentlichten jetzt S. Trelle et al. aus Bern (5) eine umfangreiche Vergleichsstudie zu kardiovaskulären Risiken, die mit längerfristiger Einnahme von Coxiben und konventionellen NSAID assoziiert sind. Sie nennen ihre methodisch komplizierte Studie eine Netzwerk-Metaanalyse. Insgesamt wurden nach Sichtung aller publizierten, zum Teil auch von Hersteller-Firmen angeforderter unveröffentlichter Studien, 31 ausgewertet, die mindestens 100 Patienten-Benutzer-Jahre und ein definiertes Minimum kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen mussten. Insgesamt wurden 116.429 Patienten mit 115.000 Patientenjahren analysiert, d.h. die durchschnittliche Studiendauer betrug knapp ein Jahr.

Bei sieben Substanzen reichte die Datenlage aus: Celecoxib, Diclofenac, Etoricoxib, Ibuprofen, Lumiracoxib, Naproxen und Rofecoxib. Nur für vier dieser Substanzen lagen Vergleichsstudien mit Plazebo mit ausreichender statistischer „Power” vor (Celecoxib, Lumiracoxib, Naproxen und Rofecoxib). Die anderen Substanzen waren aber alle mit einer oder mehreren der zuletzt genannten Arzneimittel verglichen worden, so dass aus diesem raffinierten Netzwerk mit einer gewissen Vorsicht plausible Rückschlüsse auf ein „Abschneiden” im Vergleich mit Plazebo gezogen werden können. Obwohl gastrointestinale UAW ein wichtiges Thema bei Anwendung dieser Substanzklassen sind, beschränkte sich die Netzwerk-Metaanalyse auf den Vergleich der Risiken für die kardiovaskulären Ereignisse: Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod durch kardiovaskuläre (KV) Ursache, Tod jeder Ursache und „Zusammengefasste Ereignisrate”, letztere nach der APTC-Methodik (8).

Insgesamt war die Anwendung von Naproxen mit der geringsten KV-Ereignisrate assoziiert. (s. Tab. 1). Das nicht mehr auf dem Mark befindliche Rofecoxib war mit einem signifikant erhöhten Risiko für Herzinfarkt, Tod jeder Ursache und zusammengefasster Ereignisse assoziiert. Lumiracoxib war signifikant mit vermehrt Schlaganfällen und zusammengefassten Ereignisraten und nicht signifikant, aber hoch suspekt, mit vermehrten Schlaganfällen, Tod jeder und Tod durch KV-Ursache assoziiert. Diese Substanzen brauchen uns prospektiv keine Sorgen mehr zu machen. Sie sind nicht mehr auf dem Markt.

Das sehr viel verordnete konventionelle NSAID Diclofenac war jedoch auch mit einem signifikant erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert, ebenso mit einem signifikant erhöhtem Risiko für KV-Tod und Tod jeder Ursache. Ibuprofen kommt etwas besser weg, obwohl es ebenfalls mit signifikant vermehrt Schlaganfällen und einer signifikant erhöhten Inzidenz zusammengefasster Ereignisse nicht gut abschneidet. Das immer noch viel beworbene Celecoxib verfehlt bei KV- Tod und Tod jeder Ursache und zusammengefasster Ereignisrate knapp das Signifikanzniveau. Etoricoxib ist mit einer signifikant erhöhten KV-Letalität und mit nicht-signifikant erhöhten Risiken für Schlaganfall und für Tod jeder Ursache assoziiert.

Die Ergebnisse sind Studie für Studie gut dokumentiert. Die Autoren deklarieren, keine Honorare von Herstellern bekommen zu haben. Sie beklagen, von der Firma Merck (USA) keine unveröffentlichten Sicherheits-Daten zu Rofecoxib und dem noch auf dem Markt befindlichen Etoricoxib erhalten zu haben. Die Arbeit  wurde von der Schweizer National Science Foundation finanziert.

Obwohl diese Netzwerk-Analyse ohne das Vorliegen direkter Vergleiche aller Substanzen mit Plazebo gewisse Schwächen hat, die die Autoren selbst erwähnen, betrachten wir sie als ein wichtiges Warnsignal gegen die unkritische oder zu großzügige Verordnung von Coxiben, aber auch von Diclofenac und Ibuprofen, bei älteren Menschen mit erkennbarem kardiovaskulären Risiko.

Ältere Menschen mit Arthrosen und anderen schmerzhaften Skelett- und Muskelbeschwerden, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, haben oft auch ein erhöhtes KV-Risiko, so dass die Dauertherapie generell problematisch ist. Im Zweifelsfall sollte immer zunächst eine Physiotherapie versucht werden. Die Dosierung der besprochenen Substanzen muss individualisiert werden. In Studien sind Coxibe mehrfach mit viel zu hohen Dosen Diclofenac (150 mg/d) verglichen worden (6; vgl. 3), was möglicherweise zum schlechten Abschneiden dieses stark wirksamen NSAID beigetragen hat.

Die Arbeit von Trelle et al. (5) wird im gleichen Heft des BMJ von W.A. Ray aus Nashville, USA kommentiert (7). Als Alternativen zu NSAID und Coxiben erwähnt er Paracetamol und bei ausgewählten Patienten niedrig dosiert Opiate. Ersteres ist aber bei Arthrosen wenig wirksam und letztere sind mit anderen Problemen behaftet. Die sehr unterschiedlichen Preise der Substanzgruppen sind bei diesen differenzialtherapeutischen Überlegungen nicht in Erwägung gezogen worden.

Fazit: Nicht nur die vom Markt genommenen Coxibe Rofecoxib und Lumiracoxib sind mit einem erhöhten kardiovaskulären (Lumiracoxib auch mit einem hepatotoxischen) Risiko assoziiert. Auch die konventionellen NSAID Diclofenac und Ibuprofen teilen dieses Risiko. Naproxen scheint das geringste kardiovaskuläre Risiko zu haben. Generell sollten Coxibe und NSAID nur bei richtiger Indikation, in individueller Dosierung und, wenn möglich, nur bei Bedarf eingenommen werden.

Literatur

1. AMB 2005, 39,38b.
2. AMB 2006, 40,15.
3. AMB 2007, 41,06.
4. AMB 2007, 41,95a.
5. Trelle, S.,et al.: BMJ 2011, 342, c7086.
6. Cannon,C.P., et al. (MEDAL = Multinational Etoricoxib and DiclofenacArthritis Long-term programme): Lancet 2006, 368, 1771.
7. Ray, W.A.:BMJ 2011, 342, c6618.
8. AntiplateletTrialists’ Collaboration: BMJ 1994, 308, 81.

Schlagworte zum Artikel:

Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Apoplektischer Insult, Celecoxib, COX-2-Hemmer, Coxibe, Diclofenac, Etoricoxib, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Ibuprofen, Koronare Herzkrankheit, Lumiracoxib, MEDAL-Programm, Myokardinfarkt, Naproxen, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID, Rofecoxib, Schlaganfall, Zyklooxygenase-2-Hemmer,

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Im Oktober ist der Arzneiverordnungs-Report 2004 erschienen (1), der den Arzneimittelmarkt und das Verordnungsverhalten der Vertragsärzte der gesetzlichen Krankenversicherungen im Jahr 2003 zeigt und analysiert. Mit 749 Mio. Verordnungen wurde ein Arzneimittelumsatz von 24,1 Mrd. EUR erzeugt. Das ist erneut ein Anstieg gegenüber dem Vorjahr von etwa 6%, obwohl mehr Generika verordnet wurden und umstrittene Arzneimittel eine immer geringere Rolle spielen. Der Zuwachs kommt durch ein Umsatzplus von 14,2% bei den Spezialpräparaten und von etwa 20% bei den Analogpräparaten zu Stande. Spezialpräparate sind meist teuer und werden für besondere Therapieverfahren zunächst in Kliniken eingesetzt und von dort in die Ambulanz empfohlen (Transplantationsmedizin, Onkologie, AIDS-Therapie, Reproduktionsmedizin). Analogpräparate sind patentfähige Molekülvarianten meist ohne zusätzlichen Nutzen, die am Ende des Patentschutzes der Muttersubstanz auf den Markt gebracht werden. Im Folgenden wollen wir kurz die Arzneimittel vorstellen bzw. ins Gedächtnis rufen, die 2003 neu auf den Markt gekommen sind und werden sehen, dass es sich dabei meist um Spezial- oder Analogpräparate handelt.

Neue Medikamente 2003 (Tab. 1): Adalimumab (Humira^®) ist ein neuartiger Antagonist des Tumor-Nekrose-Faktors alpha (TNF), der dem humanen Immunglobulin (IgG1) völlig entspricht und der in speziellen Situationen zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis zugelassen ist. Er hat eine im Vergleich zu Etanercept (Enbrel^®) und Infliximab (Remicade^®) deutlich verlängerte Halbwertszeit von 15-19 Tagen und muss daher nur alle 14 Tage injiziert werden. Trotzdem sind die Tagestherapiekosten höher als bei den beiden Vergleichssubstanzen. Einen Wirksamkeitsunterschied scheint es nicht zu geben. Die Substanzen sind aber nicht vergleichend getestet worden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind bei allen: Aktivierung von Tuberkulose, Sepsis, Lymphome. Deswegen gilt für die ganze Gruppe der TNF-Antagonisten, was wir schon für Etanercept gesagt haben (2): Sie sollten als Basistherapeutikum nur bei unzureichender Wirkung von Methotrexat eingesetzt werden und nur im Rahmen von prospektiven Studien oder Registern.

Adefovirdipivoxil (Hepsera^®) steht seit 2003 als drittes Medikament neben Interferon alfa und Lamivudin (Epivir^®, Zeffix^®; 3) zur Behandlung der Hepatitis B zur Verfügung. Es ist als Nukleosidanalogon nephrotoxisch und wurde daher – in höherer Dosierung – als HIV-Therapeutikum nicht weiter getestet. Zur Behandlung der Hepatitis B kommt es bei Lamivudin-Resistenz in Frage, denn Adefovir-Resistenz gibt es (noch) nicht. Die Kosten sind fünfmal höher als die von Lamivudin. Langzeitergebnisse zu Viruseradikation sowie Zirrhose- und Karzinomhäufigkeit fehlen. Das Präparat ist aber für einen kleinen Patientenkreis in der Hand des Spezialisten eine Bereicherung.

Aprepitant (Emend^®) ist ein Arzneimittel mit neuartigem Wirkprinzip (Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist). Es ist zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen, akut oder verzögert eintretend, bei hoch-emetogener Chemotherapie mit Cisplatin zugelassen. Aprepitant blockiert nach Bindung an Neurokinin-1-Rezeptoren die Wirkung des Neuropeptids (Neurotransmitters) Substanz P, die an der neuronalen Steuerung zahlreicher physiologischer Vorgänge, u.a. in Nerven und im Gehirn, beteiligt ist. Ihr wird in der Pathophysiologie des verzögert einsetzenden Erbrechens eine große Rolle zugeschrieben. In randomisierten klinischen Studien (meistens Vergleich 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist plus Dexamethason mit/ohne Aprepitant) konnte die antiemetische Wirksamkeit von Aprepitant vor allem beim verzögert einsetzenden Erbrechen nachgewiesen werden (5). Alleine oder in Kombination mit Dexamethason ist Aprepitant bei akutem Erbrechen deutlich weniger wirksam als die 5-HT₃-Rezeptor-Antagonisten. Randomisierte klinische Studien, in denen die Wirksamkeit von Aprepitant mit der Standardtherapie des verzögerten Erbrechens (Dexamethason plus Metoclopramid oder Dexamethason plus 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist) verglichen wurden, liegen bisher nicht vor. Die Kombinationstherapie des Cisplatin-induzierten Erbrechens mit 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist (Tag 1), Dexamethason (Tage 1-4) und Aprepitant (Tage 1-3) wird durch Aprepitant um etwa 86 EUR/Chemotherapie-Zyklus verteuert. Die Indikation der neuen Substanz Aprepitant muss deshalb vor Verordnung streng geprüft werden. Aus der hepatischen Metabolisierung von Aprepitant (vorwiegend über CYP3A4) resultiert eine Vielzahl klinisch bedeutsamer Wechselwirkungen (siehe Fachinformation). Insgesamt ist Aprepitant eine interessante, wenn auch teure Bereicherung in der supportiven Therapie bei hoch-emetogenen, Cisplatin-haltigen Chemotherapie-Schemata.

Dutasterid (Avodart^®) ist als Analogpräparat zu Finasterid (Propecia^®, Proscar^®) anzusehen. Finasterid hemmt die 5-alpha-Reduktase Typ 2, während Dutasterid zusätzlich das Isoenzym Typ 1 hemmt. Dadurch wird die Reduktion von Testosteron zu Dihydrotestosteron in der Prostata und in anderen Organen stark reduziert. Das Prostata-Volumen nimmt ab. Über Finasterid haben wir mehrfach berichtet (6). Dutasterid wurde nicht gegen Finasterid getestet, sondern gegen Plazebo. Die Ergebnisse mit 0,5 mg Dutasterid sind offenbar ganz ähnlich wie mit Finasterid. Dutasterid ist allerdings etwas billiger und hat sich daher zur Behandlung der stark hypertrophierten Prostata rasch durchgesetzt.

Emtricitabin (Emtriva^®) ist ein Analogpräparat aus der Gruppe der Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren für die HIV-Therapie. Es unterscheidet sich von den gängigen Substanzen Lamivudin, Tenofovir (Viread^®) und Didanosin (Videx^®) nur wenig, auch nicht im Preis.

Über die einführungsrelevanten Studien von Enfuvirtid (Fuzeon^®) haben wir eingehend berichtet (7). Es handelt sich um einen sogenannten Fusionsinhibitor, der bei HIV-infizierten Patienten mit „Multidrug resistance” eingesetzt werden kann. Die Häufigkeit resistenter Viren nimmt zu. Enfuvirtid ist daher eine sehr erwünschte Innovation, deren Preis vom Hersteller allerdings so hoch kalkuliert ist, dass sie nicht überall eingesetzt werden kann, wo sie gebraucht wird.

Escitalopram (Cipralex^®) ist das aktive, linksdrehende Enantiomer des seit Jahren verkauften Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers und Antidepressivums Citalopram (z.B. Cipramil^®). Hier wird ein häufig erfolgreicher Trick erneut angewandt, nämlich das aktive Enantiomer auf den Markt zu bringen, wenn der Patentschutz der razemischen Muttersubstanz ausläuft, z.B. Nexium^® für Antra^® (vgl. 8). Beide Substanzen sind nach der Meinung sorgfältiger Analysten therapeutisch gleichwertig (9). Die Tagesdosis von Citalopram als Generikum kostet etwa 0,90 EUR, die Tagesdosis von Cipralex^® 1,28 EUR. Wir wundern uns, dass Cipralex^® trotzdem in Deutschland 27000mal zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet worden ist.

Laronidase (Aldurazyme^®) ist ein Enzymersatz zur Therapie der Mukopolysaccharid-Speicherkrankheit (Hurler-Syndrom, Ullrich-Scheie-Syndrom). Jahrestherapiekosten 185000-600000 EUR. Miglustat (Zavesca^®) hemmt ein Enzym, das den Substratanfall beim M. Gaucher vermindert. Jahrestherapiekosten 117000 EUR. Die Preise dieser Substanzen werfen spezielle ethische Probleme auf, deren Betrachtung den Rahmen dieser Übersicht sprengt.

Norelgestromin ist ein neuartiges Gestagen, das zusammen mit Ethinylestradiol erstmals eine hormonale Kontrazeption mit Hilfe eines Pflasters möglich macht (Evra^®). Diese Methode ist zwar sicher, aber nicht sicherer als die Kontrazeption durch Tabletteneinnahme. Auch die UAW dürften ähnlich sein. Norelgestromin ist der aktive Metabolit von Norgestimat, das als Gestagenkomponente z.B. in dem hormonalen Kontrazeptivum Cilest^® enthalten ist. Langzeitbeobachtungen fehlen. Ein vermindertes Thromboembolie-Risiko ist unwahrscheinlich (15). Ethinylestradiol ist chemisch sehr stabil, wird kaum abgebaut und führt daher zu Umweltbelastungen. Die Kosten von Evra^® sind fast doppelt so hoch wie die einer niedrig dosierten oralen Kontrazeption, z.B. Leios^®.

Pegfilgrastim (Neulasta^®) ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktors (G-CSF) mit hochmolekularem Polyethylenglykol (PEG). Durch die „Pegylierung” wird die Halbwertszeit verzehnfacht im Vergleich zum Filgrastim (Neupogen^®). Pegfilgrastim wird daher bei Chemotherapie-Schemata mit zeitlich begrenzter Dauer der Neutropenie nur einmal als s.c. Injektion ca. 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie angewendet. In einer randomisierten, doppeltblinden kontrollierten klinischen Studie bei Patientinnen mit Hochrisiko-Mammakarzinom, die zum Teil mit Zytostatika vorbehandelt waren, war eine einmalige Injektion von Pegfilgrastim 100 µg/kg pro Chemotherapiezyklus bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil ebenso wirksam (primärer Endpunkt: Dauer der schweren Neutropenie Grad 4) wie Filgrastim (tägliche Injektionen von 5 µg/kg/d). Überzeugende Ergebnisse, dass Pegfilgrastim signifikant seltener mit febriler Neutropenie assoziiert ist als Filgastrim, liegen bisher nicht vor. Auch ein Vergleich der Therapiekosten von Pegfilgrastim und Filgrastim ist anhand der bisher durchgeführten klinischen Studien nicht sicher möglich, da Filgrastim in diesen Studien länger als klinisch notwendig (für 12-14 Tage oder bis zu einem Anstieg der absoluten Neutrophilenzahlen ≥ 10 x 10⁹/l) verabreicht wurde. Die Kosten der einmaligen Gabe von Pegfilgrastim (1524 EUR) entsprechen etwa den Kosten für zehn Dosen Filgrastim 300 µg. Ob durch Pegfilgrastim eine Kostenreduktion erreicht werden kann, hängt somit von dem Ausmaß der Myelosuppression der Chemotherapie und den benötigten Filgrastim-Dosen ab. Aufgrund der vereinfachten Therapie und dem weitgehenden Ausschluss von Dosierungsfehlern ist das langwirkende Pegfilgrastim als Fortschritt in der Behandlung Zytostatika-bedingter Neutropenien bei bestimmten Chemotherapie-Schemata anzusehen. Zur Indikationsproblematik vgl. (10). Aufgrund unzureichender Daten wird Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Pegvisomant (Somavert^®), ein neuer Wachstumshormon-Rezeptor-Antagonist, korrigiert die erhöhten Plasmakonzentrationen von IGF I (dem eigentlichen Wachstumsfaktor) bei Akromegalie mit großer Zuverlässigkeit. In der Therapie ist Somavert aber zunächst, z.B. wegen des ungeklärten Einflusses auf die Größe des Hypophysentumors, nur ein Reservemedikament hinter Operation, Bestrahlung der Hypophyse und Somatostatin-Analoga (11).

Tadalafil (Cialis^®) und Vardenafil (Levitra^®) wurden zu Sildenafil (Viagra^®) als zwei weitere Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion eingeführt. Sie unterscheiden sich nicht im Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil und in auffälliger Weise auch nicht im Preis pro Dosis. Sie unterscheiden sich im Wirkungsablauf. Die Wirkung von Tadalafil tritt erst nach vier Stunden ein, hält aber 36 Stunden an. Das ist kein Vorteil, wenn man die möglichen Nebenwirkungen bedenkt (z.B. Blutdruckabfall, Priapismus u.s.w.). Vardenafil entspricht dem Sildenafil.

Teriparatid (Forsteo^®) ist ein synthetisches Fragment des humanen Parathormons (PTH) mit den N-terminalen Aminosäuren 1-34. PTH hat bei intermittierender s.c. Gabe – als intaktes PTH (1-84) oder als PTH-Fragment (1-34) – osteoanabole Effekte, besonders am trabekulären Knochen. In einer Studie fand sich im Vergleich zu Plazebo eine deutliche Reduktion neuer WK-Frakturen. Hinsichtlich nicht-vertebraler Frakturen war der Effekt von PTH geringer. In zwei kürzlich veröffentlichten Studien zeigte sich, dass die Kombination von PTH mit dem Bisphosphonat und Knochenresorptions-Hemmer Alendronat keinen zusätzlichen Effekt auf die Knochendichte gegenüber PTH alleine hat. In der Tier-Toxikologie sind bei Ratten Osteosarkome aufgefallen. Die Herstellerfirma hat die klinischen Studien abgebrochen. Die Anwendungsdauer ist auf 18 Monate begrenzt. Ein weiterer Nachteil ist der sehr hohe Preis. Als ultima ratio kann aber PTH bei einigen Patienten angezeigt sein (12).

Auch bei Valdecoxib (Bextra^®), dem vierten Vertreter der selektiven COX-2-Inhibitoren, stehen wie bei Rofecoxib den Wirkungen ernste UAW gegenüber. In zwei randomisierten plazebokontrollierten Studien wurden nach koronaren Bypass-Operationen unter Valdecoxib dreimal mehr kardiovaskuläre Komplikationen beobachtet (16). Darüberhinaus fielen in Post-marketing-Beobachtungen andere schwere UAW auf (Angioödem, anaphylaktischer Schock), die ebenso wie die kardiovaskulären jetzt in der Fachinformation aufgeführt sind. Die EMEA will nach der Marktrücknahme von Vioxx^® jetzt alle Coxibe erneut auf ihre kardiovaskuläre Sicherheit überprüfen. Bis dahin sollten sie bei Patienten mit Arteriosklerose nicht verordnet werden, sondern nur bei jüngeren Menschen mit Unverträglichkeit für andere nicht-steroidale Antiphlogistika. Über die auch im Jahr 2003 anhaltend häufigen Verordnungen kann man sich allein angesichts des vergleichsweise hohen Preises auch im Nachhinein nur wundern.

Dibotermin alfa (Inductos^®) ist ein Knochen-Wachstumsfaktor, der nach Bindung an Oberflächenrezeptoren von Mesenchymzellen die Neubildung von Knochen induziert. Er wurde zur Unterstützung der Heilung offener Tibiafrakturen zugelassen. Er wird während der Operation in einer Matrix direkt auf die Frakturlinie aufgebracht. In einer Einfachblindstudie an 450 Patienten fanden sich eine verkürzte Heilungsdauer der Frakturen und seltener Sekundärinfektionen. Bei geblindeter, radiographischer Beurteilung der Heilungsdauer ergab sich aber kein überzeugender Unterschied. Vor dem Einsatz von Dibotermin alfa in der traumatologischen Routine müssen wohl weitere Studien abgewartet werden.

Verordnung neuer Medikamente im Jahr 2003: Valdecoxib ist das im Jahre 2003 zugelassenene Medikament, das mit 430000 Verordnungen und einem Umsatz von 18,2 Mio. EUR wirtschaftlich am erfolgreichsten war. Cipralex (273000 Verordnungen) und Avodart (232000 Verordnungen) machten ebenfalls schon im ersten Jahr hohe Umsätze, nämlich 2,3 bzw. 2,9 Mio. EUR. Bei allen dreien handelt es sich um Analogpräparate, für die es preiswerte Alternativen gegeben hätte. Auch auf der Liste der umsatzstärksten Neuzulassungen der letzten zehn Jahre finden sich überwiegend Analogpräparate (s. Tab. 2), die ganz überwiegend ohne therapeutischen Nachteil hätten ausgetauscht werden könnten. So wurde im Jahre 2003 Simvastatin als Generikum verfügbar. Das hätte sich wie ein Erdrutsch auf die Verordnungshäufigkeit der übrigen Statine auswirken können. Er ist jedoch ausgeblieben. Atorvastatin hatte dagegen 2003 weltweit einen Umsatzzuwachs von 14% auf 10,3 Mrd. US $.

Die neu auf den Markt gekommenen und „erfolgreichen” Arzneimittel sind überwiegend Analogpräparate (Tab. 2). Sie entwickelten sich mit einer Steigerung des Umsatzes von 21,5% stärker als der übrige Markt (plus 6%; 1). Würden Ärzte (und Partienten) nicht pharmakoökonomisch unsinnige Neueinführungen einsetzen, sondern die in Wissenschaft und Erfahrung bewährten „Muttersubstanzen”, hätten 2 Mrd. EUR eingespart werden können. Das Marketing der Firmen ist offenbar erfolgreich und darf daher auch teuer sein. Wichtige Informationsträger sind die Pharmareferenten, die Information, Werbung und anderes in die Praxen bringen, um das Verordnungsverhalten zu beeinflussen. Allein die Referenten von Pfizer, MSD und AstraZeneca machten während des Jahres 2003 insgesamt 25 Mio. Besuche. Dabei wurde sicher nicht nur über die Analogpräparate gesprochen. Die Besuche kosteten 2 Mrd. EUR (13) und dürften sich gelohnt haben. Vielleicht würde dem Aberglauben an neue Substanzen entgegengewirkt, wäre auf den Packungen – wie von vielen oft gefordert und in Großbritannien üblich – ein Warnhinweis gedruckt, der daran erinnert, dass über die UAW und damit das Preis/Leistungs-Verhältnis neuer Substanzen noch wenig bekannt ist.

Folgende Substanzen sind im Jahre 2003 als Generika neu auf den Markt gekommen: Lovastatin, Simvastatin, Cefixim, Gabapentin, Fluconazol, Moxonidin und Opipramol. 54% aller Verordnungen im Jahre 2003 betrafen Generika; das sind 2% mehr als im Vorjahr. Der Umsatz auf dem Generikamarkt ist allerdings seit 1993 nicht gewachsen, sondern hat von 32% auf 30% abgenommen. Die Teuerung fand bei den neuen Arzneimitteln statt. Durch die Verordnung von Generika sind im Jahre 2003 3,4 Mrd. EUR eingespart worden. Das Einsparvolumen hätte noch wesentlich größer sein können, wäre das jeweils preiswerteste Generikum verordnet worden. In manchen Praxen wird Software eingesetzt, die von Herstellern der Generika kostenlos zu Verfügung gestellt wird. Die Programme sind manipuliert: Für den Ausdruck der Rezepte wird das Präparat der eigenen Firma als erstes empfohlen. Die Kassenärztliche Bundesvereinigung will sich nach den Worten des 2. Vorsitzenden, Dr. L.R. Hansen, mit Priorität diesem Übel widmen (13).

Entwicklungen im Jahre 2004: Verschiedene Krankenkassen haben über die Auswirkungen des GKV -Modernisierungsgesetzes (GMG) auf die Verordnungen von Arzneimitteln berichtet. Die Barmer Ersatzkasse veranstaltete im Dezember 2004 ein Symposion zu diesem Thema (13). Folgende Punkte wurden herausgestellt: Die Verordnung nicht-rezeptpflichtiger Arzneimittel ist um 67% zurückgegangen (Packungen und Tagesdosierungen) seitdem sie – bis auf Ausnahmen – nicht mehr erstattungsfähig sind. Die Verordnung rezeptpflichtiger Packungen ist um 3,5% zurückgegangen, die der Tagesdosierungen hat um 3,6% zugenommen. Es werden also größere Packungen verordnet. Eine Substitution rezeptfreier Arzneimittel durch verordnungspflichtige und damit erstattungsfähige hat es nicht in nennenswertem Ausmaß gegeben. So hat sich z.B. zwar Dutasterid, wie oben gezeigt, stark entwickelt, aber nicht in demselben Ausmaß wie pflanzliche Prostatamittel nicht mehr verordnet werden können. Das Verordnungsverhalten ist also rationaler gewesen als manche Auguren befürchtet hatten. Eine Ausnahme sind die Antiallergika. Für die Molekülvarianten Desloratadin und Levocetirizin wurden 2,8 Mio. EUR ausgegeben, obwohl Loratadin und Cetirizin als Generika für die Hälfte des Preises zur Verfügung stehen (14). Auch die Coxibe hatten im Jahre 2004 bis zur Marktrücknahme von Vioxx noch einen erheblichen Umsatzzuwachs, der der Effektivität des Marketings und der kritiklosen Gutgläubigkeit vieler Ärzte zuzuschreiben ist. Denn zumindest die unabhängigen Arzneimittelzeitungen in aller Welt hatten seit der Einführung dieser Präparate darauf hingewiesen, dass diese sich von anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika insgesamt und im Wesentlichen durch einen viel höheren Preis unterschieden, und dass daher der kometenhafte Aufstieg nicht nachvollziehbar sei. Auch bei Protonenpumpen-Hemmern und bei Statinen hat sich im Jahre 2004 trotz aller Information die Werbung durchgesetzt und den endgültigen Übergang von den Originalpräparaten zu Generika verhindert. Die Millionenbeträge könnten an anderer Stelle sinnvoller ausgegeben werden. Vor diesem Hintergrund ist es nicht verwunderlich, dass z.B. auf dem schon genannten Symposion der Barmer Ersatzkasse (13) die Wirksamkeit von Steuerungsinstrumenten diskutiert wurde, nämlich:

· Festbetragsregelungen,

· Preiskorrekturen, die an vergleichende Bewertung des Nutzens gebunden sind,

· wirtschaftliche Arzneimittelversorgung bei Hausarztmodellen und anderen integrierten Versorgungen,

· intensivere Wirtschaftlichkeitsprüfungen in den Praxen,

· Verbot manipulierender Praxissoftware.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2004. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. AMB 2004, 38, 51.
3. AMB 2001, 35, 41.
4. AMB 1999, 33, 71a.
5. de Witt, R., et al.: J. Clin. Oncol. 2003, 21, 4105.
6. AMB 1998, 32, 23a; 1999, 33, 72b; 2003, 37, 66.
7. AMB 2004, 38, 9.
8. AMB 2003, 37, 1.
9. Dyer, O.: Brit. Med. J. 2003, 326, 1004.
10. AMB 1999, 33, 46.
11. AMB 2002, 36, 13a.
12. AMB 2004, 38, 33.
13. Glaeske, G.: Evidenz und Effizienz in der Arzneimitteltherapie. Barmer Ersatzkasse, Symposion 2004.
14. AMB 2004, 38, 63b.
15. AMB 2003, 37, 84.
16. Ray, W.A., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 2767.

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Antwort: >> Nicht nur die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hat nach Analyse der Zulassungsstudien von Rofecoxib warnend auf die Bedenklichkeit der Substanz hingewiesen, sondern, schon früher, viele unabhängige Arzneimittel-Informationsblätter so auch DER ARZNEIMITTELBRIEF (1-3). Alle diese Warnungen sind in den äußerst geschickten Werbekampagnen, die sich in den USA auch an Laien wenden durften, untergegangen. Die Ärzte haben trotz der Warnungen und des hohen Preises die neue Substanz verordnet und zu einem Marktrenner werden lassen. Warnhinweise auf den Annoncen – wie auf Zigarettenpackungen – sind nicht praktikabel. Zum Beispiel kennt man die UAW der neuen Substanzen häufig noch nicht. Es wäre schon ein Schritt in die richtige Richtung, wenn neue Medikamente mindestens als solche gekennzeichnet wären, z.B. mit einem schwarzen Dreieck auf der Packung.

Aber selbst diesen milden Hinweis auf potenzielle Gefährlichkeit sieht das Arzneimittelgesetz nicht vor. Die Ärzte sind darauf angewiesen, Werbung als solche zu erkennen und zu lernen, sie von sachlichen Informationen zu unterscheiden. Übrigens – in fast alle Zeitschriften, die Werbung enthalten, schleichen sich die Interessen der Anzeigenkunden in den redaktionellen Teil ein. <<

Literatur

1. AMB 2000, 34, 73.
2. AMB 2001, 35, 38a.
3. AMB 2002, 36, 41.

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Die Coxibe sind mit der Annahme entwickelt worden, die Häufigkeit und Schwere der bekannten gastrointestinalen Nebenwirkungen konventioneller NSAIDs vor allem bei der Behandlung chronischer rheumatischer Erkrankungen senken zu können. Die COX-2-Selektivität kann bei der Behandlung chronischer rheumatischer Erkrankungen von Vorteil sein, weil eine COX-1-Hemmung, die bei den herkömmlichen, nicht-COX-2-selektiven NSAID als eine Ursache gastrointestinaler Schädigungen und Komplikationen angesehen wird, nur gering ausgeprägt ist oder fehlt.

Klinische und epidemiologische Studien, deren Ergebnisse nach der Zulassung von Rofecoxib oder Celecoxib veröffentlicht wurden, sowie Einzelfallberichte zu den Coxiben haben den Verdacht aufkommen lassen, daß der gastrointestinale Sicherheitsvorteil der Coxibe geringer ist als zunächst angenommen und daß zusätzlich ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Herzinfarkten und Schlaganfällen, besteht. Außerdem wurden Einzelfälle von schweren Hautreaktionen bekannt. Wegen der inzwischen hohen Anwendungshäufigkeit der Coxibe, des Schweregrads der möglichen gastrointestinalen und kardiovaskulären Schädigungen und Komplikationen und der daraus resultierenden Bedeutung für die öffentliche Gesundheit bestand ein hohes Interesse an einer umfassenden Neubewertung von Nutzen und Risiken aller Coxibe-haltigen Arzneimittel (zu unserer klinischen Einschätzung s.a. 1-5). Diese wurde in den letzten zwei Jahren unter Federführung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf europäischer Ebene in Kooperation mit allen damaligen EU-Mitgliedstaaten vorgenommen.

In die Bewertung wurden die verfügbaren Daten aus präklinischen Untersuchungen mit allen genannten Coxiben und Ergebnisse aus veröffentlichten und unveröffentlichten klinischen oder epidemiologischen Studien einbezogen, welche vor allem für Rofecoxib und Celecoxib vorliegen. Einzelfallberichte aus den bestehenden Spontanmeldesystemen ergaben für die zugelassenen Coxibe zusätzliche Informationen zu Schweregrad und Risikofaktoren gastrointestinaler und kardiovaskulärer Nebenwirkungen sowie zu den schweren Hautreaktionen. Die wissenschaftliche Neubewertung fand ihren Abschluß in einem Gutachten des Arzneispezialitätenausschusses (CPMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA), das dieser im November 2003 als Empfehlung an die Europäische Kommission abgegeben hat.

· Die Anwendung aller Coxibe ist mit einem für die Mehrzahl der Coxibe dosisabhängigen Risiko für das Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich solcher mit schwerem, auch tödlichem Verlauf verbunden. Das relative Risiko hierfür ist niedriger als bei Anwendung einiger herkömmlicher NSAID. Die Risikounterschiede fallen bei einem Vergleich mit NSAID mit bekannt hohem Potenzial für gastrointestinale Komplikationen (z.B. Naproxen) deutlich und zu Gunsten der Coxibe aus. Im Vergleich mit anderen NSAID (z.B. Diclofenac, Ibuprofen) sind sie jedoch geringer ausgeprägt bzw. ist das Risiko für schwere gastrointestinale Schädigungen (Perforationen, Ulzera, Blutungen) vergleichbar. Patienten mit Risikofaktoren für das Auftreten gastrointestinaler Komplikationen (z.B. höheres Lebensalter, frühere gastrointestinale Schädigung) sind mehr gefährdet, und die Anwendung von Coxiben sollte, wie die von konventionellen NSAID, bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Dies gilt auch für Patienten, die Azetylsalizylsäure (ASS) in niedriger Dosis zur Herzinfarktprophylaxe oder die sonst zusätzlich konventionelle NSAID anwenden.

· Die Ergebnisse aus klinischen Studien haben erkennen lassen, daß die Anwendung von einigen Coxiben im Vergleich zu konventionellen NSAID (Rofecoxib oder Etoricoxib vs. Naproxen bzw. tendenziell Celecoxib vs. Naproxen oder Diclofenac) mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Herzinfarkten verbunden sein kann. Das Risiko für eine Blutdruckerhöhung scheint dem der konventionellen NSAID zu entsprechen. Deshalb ist bei der Anwendung selektiver COX-2-Hemmer, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit in der Vorgeschichte, Vorsicht geboten. Eine Verschlechterung der spezifischen klinischen Symptome bei solchen Patienten kann entsprechende Maßnahmen oder ein Absetzen der Behandlung mit Coxiben erforderlich machen.

· Sehr selten treten bei Anwendung der Coxibe schwere Hautreaktionen auf (toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema exsudativum multiforme). Nach Anwendung aller Coxibe wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie, Angioödem) beobachtet. Da Celecoxib, Valdecoxib und Parecoxib in ihrem Molekül eine Sulfonamidstruktur aufweisen, sind Patienten mit Sulfonamidallergie einem erhöhten Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen ausgesetzt.

Das BfArM macht auf die Ergebnisse der Nutzen/Risiko-Bewertung für die Coxibe und die daraus resultierenden neuen Produktinformationen aufmerksam. Es ist wichtig, daß die Fachkreise die Hinweise bei der Verordnung oder Abgabe von Coxiben berücksichtigen. Obwohl mit der Umsetzung der nunmehr abgeschlossenen Neubewertung ein aktueller Kenntnisstand in den Zulassungen der einbezogenen Arzneimittel abgebildet ist, ist die Beurteilung des Stellenwertes der Coxibe in der Behandlung chronischer rheumatischer Erkrankungen bzw. von Schmerzzuständen weiterhin nicht abgeschlossen.

Das BfArM und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft bitten nach wie vor um Berichte über Verdachtsfälle unerwünschter Wirkungen, vor allem über solche am Gastrointestinaltrakt, im Herz-Kreislauf-System, an der Niere und an der Haut. Dabei sind Schweregrad und Risikofaktoren, die im Einzelfall bestanden haben, von besonderem Interesse und sollten so gut wie möglich dokumentiert werden. Warenzeichen: Celecoxib = Celebrex^®; Etoricoxib = Arcoxia^®; Parecoxib = Dynastat^®; Rofecoxib = Vioxx^®; Valdecoxib = Bextra^®.

Anmerkung der Redaktion: Diese behördliche Risikoanalyse ist kurz vor der Marktrücknahme von Rofecoxib veröffentlicht worden. Sie behält trotzdem ihre Bedeutung, denn sie kommt zu dem Schluß, daß das Profil der UAW bei allen Coxiben ähnlich ist. Wenn eine Substanz aus dem Handel gezogen wird, weil sie wegen UAW aufgefallen ist, darf sie nach unserer Meinung nicht vorbehaltlos durch eine andere, weniger lang erprobte aus der selben Gruppe ersetzt werden, wie jetzt von MSD Sharp & Dohme angekündigt. Nicht oberflächliche Hysterie bezüglich einer Substanz ist angezeigt, sondern tiefgreifende Skepsis gegenüber allen Coxiben.

Literatur

1. AMB 2000, 34, 73.
2. AMB 2001, 35, 38a.
3. AMB 2002, 36, 41.
4. AMB 2003, 37, 1.
5. AMB 2004, 38, 62

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Dieses Beispiel zeigt erneut, daß neue Arzneimittel besonders kritisch, ja geradezu argwöhnisch überwacht werden müssen und daß es nicht sofort zu erkennende Risiken für Patienten gibt, wenn man der „Promotion” und der vielversprechenden Einführungswerbung der Pharmafirmen folgend von altbewährten, d.h. besser untersuchten Pharmaka auf das jeweils neueste umsteigt. Der Fall Vioxx erinnert aber auch an schwierige Aufgaben in der Pharmakovigilanz: zwar millionenfach weltweit verordnet (Jahresumsatz 2003: 2,5 Milliarden US $) ist das Ausmaß der kardialen UAW von Vioxx erst fünf Jahre nach der Zulassung – trotz einiger warnender Berichte zuvor (z.B. 4, 5) – bekannt geworden und dies nicht aus der Beobachtung täglicher Praxis heraus, sondern erst nach mehr als 18 Monaten in einer Studie, die unter dem Gesichtspunkt einer möglichen Indikationsausweitung begonnen wurde.

Literatur

1. AMB 2004, 38, 74.
2. „Rote-Hand-Brief” von MSD Sharp & Dohme vom Oktober 2004.
3. APPROVe = Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx
4. Mamdani, M., et al.: Lancet 2004, 363, 1751; s.a. AMB 2004, 38, 62.
5. Graves, J.W., et al.: J. Clin. Hypertens. 2000, 2, 396; s.a. AMB 2001, 35, 38.

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Von 1994 bis 1999 war ein leicht abnehmender Trend in der Verordnung von NSAID bei älteren Menschen zu beobachten (von ca 16% auf ca. 14%/Jahr). Bis 2002 nahm die Verordnung von NSAID (inklusive der neuen COX-2-Hemmer) in der gleichen Bevölkerungsgruppe auf 19,8% zu. Von 1994-1999 nahm auch die Hospitalisation wegen oGIB von ca. 18 auf ca. 16/10000 Einwohner und Jahr ab. Nach Zulassung der COX-2-Hemmer stieg die Zahl der oGIB wieder auf ca. 18/10000 an. Die Häufigkeit der Verordnung anderer Medikamente, die die Entstehung einer oGIB fördern können, veränderte sich im Beobachtungs-Zeitraum nicht signifikant. Auch nahm die Zahl der Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz oder Herzinfarkt nicht zu.

Die Autoren berechnen nach Zulassung der COX-2-Hemmer eine Zunahme des Verbrauchs von NSAID um 41% und zwar ausschließlich durch Verordnung der neuen Substanzen. Sie halten es für sehr wahrscheinlich, daß die Zunahme der Inzidenz von oGIB um 10% (absolut ca. 650 oGIB mehr pro Jahr in der Provinz Ontario) auf die Neuzulassung der COX-2-Hemmer zurückzuführen ist. Zwar räumen sie ein, daß es nicht möglich ist, die durch COX-2-Hemmer gelinderten Schmerzen gegen die erhöhte Zahl von oGIB aufzurechnen, doch stimmen die mitgeteilten Befunde bedenklich.

NSAID können wegen der Hemmung der Prostaglandinsynthese in der Niere die Natriumausscheidung beeinträchtigen, Ödeme und Blutdrucksteigerung verursachen und eine Herzinsuffizienz verschlimmern (5). M. Mamdani aus Toronto versuchte mit anderen Ko-Autoren als in der oben referierten Arbeit (6) – ebenfalls in der Provinz Ontario – die Frage zu beantworten, ob COX-2-Hemmer sich hinsichtlich der Verschlimmerung von Herzinsuffizienz – gemessen an Krankenhausaufnahmen wegen dieser Diagnose – von nichtselektiven NSAID unterscheiden. Verglichen mit Patienten, die keine NSAID verwendeten, hatten Patienten, die nichtselektive NSAID einnahmen, ein Relatives Risiko (RR mit Konfidenzintervallen) von 1,8 (1,5-2,2) und bei Einnahme von Rofecoxib von 1,4 (1,0-1,9) wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus aufgenommen zu werden, während bei Einname von Celecoxib das RR nicht erhöht war (1,0; 0,8-1,3). Die Autoren halten es für wahrscheinlich, daß es in erster Linie die Blutdrucksteigerung durch NSAID ist, die zur Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz führt. Den Unterschied zwischen den COX-2-Hemmern Rofecoxib und Celecoxib führen sie auf die wesentlich längere Halbwertszeit und die Neigung zur Kumulation des ersteren zurück. Da aber bei auch bei Einnahme von Celecoxib der Blutdruck steigt und nicht wenige Patienten neu oder intensiver antihypertensiv behandelt werden müssen, sei auch Celecoxib hinsichtlich kardiovaskulärer Wirkungen kein inertes Medikament.

Fazit: Die Behandlung von Schmerzen und Entzündungen mit den neuen NSAID (COX-2-Hemmer) muß nicht nur mit mehr Geld, sondern auch mit zunehmenden UAW bezahlt werden. Ein Grund mehr, diese Medikamente, wie auch andere, nur bei eindeutiger und strenger Indikation zu verordnen.

Literatur

1. Mamdani, M., et al.: Brit. Med. J. 2004, 328, 1415.
2. AMB 1999, 33, 1.
3. AMB 2000, 34, 73.
4. AMB 2002, 36, 41.
5. AMB 2001, 35, 38.
6. Mamdani, M., et al.: Lancet 2004, 363, 1751.

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Paracetamol: Die ursprünglich in Fallberichten diskutierten Assoziationen von Paracetamol (> 60 Präparate auf dem deutschen Markt) mit Fehlbildungen ließen sich in mehreren epidemiologischen Untersuchungen nicht bestätigen. Ein teratogenes Risiko ist offenbar nicht gegeben (34). Das gilt auch für Suizidversuche mit einer Paracetamol-Überdosis, wie eine Untersuchung an 300 Schwangeren ergab (19). Nur wenn die auch bei Schwangeren indizierte Antidotbehandlung mit Acetylcystein (> 30 Präparate auf dem deutschen Markt) unterbleibt oder wirkungslos ist, so daß es zur Leberschädigung bei der Mutter kommt, ist auch beim Feten mit einer Leberschädigung zu rechnen (36). Experimentelle Untersuchungen – auch an peripheren Lymphozyten des Menschen – erbrachten Hinweise auf Genotoxizität von Paracetamol (9). Eine klinische Relevanz ist jedoch nicht erkennbar.

Azetylsalizylsäure (ASS): Salizylate können bei einigen Tierspezies in hoher Dosis Fehlbildungen erzeugen. Einige Untersucher meinen, anhand der Ergebnisse z.T. sehr kleiner Fall-Kontroll-Studien auch beim Menschen teratogene Effekte zu entdecken, beispielsweise ein erhöhtes Gastroschisis-Risiko als Disruptionsfolge im Bereich der embryonalen Arteria omphalomesenterica (z.B. 18, 35). In anderen epidemiologischen Studien wurden entwicklungstoxische Effekte nicht beschrieben. Wenn überhaupt vorhanden, ist ein teratogenes Risiko dieses weit verbreiteten und alten Mittels minimal. Auch die frühkindliche Intelligenzentwicklung bis zum Alter von 4 Jahren war in einer Untersuchung an über 19000 Schwangeren, die im ersten oder zweiten Trimenon ASS erhalten hatten, nicht beeinträchtigt (13).

Suizidversuche mit einer Überdosis und toxischen Serumwerten bei der Mutter sind jedoch ein Risiko für den Feten, weil bei höheren Konzentrationen im fetalen Kreislauf bei ohnehin niedrigerem arteriellem pH-Wert die durch Salizylsäure verursachte metabolische Azidose schwerer verläuft als bei der Mutter. Dies kann zum Fruchttod führen, wenn die Mutter nicht rasch behandelt bzw. wenn das Kind bei fortgeschrittener Schwangerschaft nicht vorzeitig geboren wird (z.B. 26).

Die ”Low-dose”-Behandlung zur Prävention des Schwangerschaftshochdrucks und seiner Folgen, wie z.B. der intrauterinen Wachstumsverzögerung ist u.a. von der Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy (5) an insgesamt 9000 Frauen untersucht worden. Im Gegensatz zu früheren Ansichten sind eindeutige Vorteile nur bei Schwangeren mit vor der 20. SSW beginnender Präeklampsie und mit pathologischer Vorgeschichte zu erwarten. In dieser Gruppe entwickelten sich sowohl der mütterliche Blutdruck als auch das kindliche Wachstum günstiger, und zwar ab einer täglichen Dosis von 80 mg und bei einem frühzeitigen Therapiebeginn vor der 16. SSW (z.B. 8).

Da Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe die Kontraktilität des Uterus vermindern, können Salizylate die Dauer der Schwangerschaft und den Geburtsvorgang durch Herabsetzen der Wehentätigkeit verlängern. Früher hat man deshalb Salizylate zur Tokolyse benutzt. Unter der Geburt wurde außerdem ein stärkerer mütterlicher Blutverlust nach Salizylateinnahme beobachtet.

Durch Hemmung der Prostaglandinsynthese kann ab der 30. SSW auch ASS dosisabhängig (nicht bei ”Low-dose”-Therapie!) zu einem verfrühten Schluß des fetalen Ductus arteriosus Botalli führen.

Bei Frühgeborenen wurden vermehrt intrakranielle Blutungen beschrieben, wenn die Mutter innerhalb der letzten Schwangerschaftswoche ASS in analgetischer oder antiphlogistischer Dosis eingenommen hatte. Bei gesunden, reifen Neugeborenen wurden dagegen Hirnblutungen nicht häufiger beobachtet.

Eine neuere Untersuchung mit einigen wenigen exponierten Schwangeren fand eine leicht erhöhte Abortrate, wenn ASS um die Konzeption herum genommen wurde (16). Auch wenn die Rolle der Prostaglandine bei der Implantation und bei der Plazentaperfusion diesen Effekt erklären könnte, wurde die klinische Relevanz durch andere aussagefähige Studien bisher noch nicht belegt.

Prostaglandinantagonisten, wie auch ASS, können offenbar die Fertilität bei der Frau herabsetzen, indem nach normaler Follikelreifung kein Eisprung zustande kommt. Dieser nach längerer antiinflammatorischer Therapie verschiedener COX-1- und COX-2-Hemmer (27) beobachtete Effekt ist nicht nach Low-dose-ASS zu erwarten; eine solche Medikation scheint im Gegenteil die Implantations- bzw. Schwangerschaftsrate nach In-vito-Fertilisation zu verbessern (10).

Klassische nichtsteroidale Säureantiphlogistika/Antirheumatika (NSAID): Substantielle Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen durch NSAID wie Ibuprofen, Diclofenac etc. liegen nicht vor, obwohl in einzelnen Publikationen u.a. Gastoschisis und Herzfehlbildungen, z.B. in Assoziation mit Ibuprofen, erörtert wurden (35).

Ibuprofen und Indometacin sind die am besten untersuchten NSAID. Indometacin wurde auch zur Behandlung des Polyhydramnion und bei vorzeitigen Wehen angewendet. Je reifer der Fetus, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, daß sich sein Ductus arteriosus unter der antiphlogistischen Therapie schließt. Zwischen 30. und 32. Woche soll der fetale Kreislauf nur in 5-10% der Fälle ansprechen, mit 32 Wochen in 50% und ab der 34. Woche in 100%. Aus dem vorzeitigen Ductusverschluß kann sich ein pulmonaler Hypertonus beim Neugeborenen entwickeln (z.B. 24). Eine Kasuistik beschreibt ein reifes Kind, dessen Mutter 2 Wochen vor Entbindung wegen einer Thrombophlebitis außer Heparin 5 Tage lang täglich 75 mg Diclofenac erhalten hatte. Der pulmonale Hypertonus persistierte und mußte 22 Tage lang mit hohen Dosen NO per Inhalation behandelt werden. Ein offenbar ischämisch verursachter Trikuspidalklappenreflux blieb auch danach bestehen (37).

Eine Sulindac zunächst zugeschriebene bessere Verträglichkeit für den Feten aufgrund geringerer Plazentagängigkeit ließ sich in einer neueren Publikation nicht bestätigen (15).

Nach vorgeburtlicher Exposition mit NSAID wurden bei Neugeborenen gehäuft nekrotisierende Enterokolitiden beobachtet (z.B. 25). Auch die fetale und neonatale Nierenfunktion kann bis hin zur Anurie gehemmt werden, wenn im letzten Drittel der Schwangerschaft behandelt wurde. Diese bei Indometacin beobachteten Effekte werden auf Minderperfusion der Niere und anderer Organe und Anstieg des zirkulierenden Vasopressins zurückgeführt.

Schließlich wurden auch intrakranielle Blutungen besonders bei Frühgeborenen beschrieben, möglicherweise als Folge einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. Indometacin wurde auch eine blutdrucksteigernde Wirkung bei Schwangeren mit Hypertonus und Betablocker-Therapie unterstellt (z.B. 32). Eine Antagonisierung der Prostaglandin vermittelten Vasodilatation bei Schwangeren wird als Ursache erörtert.

Es ist anzunehmen, daß die unter Indometacin beobachteten toxischen Wirkungen auch nach Gabe anderer NSAID auftreten können. Beim vorwiegend als COX-2-Hemmstoff wirkenden Nimesulid wurde in zwei Kasuistiken über (dialysepflichtiges) Nierenversagen beim Kind nach Behandlung der Mutter in der Spätschwangerschaft berichtet (2, 28). Zu den potentiellen Auswirkungen von NSAID auf Abortrate und Fertilität siehe unter ASS.

Selektive Zyklooxygenase-2(COX-2)-Inhibitoren: Zu den COX-2-Inhibitoren Celecoxib (Celebrex^®), Parecoxib (Dynastat^®) und Rofecoxib (Vioxx^®) liegen nur wenige Dutzend Schwangerschaftsverläufe vor, die bislang nicht auf spezifisch teratogene Effekte hindeuten. Allerdings reichen diese Zahlen nicht für eine Beurteilung des Risikos aus. Auch Tierversuche erbrachten bisher keine spezifischen teratogenen Wirkungen. Allerdings beobachtete man unter Celecoxib Zwerchfellhernien und Skelettanomalien bei Ratten, die als prostaglandinantagonistische Effekte interpretiert wurden. Die bei den klassischen NSAID und bei ASS beschriebenen fetotoxischen Wirkungen in der Spätschwangerschaft und Auswirkungen auf die Fertilität sowie die Abortrate sind auch bei den COX-2-Inhibitoren zu erwarten. Für Vorteile dieser Mittel bei Schwangeren gegenüber den klassischen NSAID gibt es keine Hinweise.

Pyrazolonverbindungen: Auch Metamizol und Propyphenazon (Demex^® u.a.) besitzen eine prostaglandinantagonistische Wirkung, die zu den unter ASS und anderen NSAID beschriebenen Effekten führen kann. Eine brasilianische Studie berichtet über eine von anderen Autoren bisher nicht bestätigte Assoziation zwischen Metamizoleinnahme durch die Mutter und vermehrtem Auftreten von Wilms-Tumoren bei den Kindern (33); eine andere Untersuchung diskutiert einen Zusammenhang mit Leukämie im Kindesalter (1). Teratogene Effekte wurden beim Menschen bisher nicht beobachtet. Die Datenlage bei diesen schon vor Jahrzehnten eingeführten Substanzen ist formal jedoch unzureichend.

Weitere Antiphlogistika/Antirheumatika: Zu Sulfasalazin (Azulfidine^® u.a.) gibt es trotz der jahrzehntelangen Verwendung und des breiten Indikationsspektrums keine Hinweise auf teratogene Effekte. Daher ist dieses Mittel in der gesamten Schwangerschaft Antiphlogistikum der Wahl bei Langzeittherapie.

Im Zusammenhang mit einer pränatalen Penicillamin-Exposition bei chronischer Polyarthritis, M. Wilson oder Zystinurie wurden fünf Fälle mit angeborener Cutis laxa, zum Teil mit Inguinalhernien und mit weiteren sehr unterschiedlichen und schweren Fehlbildungen wie Lippen-Gaumenspalte (Übersicht bei 4, 17) publiziert; diesen stehen rund 100 unauffällige Verläufe gegenüber (z.B. 20). Ob die in einigen Fällen reversiblen Störungen der Bindegewebsentwicklung durch Penicillamin bedingt sind, kann nicht eindeutig beantwortet werden. Bisherige Erfahrungen zusammenfassend besteht beim Menschen, wenn überhaupt, nur ein geringes teratogenes Risiko.

Hydroxychloroquin kann ebenso wie Chloroquin in Dosen, wie sie zur Therapie chronisch-entzündlicher Prozesse erforderlich sind, abortiv wirken. Im Tierversuch konnte in der fetalen Retina und im ZNS eine Anreicherung von Chloroquin nachgewiesen werden. Immer wieder wird der Fall einer Mutter mit Lupus erythematodes zitiert, die unter Dauertherapie mit Chloroquin drei geschädigte und ein gesundes Kind zur Welt brachte. Zwei dieser Kinder hatten eine Cochleovestibularisparese, und bei einem Kind wurde im Alter von 5 Jahren ein Wilms-Tumor festgestellt (7). Andere Fallserien zur Hydroxychloroquin- bzw. Chloroquinbehandlung mit Dutzenden von Schwangeren mit rheumatischer Erkrankung oder systemischem Lupus erythematodes (SLE) geben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial (z.B. 14).

Beim Menschen konnte, im Gegensatz zum Tierexperiment, kein nennenswertes teratogenes Potenzial von Goldverbindungen wie Auranofin (Ridaura^®) oder Natriumaurothiomalat (Tauredon^®) entdeckt werden. Kasuistiken und Fallsammlungen, u.a. von 119 im 1. Trimenon wegen Asthma bronchiale mit Gold behandelten japanischen Schwangeren, zeigten keine Häufung spezieller Störungen der Organentwicklung (Übersicht bei 4).

Phenylbutazon (Ambene^®, Exrheudon^®) wirkt im Tierversuch teratogen. Zur Beurteilung embryotoxischer Effekte beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor; ein erhebliches teratogenes Potenzial ist unwahrscheinlich. Durch den Prostaglandinantagonismus können Phenylbutazonverbindungen ebenso wie ASS und andere NSAID ab der 30. SSW einen vorzeitigen Verschluß des Ductus arteriosus verursachen (Überblick bei 4).

Leflunomid (Arava^®) hat tierexperimentell bei Ratten zu Anophthalmie bzw. Mikrophthalmie und Hydrozephalus bei Serumkonzentrationen geführt, die z.T. unter den therapeutischen Werten beim Menschen lagen. Allerdings zeigten sich gleichzeitig toxische Effekte bei den Muttertieren, so daß der teratogene Charakter der Schädigungen kontrovers diskutiert wird. Die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von Leflunomid beträgt 2 Wochen und länger. Ausreichende Erfahrungen beim Menschen liegen nicht vor (3). Eine mehrtägige Behandlung mit 3 mal 8 g Colestyramin (Quantalan^® u.a.) zur Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf etwa einen Tag wird vorgeschlagen, wenn der empfohlene zeitliche Abstand zu einer geplanten Schwangerschaft nicht eingehalten werden kann. Die dokumentierten Erfahrungen beim Menschen sind für eine differenzierte Risikobewertung unzureichend. Bisher gibt es keine Fallberichte, die einen teratogenen Effekt belegen.

Morphinabkömmlinge bzw. Opioide: In den 70er Jahren gab es einige Veröffentlichungen, die dem Codein Fehlbildungen der Atemwege, Veränderungen am Herz-Kreislauf-System sowie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten anlasteten. Dieser Verdacht bestätigte sich nicht (Übersicht bei 4). Eine Therapie bis zum Geburtstermin kann, wie bei allen Morphinabkömmlingen bzw. Opioiden, beim Neugeborenen postpartal zu Atemdepression und nach fortgesetzter Exposition oder bei Abusus zum Entzug führen.

Pethidin (Dolantin^®) gehört zu den am besten untersuchten Spasmoanalgetika für die Geburtsphase. Die nach parenteraler Applikation beschriebene metabolische Azidose ist wahrscheinlich auf individuelle Überdosierung mit daraus resultierender hypotoner Kreislaufreaktion der Mutter zu erklären. Bei Neugeborenen können Atemdepression und Adaptationsstörungen mit neurophysiologischen Auffälligkeiten auftreten, die über die ersten Lebenstage hinausreichen. Der atemdepressive Effekt hängt vor allem vom Zeitintervall zwischen Injektion und Entbindung und von der Reife des Kindes ab. Frühgeborene sind gefährdeter. In einer Gruppe von 13 Erstgebärenden zeigte sich, daß Neugeborene in den ersten 45 Minuten schwächer saugten, wenn die Pethidin-Dosis innerhalb von 5 Stunden vor der Entbindung verabreicht wurde. Das Saugverhalten korrelierte mit der Konzentration von Pethidin im Serum der Neugeborenen (23).

Bei ausreichendem zeitlichem Abstand zur Entbindung scheint das Risiko einer neonatalen Atemdepression nach geburtshilflicher Anwendung von Fentanyl gering zu sein. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe fanden sich bei den Kindern von 137 behandelten Frauen keine Unterschiede bezüglich Atemdepression, Apgar-Score, Naloxon-Bedarf sowie verschiedener neurologischer Parameter bis 24 Stunden post partum (29). Die letzte Fentanyl-Dosis wurde in dieser Untersuchung im Mittel 112 Minuten vor der Entbindung gegeben. In einer anderen Publikation waren in einer Gruppe von 15 sub partu exponierten Neugeborenen ebenfalls weder Atemdepression noch neurologische Abweichungen in den ersten 24 Stunden nach der Geburt zu beobachten. Die Applikation erfolgte jeweils etwa 10 Minuten vor der Schnittentbindung (6). Patientenkontrollierte Analgesie mit Fentanyl i.v. unter der Geburt wird als gleich gut verträglich für das Neugeborene beschrieben wie eine Epiduralanästhesie (22).

Alfentanil (Rapifen^®) scheint ähnlich gut verträglich für das Neugeborene zu sein wie Fentanyl. Berichte über teratogene Effekte liegen weder für Fentanyl noch Alfentanil vor, allerdings ist der Umfang an dokumentierten Erfahrungen zur Anwendung im ersten Trimenon unzureichend. Gleiches gilt für Remifentanil (Ultiva^®) und Sufentanil (Sufenta^®).

Spezielle Migränemittel: Das gefäßtonisierende Dihydroergotamin (Dihydergot^® u.a.) ist bei Migräne in manchen Fällen hilfreich, darf aber in den letzten Wochen vor der Geburt nur oral und bei Wehenbereitschaft überhaupt nicht verabreicht werden. Parenterale Applikationen von Ergotamin-Abkömmlingen, insbesondere von nichthydrierten Ergotalkaloiden wie Ergotamintartrat, sind kontraindiziert, weil sie Uteruskontraktionen und eine Perfusionsstörung der Plazenta verursachen und letztlich zur Fruchtschädigung oder zum Fruchttod führen können (Übersicht bei 4). Es sind Einzelfälle von Fehlbildungen durch Perfusionsstörungen (Disruptionsanomalien) und Totgeburten beobachtet worden (z.B. 11). Epidemiologische Studien zeigen bisher jedoch keinen eindeutigen Anstieg der Fehlbildungsrate (30). Andere Ergotamin-Abkömmlinge wie Lisurid (Cuvalit^®, Dopergin^®) und Methysergid (Deseril^®) sind hinsichtlich ihrer Verträglichkeit in der Schwangerschaft unzureichend dokumentiert.

Über 1000 vom Hersteller und im Rahmen mehrerer Studien (z.B. 12) prospektiv erfaßter Schwangerschaften mit Sumatriptan-Exposition (Imigran^®) vorwiegend im 1. Trimenon ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial beim Menschen.

Zu Naratriptan (Naramig^®) und Rizatriptan (Maxalt^®) wurden bisher nur wenige Dutzend im 1. Trimenon exponierte Schwangerschaften dokumentiert; auch hier ergaben sich bislang keine Auffälligkeiten bei den Kindern. Tierexperimentell wurden bei Naratriptan Skelett- und Gefäßanomalien bei Serumkonzentrationen beobachtet, die nur um das 2,5fache über den therapeutisch empfohlenen lagen. Die zu Almotriptan (Almogran^®), Eletriptan (Relpax^®), Frovatriptan (Allegro^®), Naratriptan (Naramig^®) und Zolmitriptan (Asco Top^®) vorliegenden Daten sind für eine Risikobeurteilung unzureichend. Beim Versagen der besser erprobten Schmerzmittel darf Sumatriptan als am besten dokumentierter Vertreter dieser Arzneigruppe auch in der Schwangerschaft verordnet werden.

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Internisten aus der Mayo-Clinic berichten nun über drei Fälle, bei denen Hochdruckpatienten während der Einnahme von COX-2-lnhibitoren einen deutlichen Anstieg der Blutdruckwerte hatten, im Mittel um 36 mmHg systolisch und um 14 mmHg diastolisch (2). Der Blutdruckanstieg war jeweils nach Absetzen der COX-2-Inhibitoren vollständig reversibel. In einem Fall trat zudem eine leichte Hyperkaliämie auf, was auf den Mechanismus des Blutdruckanstiegs hinweist. COX-2-lnhibitoren beeinflussen wie NSAID das Renin-Angiotensin-Aldosteron- und das renale Prostaglandin-System. In Folge einer renalen Natriumretention kommt es zum Blutdruckanstieg.

Die verschiedenen NSAID können unterschiedlich stark auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Wo die COX-2-lnhibitoren auf dieser Skala stehen, ist noch nicht klar. Insbesondere bei älteren und volumendepletierten Menschen wurde eine deutliche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate nach COX-2-Inhibitoren beschrieben (2, 3). In den großen vergleichenden Studien mit COX-2-Hemmern und NSAlD (4, 5) wurde besonders auf die gastrointestinalen Nebenwirkungen geachtet, ein systematisches Blutdruckmonitoring fand aber leider nicht statt.

Fazit: Solange der Verdacht besteht, daß COX-2-Inhibitoren den Blutdruck deutlich steigern können, sollten sie bei Hochdruckpatienten nur unter sorgsamer Blutdruckkontrolle eingesetzt werden.

Literatur

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