Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms

Schilddrüsenkarzinome sind die häufigsten bösartigen Erkrankungen des endokrinen Systems. Sie werden in verschiedene Typen eingeteilt. Am häufigsten sind mit 85%-95% gut differenzierte Tumoren (follikuläres oder papilläres Karzinom). Ungefähr 10-20% der Tumoren sind undifferenzierte (anaplastische) oder medulläre Karzinome, die mit einer schlechten Prognose für den Patienten verbunden sind. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom, auch C-Zell-Karzinom genannt, entsteht aus den parafollikulären Zellen (C-Zellen) der Schilddrüse, die Calcitonin produzieren. Es tritt familiär (ca. 25%) oder sporadisch (ca. 75%) auf. Das mediane Gesamtüberleben bei Patienten mit Fernmetastasen beträgt 2-3 Jahre (1).

Geheilt werden können Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom nur durch eine Thyreoidektomie, solange der Tumor auf die Schilddrüse begrenzt ist. Andere therapeutische Modalitäten, z.B. Strahlen- und/oder Chemotherapie, sind nur palliativ wirksam (1).

Im Februar 2012 wurde Vandetanib (Caprelsa^®) zur Behandlung des aggressiven und symptomatischen medullären Schilddrüsenkarzinoms (Medullary Thyroid Cancer = MTC) bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung zugelassen. Bei Patienten, deren Rearranged during Transfection (RET)-Mutationsstatus nicht bekannt oder negativ ist, sollte vor Therapiebeginn ein möglicherweise geringerer Nutzen berücksichtigt werden (1, 2).

Vandetanib ist ein Multi-Tyrosinkinase-Hemmer, der den vaskulären endothelialen (VEGFR-2) sowie den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und das RET-Protoonkogen mit Tyrosinkinaseaktivität hemmt. Dadurch reduziert der Wirkstoff die Blutversorgung der malignen Zellen und verzögert das Wachstum des Karzinoms (3).

Für die Zulassung legte der Hersteller eine plazebokontrollierte, doppeltblind durchgeführte Phase-III-Studie vor, in der 331 Patienten mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem MTC randomisiert (2:1) entweder mit Vandetanib (oral 300 mg/d; n = 231) oder Plazebo bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (1, 4). Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (Progression free survival = PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Gesamtüberleben (Overall survival = OS) und die Zeit bis zur Schmerzverschlimmerung. Daten zur Lebensqualität wurden nicht erhoben (1, 4). Zum Zeitpunkt der Auswertung waren die Patienten im Median 24 Monate lang beobachtet worden. Unter Plazebo lebten die Patienten im Median 19,3 Monate ohne Progression der Erkrankung. Im Vandetanib-Arm waren noch nicht genug Ereignisse aufgetreten, so dass das PFS nicht berechnet werden konnte und auf 30,5 Monate geschätzt wurde (Hazard ratio = HR: 0,46; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,31-0,69; p ≤ 0,0001).

Ein statistisch signifikanter Vorteil wurde auch für den sekundären Endpunkt Zeit bis zur Schmerzverschlimmerung gesehen (8 vs. 3 Monate; HR: 0,61; CI: 0,43-0,87; p < 0,006; 2). Er wurde abgeleitet aus der Bewertung für den stärksten Schmerz nach einem Schmerz-Fragebogen (Brief pain inventory = BPI) und der Angabe des Patienten über die Anwendung von Opioiden.

Beim OS zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Allerdings hatten die Patienten nach Krankheitsprogression die Möglichkeit, nicht-verblindet Vandetanib zu erhalten. Von den 100 Patienten aus der Plazebo-Gruppe wechselten 58 zu Vandetanib (1).

Bei Patienten, bei denen keine RET-Mutation nachgewiesen wurde, war das PFS nur numerisch (statistisch nicht signifikant) verlängert, wie eine post hoc durchgeführte Subgruppen-Analyse zeigte (28 vs. 18 Monate; HR: 0,57; CI: 0,29-1,13). Vandetanib wurde deshalb unter der Auflage zugelassen, dass der Hersteller weitere Daten zur Wirksamkeit von Vandetanib bei Patienten ohne RET-Mutation vorlegt (1). Ein Test auf RET-Mutation wird bei Behandlungsbeginn empfohlen (2).

Vandetanib ist in der therapeutisch empfohlenen Dosierung von einmal täglich 300 mg mit einer erheblichen und konzentrationsabhängigen Verlängerung der QTc-Zeit assoziiert (2). Erstmalige QTc-Verlängerungen traten typischerweise in den ersten drei Monaten der Behandlung auf, aber auch danach. Torsade-de-pointes-Tachykardien und plötzliche Todesfälle unter Vandetanib sind beschrieben. Die lange Halbwertszeit von Vandetanib (19 Tage) macht die Verlängerung der QTc-Zeit besonders problematisch. Deswegen darf Vandetanib nicht bei Patienten mit Long-QT-Syndrom angewendet werden oder bei solchen, deren frequenzkorrigierte QT-Zeit länger als 480 Millisekunden ist. Störungen im Elektrolythaushalt sind zu vermeiden und mögliche Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu beachten. Ggf. kann die Dosis von Vandetanib reduziert werden (Einzelheiten s. Fachinformation; 2). Behandelnden Onkologen wird empfohlen, die Therapie mit Vandetanib in enger Zusammenarbeit mit einem Kardiologen durchzuführen (1).

Diarrhö kann als Symptom der Erkrankung sowie als unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) von Vandetanib auftreten. Wegen der Gefahr von Hypokaliämien sollte sie sofort behandelt werden. Häufig kommt es unter Vandetanib auch zur Verschlechterung der Nierenfunktion. Selten ist ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom aufgetreten, das bei Patienten zu Krampfanfällen, Kopfschmerzen und Verwirrtheit führen kann. Weitere häufige UAW sind Hautausschlag, Übelkeit und Bluthochdruck (2).

Wegen der häufigen und z.T. schwerwiegenden UAW wurde Vandetanib von der European Medicines Agency (EMA) nur für Patienten mit symptomatischem und gleichzeitig aggressivem Verlauf der Erkrankung zugelassen. In der Zulassungsstudie waren auch Patienten mit langsamem Verlauf der Krankheit eingeschlossen (insgesamt 44%, gekennzeichnet z.B. durch eine Verdoppelungszeit von Calcitonin von > 2 Jahren). Für diese Patienten kann „watchful waiting” eine angemessene Therapieoption sein (6, 7).

Zur Therapie mit Vandetanib sind noch viele Fragen offen. Dazu gehören die optimale Dosis und Dauer der Therapie sowie die Wirksamkeit bei Patienten mit RET-negativen Tumoren oder die Mechanismen, die zur Resistenzentwicklung gegenüber dem Wirkstoff führen (1).

Die Arzneimittelkosten für Vandetanib (Caprelsa^®) sind hoch. Bei einer Dosis von 300 mg/d betragen sie ca. 75.000 € pro Jahr (8).

Fazit: Bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom zeigte sich in einer Phase-III-Studie unter der Einnahme von Vandetanib im Vergleich mit Plazebo ein mit ca. 11 Monaten deutlich verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS). Es ist jedoch nicht klar, ob die Verlängerung des PFS mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) einhergehen wird. Weitere Studien sind notwendig, in denen unbedingt auch Daten zur Lebensqualität unter Vandetanib erhoben werden müssen (vgl. 5). Vandetanib ist eine Therapieoption für Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom, allerdings nur bei schneller Progression der Erkrankung.

Literatur

1. European MedicinesAgency, 2011:
2. Astra Zeneca GmbH:Fachinformation Caprelsa^®. Stand Februar 2012.
3. European MedicinesAgency, 2011:
4. Wells, S.A., et al.: J. Clin. Oncol. 2012, 30,134.
5. Institut für Qualität undWirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, 2012:
6. Kloos, R.T., et al.: Thyroid 2009, 19,565. Erratum: Thyroid 2009, 19, 1295.
7. Chatal, J.-F., et al.: J.Clin. Oncol. 2012, 30, 2165.
8. AkdÄ: Caprelsa^®.Stand 12.6.2012.

Schlagworte zum Artikel:

Calcitonin, C-Zell-Karzinom, Karzinome, QT-Zeit-Verlängerung, Rearranged during Transfection, RET, Schilddrüsenkarzinom, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Vandetanib,

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Beschlüsse des Gmeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 79a

Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms 2012, 46, 50

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

Gesicherte Indikationen für die Behandlung mit Levothyroxin 2001, 35, 65

Radiojod-Therapie und Karzinomletalität 1998, 32, 88a

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Veröffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem über eine große Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet wurde, die die Inkretinmimetika Exenatid (Byetta^®) und Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®) angewandt hatten (1). Die Meldungen von Pankreatitis unter Exenatid-Therapie waren ca. zehnmal häufiger als bei Therapie mit anderen Antidiabetika. Das AERS nimmt nicht nur Meldungen von Ärzten, sondern auch von Patienten entgegen. Über die Online-Veröffentlichung wurde in vielen Tageszeitungen berichtet. Die vorgesehene Druckfassung der Arbeit blieb jedoch zunächst aus, nachdem die Herstellerfirmen Novo Nordisk und Merck (USA) in umfangreichen Schreiben darauf hingewiesen hatten, dass Meldesysteme wie das AERS nicht geeignet seien, die Häufigkeit von UAW bei bestimmten Medikamenten zu erfassen. Im Jahr 2007 waren bereits Einzelmeldungen über Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid durch die Laienpresse gegangen. Auch sprachen die Zulassungsstudien und spätere retrospektive Kohortenstudien gegen vermehrtes Auftreten von Pankreatitiden bei Anwendern von Inkretinmimetika. Über den Schlagabtausch zwischen der Zeitschrift, den Herstellern und den Autoren berichtete kürzlich das BMJ (2). Im Juli 2011 ist nun die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. in leicht veränderter Form erschienen (3). Wir haben unsere bereits für die April-Ausgabe des AMB vorgesehene Besprechung überarbeitet. Der Widerspruch zwischen den Meldungen im AERS und den Ergebnissen der Zulassungsstudien bzw. der nach der Zulassung durchgeführten Kohorten-Studien zu den UAW von Inkretinmimetika muss methodische Gründe haben. Wir empfehlen weiterhin, Inkretinmimetika nicht als Antidiabetika erster Wahl einzusetzen.

Wir haben mehrfach über neue Antidiabetika berichtet, die als Inkretinmimetika bezeichnet werden (4-8). Exenatid (Byetta^®) und Liraglutid (Victoza^®) sind Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like peptide-1 (GLP1), das nach Nahrungsaufnahme in den Kreislauf gelangt und hämatogen die Insulinsekretion stimuliert (zusätzlich zum stimulierenden Effekt des Blutzuckers). Beide Präparate werden s.c. injiziert. Sitagliptin (Januvia^®; Xelevia^®), Saxagliptin (Onglyza^®) und Vildagliptin (Galvus^®, Jalra^®) sind oral einzunehmende Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV(DPP-IV)-Hemmer, die den Abbau des körpereigenen GLP1 hemmen und damit die postprandiale Stimulation der Insulinsekretion durch GLP1 verstärken.

Schon bald nach Zulassung von Exenatid wurde über Einzelfälle von Pankreatitis als mögliche UAW berichtet (5). In der Zeitschrift Gastroenterology publizierten M. Elashoff et al. aus Los Angeles im Februar 2011 (ahead of print) eine Studie über die Häufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) über Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und andere Karzinome bei Typ-2-Diabetikern, die bestimmte Antidiabetika anwandten (1). Der Verdacht bezog sich auf Exenatid und Sitagliptin. Als Vergleich (Kontroll-Gruppe) dienten Typ-2-Diabetiker, die die oralen Antidiabetika (OAD) Rosiglitazon (Avandia^®, inzwischen vom Markt genommen, vgl. 9), Nateglinid (Starlix^®), Repaglinid (Novonorm^®) oder Glipizid (in Deutschland nicht auf dem Markt) eingenommen hatten. Als Kontroll-Meldungen (hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit der Anwendung der o.g. Antidiabetika) wurden die Symptomgruppen Rückenschmerz, Harnwegsinfektion, Thoraxschmerz, Husten und Synkope ausgewählt. Grundsätzlich sind Meldungen an das AERS von behandelnden Ärzten, aber auch von Patienten möglich, und bei vielen Meldungen konnte nicht überprüft werden, ob die Diagnosen Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder andere Karzinome auch zutrafen. Meldungen, die von Ärzten oder Patienten an die pharmazeutischen Hersteller gerichtet wurden, mussten von diesen per Gesetz an das AERS weitergereicht werden. Im Folgenden beziehen wir uns auf die im Juli 2011 erschienene Druckfassung des Artikels von Elashoff et al. (3).

Als Beispiel für die Ermittlung der Odds Ratios = OR (relatives Risiko für ein Ereignis, wobei eine OR von 1,0 kein erhöhtes Risiko, eine OR von 2,0 ein doppeltes Risiko bedeutet usw.) seien Meldungen zu Pankreatitis bei Patienten angeführt, die Exenatid spritzten. Diese Patienten oder deren Ärzte meldeten 971mal Pankreatitis und 1433mal Kontroll-Ereignisse (s.o., Rückenschmerz etc.). Patienten der Kontroll-Gruppe, die Rosiglitazon oder andere OAD einnahmen, meldeten 43mal Pankreatitis und 678mal Kontroll-Ereignisse. Aus dem Quotienten Pankreatitis:Kontroll-Ereignisse ergibt sich für Exenatid eine OR von 10,68 (s. Tab. 1). Diese hoch-signifikante OR würde für Patienten unter Exenatid ein ca. 10fach höheres Pankreatitis-Risiko als bei Kontroll-Patienten anzeigen, wären diese Ergebnisse z.B. in einer prospektiven doppeltblinden Vergleichsstudie erhoben worden. Da in den USA wie auch in Europa in der Laienpresse im Jahr 2007 über den Verdacht einer Assoziation von Exenatid mit Pankreatitis berichtet wurde, könnte das zu erhöhter Aufmerksamkeit und zu einem sog. „Reporting bias” geführt haben. Allerdings wurde die Zahl der Patienten, die in den USA Exenatid bzw. Kontroll-Medikamente anwandten, nicht ermittelt. Soit ist auch das absolute Risiko unbekannt.

Elashoff et al. bewerten ihre Befunde als Warnsignal, das zu prospektiven Vergleichstudien zu den hier diskutierten Risiken bei Diabetikern mit und ohne Inkretinmimetika-Therapie führen sollte. Sie berichten über Tierversuche, in denen Sitagliptin zu vermehrter Zellteilung und zu Zellmetaplasien in Azini und Ausführungsgängen des exokrinen Pankreas, bei Ratten auch zu leichten Pankreatitiden geführt habe. Solche Metaplasien könnten auch Vorstufen eines Pankreaskarzinoms sein. In anderen Studien soll Liraglutid Schilddrüsentumore induziert haben. Engel et al. von der Firma Merck (USA) konnten die erwähnten Ergebnisse von Tierversuchen mit Sitagliptin nicht bestätigen (10). In ihrer Veröffentlichung wurden auch die UAW von Sitagliptin und anderen Antidiabetika bei über 10.000 Diabetikern in kontrollierten randomisierten Studien bis zu zwei Jahren Dauer mitgeteilt. Es ergab sich das gleiche Risiko für Pankreatitis bei Anwendung von Sitagliptin wie von Kontroll-Medikamenten oder Plazebo (0,08 vs. 0,10 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Garg et al. von der Harvard- Universität in Boston (11) führten nach Bekanntwerden der ersten Meldungen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Inkretinmimetika und Pankreatitis eine umfangreiche retrospektive Studie durch, in der medizinische Daten und Medikamentenverordnungs-Daten der „Medco National Integrated Database” von 786.656 Patienten ausgewertet wurden. Für Nicht-Diabetiker, Diabetiker unter Behandlung mit herkömmlichen OAD, Exenatid-Patienten und Sitagliptin-Patienten ergab sich folgende Pankreatitis-Häufigkeit pro 1.000 Patientenjahre: 1,9; 5,6; 5,7; 5,6. Das heißt, Typ-2-Diabetiker haben bereits per se ein 2-3fach höheres Pankreatitis-Risiko als Nicht-Diabetiker, eine Tatsache, die lange bekannt ist. Es wurden aber keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen gefunden. Diese Studie wurde offenbar nicht von Herstellerfirmen von Inkretinmimetika initiiert oder unterstützt.

In einer neueren Studie evaluierten Dore et al. (12) aus Providence und Boston, USA, Einträge der „Normative Health Information” (NHI) database eines kommerziellen Krankenversicherungs-Unternehmens. 25.719 Diabetiker ohne Pankreatitis-Vorgeschichte hatten zwischen Juni 2005 und Dezember 2007 eine Therapie mit Exenatid begonnen (Gruppe 1). 234.536 Diabetiker hatten die Behandlung mit anderen Antidiabetika begonnen (Gruppe 2). Patienten der Gruppe 1 waren angeblich adipöser und hatten mehr Ko-Medikation als die der Gruppe 2. In Gruppe 1 ereigneten sich 40, in Gruppe 2 254 bestätigte Fälle von akuter Pankreatitis bis zum Ende der Auswertung Ende März 2008. Das Relative Risiko (RR) für Patienten der Gruppe 1 bei „Current use” (aktueller Anwendung) von Exenatid wurde mit 0,5 (95%-Konfidenzintervall = CI: 0,2-0,9) berechnet, für „Recent use” (berechnetes Aufbrauchen der letzten verschriebenen Packung plus 31 Tage) mit 1,1 (CI: 0,4-3,2) und für „Past use” (mehr als 32 Tage nach Aufbrauchen der letzten Packung) mit 2,8 (CI: 1,6-4,7). Nach einer „Case-control analysis” erniedrigten sich die RR für current bzw. recent bzw. past use auf 0,2 (CI: 0-1,4) bzw. 0,1 (CI: 0-1,3) bzw. 1,1 (CI: 0,1-11) im Vergleich mit Gruppe 2. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass der Gebrauch von Exenatid nicht mit erhöhter Inzidenz von akuter Pankreatitis assoziiert ist. Die einfache rechnerische Beziehung zwischen den o.g. Patientenzahlen und diagnostizierten Pankreatitiden würde jedoch im Beobachtungszeitraum für Gruppe 1 einen Pankreatitisfall auf 643, für Gruppe 2 einen Fall auf 923 Patienten ergeben. Diese Arbeit wurde über ein „i3 drug safety”-Programm der Firma Amylin Pharmaceuticals, Inc. gefördert, und zwei Autoren sind Mitarbeiter dieser Firma.

Elashoff et al. (3) widmen einen erheblichen Teil in der Diskussion ihrer Arbeit der Besprechung und Relativierung der methodischen Schwächen. Sie diskutieren auch ausführlich die Ergebnisse von Tier- und In-vitro-Versuchen. Die Prüfung eines Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Inkretinmimetika und Schilddrüsenkrebs geht auf Versuche der Firma Novo Nordisk an Mäusen zurück, die nach Anwendung hoher Dosen Liraglutid bei dieser Spezies vermehrt C-Zell-Karzinome der Schilddrüse fand (13). In der Meldeliste der AERS wurde aber nicht zwischen C-Zell-Karzinomen und den viel häufigeren von Thyreozyten ausgehenden Karzinomen unterschieden.

Insgesamt beurteilen wir die Methodik von Elashoff et al. (3), ungeprüfte UAW-Meldungen von Ärzten und Patienten als Basis für die Berechnung von Relativen Risiken zu benutzen, als problematisch, auch wenn „Kontrollen” von unklarem Wert als Vergleich herangezogen werden. Risikohinweise hinsichtlich Pankreatitis bei Anwendung von Inkretinmimetika sind inzwischen in allen Werbungen, Fachinformationen und Packungsbeilagen für diese Antidiabetika Pflicht. Die hier besprochene Veröffentlichung fügt dem nichts Substanzielles hinzu. Die drei zitierten Auswertungen prospektiver und retrospektiver Studien sprechen gegen ein erhebliches Pankreatitisrisiko bei Anwendung von Exenatid und Sitagliptin, auch wenn man bei Urheberschaft bzw. finanzieller Unterstützung zweier dieser Untersuchungen durch pharmazeutische Hersteller skeptisch bleiben muss.

Wir wissen nicht, ob Inkretinmimetika bei Langzeitanwendung Morbidität und Letalität von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verringern. Das trifft – vermutlich mit Ausnahme von Metformin – auch auf andere Antidiabetika zu. Fast alle Inkretinmimetika sind mit Anwendungsbeschränkungen zugelassen worden, die unbedingt beachtet werden müssen. Wir empfehlen die primäre Behandlung mit länger bekannten Antidiabetika, wenn Umstellung der Ernährung und mehr Bewegung nicht ausreichen, und ein immer waches Auge auf mögliche UAW.

Die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. (3) wird von einem ausführlichen und kompetenten Editorial mit dem Titel „GLP-1-Based Therapies: The Dilemma of Uncertainty” begleitet (14). Die Autoren sind J. Spranger, U. Gundert-Remy und T. Stammschulte aus Berlin. Zwei der Autoren sind Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und mögliche Karzinogenese allgemein unter dem Einfluss von Inkretinmimetika werden ausführlich besprochen und daran erinnert, dass es lange gedauert hat, bis die unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen schließlich zur Marktrücknahme von Rosiglitazon geführt haben. Der letzte Satz dieses Editorials lautet: ”Two thoughts remain: Primum non nocere and vigilance equals avoidance”.

Literatur

1. Hawkes, N.: BMJ 2011, 342,d2335.
2. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 150.
3. AMB 2007, 41,50.
4. AMB 2007, 41,88.
5. AMB 2009, 43,01.
6. AMB 2009, 43,06.
7. AMB 2010, 44,65.
8. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology, online 1. Feb. 2011.
9. AMB 2010, 44, 78a.
10. Engel, S.S., et al.: Int.J. Clin. Pract. 2010, 64, 984.
11. Garg, R., et al.:Diabetes Care 2010, 33, 2349.
12. Dore, D.D., et al.:Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 559.
13. Victoza^® (Liraglutideinjection): Human relevance of rodent thyroid C-cell tumors. 2009; (Zugriff 21.7.2011).
14. Spranger, J., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 20.

Schlagworte zum Artikel:

Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Glucagon-like peptide, Inkretinmimetika, Karzinome, Orale Antidiabetika, Pankreaskarzinom, Pankreatitis, Schilddrüsenkarzinom, Sitagliptin,

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Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms 2012, 46, 50

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

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Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms

Schilddrüsenkarzinome sind die häufigsten bösartigen Erkrankungen des endokrinen Systems. Sie werden in verschiedene Typen eingeteilt. Am häufigsten sind mit 85%-95% gut differenzierte Tumoren (follikuläres oder papilläres Karzinom). Ungefähr 10-20% der Tumoren sind undifferenzierte (anaplastische) oder medulläre Karzinome, die mit einer schlechten Prognose für den Patienten verbunden sind. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom, auch C-Zell-Karzinom genannt, entsteht aus den parafollikulären Zellen (C-Zellen) der Schilddrüse, die Calcitonin produzieren. Es tritt familiär (ca. 25%) oder sporadisch (ca. 75%) auf. Das mediane Gesamtüberleben bei Patienten mit Fernmetastasen beträgt 2-3 Jahre (1).

Geheilt werden können Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom nur durch eine Thyreoidektomie, solange der Tumor auf die Schilddrüse begrenzt ist. Andere therapeutische Modalitäten, z.B. Strahlen- und/oder Chemotherapie, sind nur palliativ wirksam (1).

Im Februar 2012 wurde Vandetanib (Caprelsa^®) zur Behandlung des aggressiven und symptomatischen medullären Schilddrüsenkarzinoms (Medullary Thyroid Cancer = MTC) bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung zugelassen. Bei Patienten, deren Rearranged during Transfection (RET)-Mutationsstatus nicht bekannt oder negativ ist, sollte vor Therapiebeginn ein möglicherweise geringerer Nutzen berücksichtigt werden (1, 2).

Vandetanib ist ein Multi-Tyrosinkinase-Hemmer, der den vaskulären endothelialen (VEGFR-2) sowie den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und das RET-Protoonkogen mit Tyrosinkinaseaktivität hemmt. Dadurch reduziert der Wirkstoff die Blutversorgung der malignen Zellen und verzögert das Wachstum des Karzinoms (3).

Für die Zulassung legte der Hersteller eine plazebokontrollierte, doppeltblind durchgeführte Phase-III-Studie vor, in der 331 Patienten mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem MTC randomisiert (2:1) entweder mit Vandetanib (oral 300 mg/d; n = 231) oder Plazebo bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (1, 4). Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (Progression free survival = PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Gesamtüberleben (Overall survival = OS) und die Zeit bis zur Schmerzverschlimmerung. Daten zur Lebensqualität wurden nicht erhoben (1, 4). Zum Zeitpunkt der Auswertung waren die Patienten im Median 24 Monate lang beobachtet worden. Unter Plazebo lebten die Patienten im Median 19,3 Monate ohne Progression der Erkrankung. Im Vandetanib-Arm waren noch nicht genug Ereignisse aufgetreten, so dass das PFS nicht berechnet werden konnte und auf 30,5 Monate geschätzt wurde (Hazard ratio = HR: 0,46; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,31-0,69; p ≤ 0,0001).

Ein statistisch signifikanter Vorteil wurde auch für den sekundären Endpunkt Zeit bis zur Schmerzverschlimmerung gesehen (8 vs. 3 Monate; HR: 0,61; CI: 0,43-0,87; p < 0,006; 2). Er wurde abgeleitet aus der Bewertung für den stärksten Schmerz nach einem Schmerz-Fragebogen (Brief pain inventory = BPI) und der Angabe des Patienten über die Anwendung von Opioiden.

Beim OS zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Allerdings hatten die Patienten nach Krankheitsprogression die Möglichkeit, nicht-verblindet Vandetanib zu erhalten. Von den 100 Patienten aus der Plazebo-Gruppe wechselten 58 zu Vandetanib (1).

Bei Patienten, bei denen keine RET-Mutation nachgewiesen wurde, war das PFS nur numerisch (statistisch nicht signifikant) verlängert, wie eine post hoc durchgeführte Subgruppen-Analyse zeigte (28 vs. 18 Monate; HR: 0,57; CI: 0,29-1,13). Vandetanib wurde deshalb unter der Auflage zugelassen, dass der Hersteller weitere Daten zur Wirksamkeit von Vandetanib bei Patienten ohne RET-Mutation vorlegt (1). Ein Test auf RET-Mutation wird bei Behandlungsbeginn empfohlen (2).

Vandetanib ist in der therapeutisch empfohlenen Dosierung von einmal täglich 300 mg mit einer erheblichen und konzentrationsabhängigen Verlängerung der QTc-Zeit assoziiert (2). Erstmalige QTc-Verlängerungen traten typischerweise in den ersten drei Monaten der Behandlung auf, aber auch danach. Torsade-de-pointes-Tachykardien und plötzliche Todesfälle unter Vandetanib sind beschrieben. Die lange Halbwertszeit von Vandetanib (19 Tage) macht die Verlängerung der QTc-Zeit besonders problematisch. Deswegen darf Vandetanib nicht bei Patienten mit Long-QT-Syndrom angewendet werden oder bei solchen, deren frequenzkorrigierte QT-Zeit länger als 480 Millisekunden ist. Störungen im Elektrolythaushalt sind zu vermeiden und mögliche Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu beachten. Ggf. kann die Dosis von Vandetanib reduziert werden (Einzelheiten s. Fachinformation; 2). Behandelnden Onkologen wird empfohlen, die Therapie mit Vandetanib in enger Zusammenarbeit mit einem Kardiologen durchzuführen (1).

Diarrhö kann als Symptom der Erkrankung sowie als unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) von Vandetanib auftreten. Wegen der Gefahr von Hypokaliämien sollte sie sofort behandelt werden. Häufig kommt es unter Vandetanib auch zur Verschlechterung der Nierenfunktion. Selten ist ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom aufgetreten, das bei Patienten zu Krampfanfällen, Kopfschmerzen und Verwirrtheit führen kann. Weitere häufige UAW sind Hautausschlag, Übelkeit und Bluthochdruck (2).

Wegen der häufigen und z.T. schwerwiegenden UAW wurde Vandetanib von der European Medicines Agency (EMA) nur für Patienten mit symptomatischem und gleichzeitig aggressivem Verlauf der Erkrankung zugelassen. In der Zulassungsstudie waren auch Patienten mit langsamem Verlauf der Krankheit eingeschlossen (insgesamt 44%, gekennzeichnet z.B. durch eine Verdoppelungszeit von Calcitonin von > 2 Jahren). Für diese Patienten kann „watchful waiting” eine angemessene Therapieoption sein (6, 7).

Zur Therapie mit Vandetanib sind noch viele Fragen offen. Dazu gehören die optimale Dosis und Dauer der Therapie sowie die Wirksamkeit bei Patienten mit RET-negativen Tumoren oder die Mechanismen, die zur Resistenzentwicklung gegenüber dem Wirkstoff führen (1).

Die Arzneimittelkosten für Vandetanib (Caprelsa^®) sind hoch. Bei einer Dosis von 300 mg/d betragen sie ca. 75.000 € pro Jahr (8).

Fazit: Bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom zeigte sich in einer Phase-III-Studie unter der Einnahme von Vandetanib im Vergleich mit Plazebo ein mit ca. 11 Monaten deutlich verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS). Es ist jedoch nicht klar, ob die Verlängerung des PFS mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) einhergehen wird. Weitere Studien sind notwendig, in denen unbedingt auch Daten zur Lebensqualität unter Vandetanib erhoben werden müssen (vgl. 5). Vandetanib ist eine Therapieoption für Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom, allerdings nur bei schneller Progression der Erkrankung.

Literatur

1. European MedicinesAgency, 2011:
2. Astra Zeneca GmbH:Fachinformation Caprelsa^®. Stand Februar 2012.
3. European MedicinesAgency, 2011:
4. Wells, S.A., et al.: J. Clin. Oncol. 2012, 30,134.
5. Institut für Qualität undWirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, 2012:
6. Kloos, R.T., et al.: Thyroid 2009, 19,565. Erratum: Thyroid 2009, 19, 1295.
7. Chatal, J.-F., et al.: J.Clin. Oncol. 2012, 30, 2165.
8. AkdÄ: Caprelsa^®.Stand 12.6.2012.

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Calcitonin, C-Zell-Karzinom, Karzinome, QT-Zeit-Verlängerung, Rearranged during Transfection, RET, Schilddrüsenkarzinom, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Vandetanib,

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 79a

Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms 2012, 46, 50

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

Gesicherte Indikationen für die Behandlung mit Levothyroxin 2001, 35, 65

Radiojod-Therapie und Karzinomletalität 1998, 32, 88a

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel

Im September hat der G-BA Beschlüsse zu Vemurafenib und Vandetanib gefasst, die wir vor kurzem in unserer Reihe „Neue onkologische Arzneimittel” vorgestellt und kritisch bewertet haben (1, 2).Vemurafenib (Zelboraf^®) ist ein …

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G-BA, G-BA, Gemeinsamer Bundesausschuss, Gemeinsamer Bundesausschuss, Karzinome, Karzinome, Melanom, Schilddrüsenkarzinom, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Vandetanib, Vemurafenib,

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*G-BA, Beschluss zu Vandetanib *G-BA, Beschluss zu Vemurafenib *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Vandetanib *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Vemurafenib *Karzinome, Beschluss des B-GA zu Vemurafenib beim Melanom *Karzinome, Beschluss des G-BA zu Vandetanib beim Schilddrüsenkarzinom *Melanom, Beschluss des G-BA zu Vemurafenib *Schilddrüsenkarzinom, Beschluss des G-BA zu Vandetanib *Tyrosinkinase-Inhibitoren, Vandetanib, Beschluss des G-BA *Vandetanib, Beschluss des G-BA *Vemurafenib, Beschluss des G-BA

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Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Veröffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem über eine große Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet wurde, die die Inkretinmimetika Exenatid (Byetta^®) und Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®) angewandt hatten (1). Die Meldungen von Pankreatitis unter Exenatid-Therapie waren ca. zehnmal häufiger als bei Therapie mit anderen Antidiabetika. Das AERS nimmt nicht nur Meldungen von Ärzten, sondern auch von Patienten entgegen. Über die Online-Veröffentlichung wurde in vielen Tageszeitungen berichtet. Die vorgesehene Druckfassung der Arbeit blieb jedoch zunächst aus, nachdem die Herstellerfirmen Novo Nordisk und Merck (USA) in umfangreichen Schreiben darauf hingewiesen hatten, dass Meldesysteme wie das AERS nicht geeignet seien, die Häufigkeit von UAW bei bestimmten Medikamenten zu erfassen. Im Jahr 2007 waren bereits Einzelmeldungen über Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid durch die Laienpresse gegangen. Auch sprachen die Zulassungsstudien und spätere retrospektive Kohortenstudien gegen vermehrtes Auftreten von Pankreatitiden bei Anwendern von Inkretinmimetika. Über den Schlagabtausch zwischen der Zeitschrift, den Herstellern und den Autoren berichtete kürzlich das BMJ (2). Im Juli 2011 ist nun die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. in leicht veränderter Form erschienen (3). Wir haben unsere bereits für die April-Ausgabe des AMB vorgesehene Besprechung überarbeitet. Der Widerspruch zwischen den Meldungen im AERS und den Ergebnissen der Zulassungsstudien bzw. der nach der Zulassung durchgeführten Kohorten-Studien zu den UAW von Inkretinmimetika muss methodische Gründe haben. Wir empfehlen weiterhin, Inkretinmimetika nicht als Antidiabetika erster Wahl einzusetzen.

Wir haben mehrfach über neue Antidiabetika berichtet, die als Inkretinmimetika bezeichnet werden (4-8). Exenatid (Byetta^®) und Liraglutid (Victoza^®) sind Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like peptide-1 (GLP1), das nach Nahrungsaufnahme in den Kreislauf gelangt und hämatogen die Insulinsekretion stimuliert (zusätzlich zum stimulierenden Effekt des Blutzuckers). Beide Präparate werden s.c. injiziert. Sitagliptin (Januvia^®; Xelevia^®), Saxagliptin (Onglyza^®) und Vildagliptin (Galvus^®, Jalra^®) sind oral einzunehmende Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV(DPP-IV)-Hemmer, die den Abbau des körpereigenen GLP1 hemmen und damit die postprandiale Stimulation der Insulinsekretion durch GLP1 verstärken.

Schon bald nach Zulassung von Exenatid wurde über Einzelfälle von Pankreatitis als mögliche UAW berichtet (5). In der Zeitschrift Gastroenterology publizierten M. Elashoff et al. aus Los Angeles im Februar 2011 (ahead of print) eine Studie über die Häufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) über Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und andere Karzinome bei Typ-2-Diabetikern, die bestimmte Antidiabetika anwandten (1). Der Verdacht bezog sich auf Exenatid und Sitagliptin. Als Vergleich (Kontroll-Gruppe) dienten Typ-2-Diabetiker, die die oralen Antidiabetika (OAD) Rosiglitazon (Avandia^®, inzwischen vom Markt genommen, vgl. 9), Nateglinid (Starlix^®), Repaglinid (Novonorm^®) oder Glipizid (in Deutschland nicht auf dem Markt) eingenommen hatten. Als Kontroll-Meldungen (hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit der Anwendung der o.g. Antidiabetika) wurden die Symptomgruppen Rückenschmerz, Harnwegsinfektion, Thoraxschmerz, Husten und Synkope ausgewählt. Grundsätzlich sind Meldungen an das AERS von behandelnden Ärzten, aber auch von Patienten möglich, und bei vielen Meldungen konnte nicht überprüft werden, ob die Diagnosen Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder andere Karzinome auch zutrafen. Meldungen, die von Ärzten oder Patienten an die pharmazeutischen Hersteller gerichtet wurden, mussten von diesen per Gesetz an das AERS weitergereicht werden. Im Folgenden beziehen wir uns auf die im Juli 2011 erschienene Druckfassung des Artikels von Elashoff et al. (3).

Als Beispiel für die Ermittlung der Odds Ratios = OR (relatives Risiko für ein Ereignis, wobei eine OR von 1,0 kein erhöhtes Risiko, eine OR von 2,0 ein doppeltes Risiko bedeutet usw.) seien Meldungen zu Pankreatitis bei Patienten angeführt, die Exenatid spritzten. Diese Patienten oder deren Ärzte meldeten 971mal Pankreatitis und 1433mal Kontroll-Ereignisse (s.o., Rückenschmerz etc.). Patienten der Kontroll-Gruppe, die Rosiglitazon oder andere OAD einnahmen, meldeten 43mal Pankreatitis und 678mal Kontroll-Ereignisse. Aus dem Quotienten Pankreatitis:Kontroll-Ereignisse ergibt sich für Exenatid eine OR von 10,68 (s. Tab. 1). Diese hoch-signifikante OR würde für Patienten unter Exenatid ein ca. 10fach höheres Pankreatitis-Risiko als bei Kontroll-Patienten anzeigen, wären diese Ergebnisse z.B. in einer prospektiven doppeltblinden Vergleichsstudie erhoben worden. Da in den USA wie auch in Europa in der Laienpresse im Jahr 2007 über den Verdacht einer Assoziation von Exenatid mit Pankreatitis berichtet wurde, könnte das zu erhöhter Aufmerksamkeit und zu einem sog. „Reporting bias” geführt haben. Allerdings wurde die Zahl der Patienten, die in den USA Exenatid bzw. Kontroll-Medikamente anwandten, nicht ermittelt. Somit ist auch das absolute Risiko unbekannt.

Elashoff et al. bewerten ihre Befunde als Warnsignal, das zu prospektiven Vergleichstudien zu den hier diskutierten Risiken bei Diabetikern mit und ohne Inkretinmimetika-Therapie führen sollte. Sie berichten über Tierversuche, in denen Sitagliptin zu vermehrter Zellteilung und zu Zellmetaplasien in Azini und Ausführungsgängen des exokrinen Pankreas, bei Ratten auch zu leichten Pankreatitiden geführt habe. Solche Metaplasien könnten auch Vorstufen eines Pankreaskarzinoms sein. In anderen Studien soll Liraglutid Schilddrüsentumore induziert haben. Engel et al. von der Firma Merck (USA) konnten die erwähnten Ergebnisse von Tierversuchen mit Sitagliptin nicht bestätigen (10). In ihrer Veröffentlichung wurden auch die UAW von Sitagliptin und anderen Antidiabetika bei über 10.000 Diabetikern in kontrollierten randomisierten Studien bis zu zwei Jahren Dauer mitgeteilt. Es ergab sich das gleiche Risiko für Pankreatitis bei Anwendung von Sitagliptin wie von Kontroll-Medikamenten oder Plazebo (0,08 vs. 0,10 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Garg et al. von der Harvard- Universität in Boston (11) führten nach Bekanntwerden der ersten Meldungen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Inkretinmimetika und Pankreatitis eine umfangreiche retrospektive Studie durch, in der medizinische Daten und Medikamentenverordnungs-Daten der „Medco National Integrated Database” von 786.656 Patienten ausgewertet wurden. Für Nicht-Diabetiker, Diabetiker unter Behandlung mit herkömmlichen OAD, Exenatid-Patienten und Sitagliptin-Patienten ergab sich folgende Pankreatitis-Häufigkeit pro 1.000 Patientenjahre: 1,9; 5,6; 5,7; 5,6. Das heißt, Typ-2-Diabetiker haben bereits per se ein 2-3fach höheres Pankreatitis-Risiko als Nicht-Diabetiker, eine Tatsache, die lange bekannt ist. Es wurden aber keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen gefunden. Diese Studie wurde offenbar nicht von Herstellerfirmen von Inkretinmimetika initiiert oder unterstützt.

In einer neueren Studie evaluierten Dore et al. (12) aus Providence und Boston, USA, Einträge der „Normative Health Information” (NHI) database eines kommerziellen Krankenversicherungs-Unternehmens. 25.719 Diabetiker ohne Pankreatitis-Vorgeschichte hatten zwischen Juni 2005 und Dezember 2007 eine Therapie mit Exenatid begonnen (Gruppe 1). 234.536 Diabetiker hatten die Behandlung mit anderen Antidiabetika begonnen (Gruppe 2). Patienten der Gruppe 1 waren angeblich adipöser und hatten mehr Ko-Medikation als die der Gruppe 2. In Gruppe 1 ereigneten sich 40, in Gruppe 2 254 bestätigte Fälle von akuter Pankreatitis bis zum Ende der Auswertung Ende März 2008. Das Relative Risiko (RR) für Patienten der Gruppe 1 bei „Current use” (aktueller Anwendung) von Exenatid wurde mit 0,5 (95%-Konfidenzintervall = CI: 0,2-0,9) berechnet, für „Re

cent use” (berechnetes Aufbrauchen der letzten verschriebenen Packung plus 31 Tage) mit 1,1 (CI: 0,4-3,2) und für „Past use” (mehr als 32 Tage nach Aufbrauchen der letzten Packung) mit 2,8 (CI: 1,6-4,7). Nach einer „Case-control analysis” erniedrigten sich die RR für current bzw. recent bzw. past use auf 0,2 (CI: 0-1,4) bzw. 0,1 (CI: 0-1,3) bzw. 1,1 (CI: 0,1-11) im Vergleich mit Gruppe 2. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass der Gebrauch von Exenatid nicht mit erhöhter Inzidenz von akuter Pankreatitis assoziiert ist. Die einfache rechnerische Beziehung zwischen den o.g. Patientenzahlen und diagnostizierten Pankreatitiden würde jedoch im Beobachtungszeitraum für Gruppe 1 einen Pankreatitisfall auf 643, für Gruppe 2 einen Fall auf 923 Patienten ergeben. Diese Arbeit wurde über ein „i3 drug safety”-Programm der Firma Amylin Pharmaceuticals, Inc. gefördert, und zwei Autoren sind Mitarbeiter dieser Firma.

Elashoff et al. (3) widmen einen erheblichen Teil in der Diskussion ihrer Arbeit der Besprechung und Relativierung der methodischen Schwächen. Sie diskutieren auch ausführlich die Ergebnisse von Tier- und In-vitro-Versuchen. Die Prüfung eines Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Inkretinmimetika und Schilddrüsenkrebs geht auf Versuche der Firma Novo Nordisk an Mäusen zurück, die nach Anwendung hoher Dosen Liraglutid bei dieser Spezies vermehrt C-Zell-Karzinome der Schilddrüse fand (13). In der Meldeliste der AERS wurde aber nicht zwischen C-Zell-Karzinomen und den viel häufigeren von Thyreozyten ausgehenden Karzinomen unterschieden.

Insgesamt beurteilen wir die Methodik von Elashoff et al. (3), ungeprüfte UAW-Meldungen von Ärzten und Patienten als Basis für die Berechnung von Relativen Risiken zu benutzen, als problematisch, auch wenn „Kontrollen” von unklarem Wert als Vergleich herangezogen werden. Risikohinweise hinsichtlich Pankreatitis bei Anwendung von Inkretinmimetika sind inzwischen in allen Werbungen, Fachinformationen und Packungsbeilagen für diese Antidiabetika Pflicht. Die hier besprochene Veröffentlichung fügt dem nichts Substanzielles hinzu. Die drei zitierten Auswertungen prospektiver und retrospektiver Studien sprechen gegen ein erhebliches Pankreatitisrisiko bei Anwendung von Exenatid und Sitagliptin, auch wenn man bei Urheberschaft bzw. finanzieller Unterstützung zweier dieser Untersuchungen durch pharmazeutische Hersteller skeptisch bleiben muss.

Wir wissen nicht, ob Inkretinmimetika bei Langzeitanwendung Morbidität und Letalität von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verringern. Das trifft – vermutlich mit Ausnahme von Metformin – auch auf andere Antidiabetika zu. Fast alle Inkretinmimetika sind mit Anwendungsbeschränkungen zugelassen worden, die unbedingt beachtet werden müssen. Wir empfehlen die primäre Behandlung mit länger bekannten Antidiabetika, wenn Umstellung der Ernährung und mehr Bewegung nicht ausreichen, und ein immer waches Auge auf mögliche UAW.

Die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. (3) wird von einem ausführlichen und kompetenten Editorial mit dem Titel „GLP-1-Based Therapies: The Dilemma of Uncertainty” begleitet (14). Die Autoren sind J. Spranger, U. Gundert-Remy und T. Stammschulte aus Berlin. Zwei der Autoren sind Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und mögliche Karzinogenese allgemein unter dem Einfluss von Inkretinmimetika werden ausführlich besprochen und daran erinnert, dass es lange gedauert hat, bis die unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen schließlich zur Marktrücknahme von Rosiglitazon geführt haben. Der letzte Satz dieses Editorials lautet: ”Two thoughts remain: Primum non nocere and vigilance equals avoidance”.

Literatur

1. Hawkes, N.: BMJ 2011, 342,d2335. 
2. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 150. 
3. AMB 2007, 41,50. 
4. AMB 2007, 41,88. 
5. AMB 2009, 43,01. 
6. AMB 2009, 43,06. 
7. AMB 2010, 44,65. 
8. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology, online 1. Feb. 2011.
9. AMB 2010, 44, 78a. 
10. Engel, S.S., et al.: Int.J. Clin. Pract. 2010, 64, 984. 
11. Garg, R., et al.:Diabetes Care 2010, 33, 2349. 
12. Dore, D.D., et al.:Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 559. 
13. Victoza^® (Liraglutideinjection): Human relevance of rodent thyroid C-cell tumors. 2009;  (Zugriff 21.7.2011).
14. Spranger, J., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 20. 

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Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Glucagon-like peptide, Inkretinmimetika, Karzinome, Orale Antidiabetika, Pankreaskarzinom,Pankreatitis, Schilddrüsenkarzinom, Sitagliptin,

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AMB 2013, 47, 85

Der G-BA hat im August, September und Oktober 2013 Beschlüsse zu folgenden Arzneimitteln gefasst:

Aflibercept (Zaltrap^®) ist zugelassen in Kombination mit einer Chemotherapie bestehend aus Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (MCRC),

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Aflibercept, Brustkrebs, CLEOPATRA-Studie, Diabetes mellitus Typ 2, G-BA,G-BA, G-BA, G-BA, Gemeinsamer Bundesausschuss, Gemeinsamer Bundesausschuss, Gemeinsamer Bundesausschuss, Gemeinsamer Bundesausschuss, Inkretinmimetika,Karzinome, Karzinome, Karzinome,Kolonkarzinom, Kolorektales Karzinom,Lixisenatid, Mammakarzinom,Pertuzumab, Schilddrüsenkarzinom,Tyrosinkinase-Inhibitoren, Vandetanib,VELOUR-Studie,

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*Aflibercept, Beschluss des G-BA *Brustkrebs, Beschluss des G-BA zu Pertuzumab *CLEOPATRA-Studie, Beschluss des G-BA zu Pertuzumab bei Mammakarzinom *Diabetes mellitus Typ 2, Beschluss des G-BA zu Lixisenatid *G-BA, Beschluss zu Aflibercept *G-BA, Beschluss zu Lixisenatid *G-BA, Beschluss zu Pertuzumab *G-BA, Beschluss zu Vandetanib *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Aflibercept *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Lixisenatid *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Pertuzumab *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Vandetanib *Inkretinmimetika, Beschluss des G-BA zu Lixisenatid *Karzinome, Beschluss des G-BA zu Aflibercept bei kolorektalem Karzinom *Karzinome, Beschluss des G-BA zu Pertuzumab bei Mammakarzinom *Karzinome, Beschluss des G-BA zu Vandetanib bei Schilddrüsenkarzinom *Kolonkarzinom, Beschluss des G-BA zu Aflibercept *Kolorektales Karzinom, Beschluss des G-BA zu Aflibercept *Lixisenatid, Beschluss des G-BA *Mammakarzinom, Beschluss des G-BA zu Pertuzumab *Pertuzumab, Beschluss des G-BA *Schilddrüsenkarzinom, Beschluss des G-BA zu Vandetanib *Tyrosinkinase-Inhibitoren, Beschluss des G-BA zu Vandetanib *Vandetanib, Beschluss des G-BA *VELOUR-Studie, Beschluss des G-BA zu Aflibercept

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LT4 wird zur Behandlung der verschiedenen Formen der Hypothyreose, zur Kompensation der unzureichenden Sekretion des Schilddrüsenhormons und zur Suppression von Thyreotropin (TSH) bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom eingesetzt. Bei den meisten Patienten handelt es sich um eine primäre Hypothyreose, die durch eine chronische Autoimmun-Thyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) oder – iatrogen – durch einen Mangel an funktionsfähigem Schilddrüsengewebe nach Schilddrüsenresektion oder Radiojod-Therapie verursacht ist. Daneben kommen sekundäre und tertiäre Hypothyreosen in Betracht, die durch hypophysäre oder hypothalamische Erkrankungen bzw. angeborene genetische Defekte bedingt sind.

In Abhängigkeit von Schweregrad und Dauer einer Hypothyreose sind die klinischen Symptome (Müdigkeit, Obstipation, Gewichtszunahme, trockene Haut, Kälteintoleranz, Bradykardie, Heiserkeit, Menstruationsstörungen, Depression und andere neuropsychologische Störungen) unterschiedlich ausgeprägt. Besonders bei alten Patienten wird eine Hypothyreose leicht übersehen, da monosymptomatische Formen vorherrschen, die mit psychiatrischen Krankheitsbildern verwechselt werden können (1).

Die Diagnose primäre Hypothyreose wird gesichert durch einen erhöhten TSH-Spiegel und ein erniedrigtes freies Thyroxin (T4). Der Verdacht auf eine Autoimmun-Thyreoiditis wird gesichert durch Messen von Antikörpern gegen die Schilddrüsen-Peroxydase (Anti-TPO-Antikörper). Ist der TSH-Spiegel erniedrigt oder im Normbereich und gleichzeitig auch das freie T4 erniedrigt, sollte eine zentrale (sekundäre oder tertiäre) Hypothyreose aufgrund einer hypophysären oder hypothalamischen Erkrankung ausgeschlossen werden, bevor mit einer LT4-Therapie begonnen wird. Bei schwerstkranken Patienten ist differentialdiagnostisch ein Niedrig-Trijodthyronin-(T3)/T4-Syndrom auszuschließen.

Behandlung der euthyreoten Struma: Keine Indikation für LT4: Die diffuse Struma ist in der Regel keine Indikation für eine Behandlung mit LT4. Zwar verkleinert die Gabe von LT4 das Volumen der Schilddrüse. Nach Absetzen der Therapie nimmt jedoch das Volumen schnell wieder zu (2). Als kausale Therapie der diffusen Struma ist die Gabe von Jodid indiziert (s.a. AMB 1997, 31, 25). Vertretbar ist eine initiale Therapie mit LT4 bei großen Strumen für einige Monate und die Weiterbehandlung mit Jodid. Eine Kombinationsbehandlung mit LT4 plus Jodid ist nicht sinnvoll.

Auch bei der Knotenstruma ist die Therapie mit LT4 nicht sehr erfolgreich (Übersicht bei 3; s.a. AMB 1998, 32, 52), denn nur bei maximal 30% aller Knoten nimmt das Volumen um mehr als 50% ab. Unter pathophysiologischen Gesichtspunkten ist auch bei der Knotenstruma die Gabe von Jodid sinnvoll, denn es soll verhindert werden, daß neue Knoten entstehen. Ob eine Kombinationstherapie aus Jodid plus LT4 bei Knotenstruma effektiver ist als die alleinige Jodid-Gabe, läßt sich zur Zeit nicht beurteilen, da entsprechende kontrollierte Studien fehlen. Bei einer Autonomie ist die Behandlung der Knotenstruma mit Jodid kontraindiziert (s.a. AMB 1997, 31, 25).

Behandlung der Hypothyreose: Standardtherapie der Hypothyreose ist die Gabe von LT4. Die volle Substitutionsdosis beträgt bei Erwachsenen etwa 1,7 µg/kg Körpergewicht/d; ältere Patienten benötigen häufig < 1 µg/kg Körpergewicht/d (4). Aufgrund der erhaltenen Restsekretion der Schilddrüse sind meist LT4-Dosen zwischen 75 und 100 µg/d ausreichend. Im allgemeinen wird mit 50 µg LT4/d begonnen und die Dosis schrittweise alle 2-4 Wochen gesteigert. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte mit niedrigeren Dosen (25 µg LT4/d) begonnen werden. Bei jüngeren Patienten (unter 40 Jahren) und bei Patienten, bei denen sich die Hypothyreose in kurzer Zeit entwickelt hat (z.B. nach Thyreoidektomie), kann auch mit Dosen von 75-100 µg LT4/d begonnen werden. Die Kontrolle der LT4-Therapie erfolgt durch Messung von T3 jeweils vor dem Anpassen der Dosis und durch Messung von TSH nach 6-8 Wochen. Ein Messen des TSH vor Ablauf von 6 Wochen ist nicht sinnvoll, da - selbst bei ausreichender LT4-Dosis - erst nach dieser Zeit mit einer Normalisierung des TSH zu rechnen ist. Ist eine stabile Stoffwechsellage erreicht, reicht zur Kontrolle der Einstellung die weitere Messung von TSH nach 8-12 Wochen und danach eine jährliche Kontrolle des TSH-Spiegels aus.

Einige Medikamente (z.B. Colestyramin, Eisensulfat, Sucralfat und Aluminiumhydroxid enthaltende Antazida) können die Resorption von LT4 beeinträchtigen. Daher sollte nach Einnahme dieser Medikamente ein Intervall von 4 Stunden eingehalten werden. Das Tuberkulostatikum Rifampicin sowie die Antiepileptika Phenytoin und Carbamazepin können den Metabolismus von LT4 beschleunigen, so daß LT4 oft höher dosiert werden muß. Die höchste Bioverfügbarkeit hat LT4, wenn es auf nüchternen Magen eingenommen wird (26; s.a. AMB 1997, 31, 89)

Hypothyreose und Schwangerschaft: Werden Frauen mit Hashimoto-Thyreoiditis schwanger, steigt infolge des Östrogen-bedingten Anstiegs des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG) oft der LT4-Bedarf (5). Dies kann dazu führen, daß Frauen mit noch euthyreoter Stoffwechsellage vor der Schwangerschaft eine LT4-Substitution benötigen bzw. die LT4-Dosis bei bereits laufender Behandlung erhöht werden muß. Daher sollte bei diesen Patientinnen zu Beginn der Schwangerschaft und in den folgenden Trimestern das TSH und ggf. unter einer Substitution von LT4 das T3 bestimmt werden. Bei Frauen mit einer Hypothyreose während der Schwangerschaft steigt der LT4-Bedarf im Durchschnitt um 45% (5).

Hypothyreose und Östrogen-Therapie: Auch unter einer Therapie mit Östrogenen steigt bei Frauen mit einer Hypothyreose der LT4-Bedarf (6). Im Gegensatz zu Frauen ohne Schilddrüsen-Erkrankungen, die sich schnell an den Östrogen-induzierten Anstieg der Konzentration des Thyroxin-bindenden Globulins adaptieren, kommt es bei Frauen mit einer Hypothyreose unter Östrogen-Therapie zu einem Abfall des freien T4, was dazu führt, daß der TSH-Spiegel ansteigt. Daher sollte bei postmenopausalen Frauen unter Östrogen-Therapie, die wegen einer Hypothyreose behandelt werden, etwa 12 Wochen nach Beginn der Östrogen-Therapie der TSH-Spiegel kontrolliert werden; dies gilt insbesondere für diejenigen Frauen, die wegen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (s.u.) mit einer TSH-supprimierenden LT4-Dosis behandelt werden.

Infertilität und Hypothyreose: Bei einigen Patientinnen mit Oligomenorrhö und Infertilität liegt dieser eine latente oder manifeste Hypothyreose zugrunde (7). Ursache ist meist eine unerkannte Hashimoto-Thyreoiditis. Bei diesen Patientinnen kann die Normalisierung des TSH-Spiegels unter einer LT4-Substitution zu einer Normalisierung des Zyklus und zur Fertilität führen.

Schilddrüsenkarzinom und Hypothyreose: Die Gabe von Schilddrüsen-Hormonen beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom nach totaler Thyreoidektomie und Radiojod-Resektion des verbliebenen Schilddrüsengewebes dient zum einen der Behandlung der dadurch entstehenden Hypothyreose und zum anderen der TSH-Suppression. Obwohl TSH nicht der wesentliche Wachstumsfaktor für Schilddrüsenkarzinome ist, verbessert eine TSH-Supression die Prognose und senkt die Rezidivrate (8, 9). Die Suppressionstherapie erfordert höhere LT4-Dosen als die Behandlung der Hypothyreose; im allgemeinen wird eine LT4-Dosis von 2,2-2,8 µg/kg Körpergewicht empfohlen; Kinder benötigen höhere Dosen (10). Ziel der Therapie ist die Senkung des TSH-Spiegels auf mindestens 0,1 µU/ml und ein Spiegel des freien T3 innerhalb des Normbereichs (11).

Werden diese Richtlinien befolgt, ist im allgemeinen nicht mit kardialen Nebenwirkungen und zumindest bei Männern und prämenopausalen Frauen nicht mit einem vermehrten Knochenabbau zu rechnen (10, 12). Bei postmenopausalen Frauen und bei vorbestehender Osteoporose ist eine Osteoporosetherapie bzw. ggf. die Intensivierung der Osteoporosetherapie zu empfehlen.

Subklinische Hypothyreose: Die subklinische Hypothyreose wird rein biochemisch als ein Zustand mit erhöhtem Serum-TSH bei gleichzeitig normalem freien T4 definiert. Verschiedene epidemiologische Studien haben gezeigt, daß die subklinische Hypothyreose weit verbreitet ist (13-15). Bei Erwachsenen beträgt die Prävalenz nahezu 6%; Frauen sind etwa 3-5 mal häufiger betroffen als Männer. Mit zunehmendem Alter steigt die Inzidenz der latenten Hypothyreose an, so daß in der Altersgruppe ab 65 Jahren bis zu 15% eine latente Hypothyreose haben (4). Der Übergang einer latenten in eine manifeste Hypothyreose hängt im wesentlichen vom Vorhandensein von Autoantikörpern gegen die Schilddrüsen-Peroxydase (TPO-AK = Mikrosomale Antikörper) und von der Höhe der Antikörper-Titer ab: Je höher die Antikörper-Titer, um so größer ist die Wahrscheinlichkeit, daß die Hypothyreose manifest wird (12).

Es gibt nur wenige Studien zum Verlauf der latenten Hyperthyreose (14, 16, 17). In Verlaufsstudien über wenige Jahre fanden sich eine spontane Normalisierung erhöhter TSH-Spiegel bei 6%, unveränderte TSH-Spiegel bei 77% und die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose bei 17% der Patienten. In der Whickam-Studie in Großbritannien (14) mit einer Studiendauer bis zu 20 Jahren wurde bei 5% der Patienten/Jahr ein Übergang von einer latenten in eine manifeste Hypothyreose beobachtet. Eine Untergruppen-Analyse ergab auch in dieser Studie, daß Frauen mit erhöhten Schilddrüsen-Autoantikörpern das höchste Risiko für die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose haben.

Wesentlich für die Frage, ob eine latente Hypothyreose behandelt werden sollte, sind die klinischen Auswirkungen. Die häufig von den Patienten angegebenen Symptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Antriebslosigkeit und Störungen des Gedächtnisses sind unspezifisch und z.B. auch bei Depressionen vorhanden (18). Besonders bei älteren Patienten werden derartige neuropsychologische Veränderungen dem natürlichen Alterungsprozeß zugeschrieben und daher die manchmal zugrundeliegende Störung der Schilddrüsenfunktion übersehen. Es gibt nur wenige kontrollierte Studien, in denen die Wirksamkeit einer Behandlung mit LT4 bei Patienten mit latenter Hypothyreose geprüft wurde. In einer doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie von Cooper und Mitarbeitern besserten sich in der Plazebo-Gruppe bei 19% und in der LT4-Gruppe bei 47% die neuropsychologischen und die körperlichen Beschwerden (19). Zusammenfassend sprechen die verfügbaren Studien dafür, daß etwa ein Drittel der Patienten mit latenter Hypothyreose von einer Behandlung mit LT4 profitiert. Insbesondere bessern sich die emotionalen und die neuropsychologischen Funktionen. Basierend auf diesen Studien wird in den Leitlinien der amerikanischen Schilddrüsen-Gesellschaft (ATA) eine Therapie der latenten Hypothyreose empfohlen bei Patienten, die Symptome haben und sich unter einer Therapie mit LT4 (Therapieversuch) besser fühlen (20). Außerdem wird von der ATA empfohlen, bei Patienten mit hohen Titern von TPO-AK eine Therapie mit LT4 zu beginnen, da bei diesen sehr häufig die Hypothyreose manifest wird.

In der Praxis ist bei Patienten mit latenter Hypothyreose und nicht erhöhten oder nur leicht erhöhten TPO-AK eine abwartende Haltung und eine Kontrolle in jährlichen Abständen gerechtfertigt. Ist ein Zusammenhang zwischen latenter Hypothyreose und klinischen Symptomen eher vage, liegt es im Ermessen des Arztes, einen Therapieversuch über 3-6 Monate mit LT4 durchzuführen.

Hypothyreotes Koma: Das hypothyreote Koma ist eine seltene, lebensbedrohende Erkrankung. Bei gewöhnlich schon lange bestehender Hypothyreose kommt es aufgrund einer längeren Unterbrechung der Substitution und/oder bei schweren interkurrenten Infekten bei den meist älteren Patienten zu einer schwersten Stoffwechselkrise (21). Klinisch unterscheidet man verschiedene Stadien, die charakterisiert sind durch Bewußtseinsstörungen bis hin zum Koma, Hypothermie, Bradykardie, respiratorische Insuffizienz und schwere Herzinsuffizienz. Die Behandlung auf der Intensivstation mit einem entsprechenden Monitoring besteht neben den allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen aus der i.v. Gabe von LT4 (200-300 μg/d) und hohen Dosen von Glukokortikoiden. Später erfolgt eine orale Therapie mit physiologischen Substitutionsdosen von LT4.

Behandlung der Hypothyreose mit LT4 plus Trijodthyronin (T3): Obwohl die Behandlung der Hypothyreose mit LT4 als Standardtherapie galt und gilt, wurde seit Beginn der 80er Jahre immer wieder die Frage einer kombinierten Behandlung mit LT4 plus T3 diskutiert (22). Physiologischerseits synthetisiert die Schilddrüse täglich etwa 100 µg T4. Außerdem werden täglich 30 µg T3 produziert, davon 20% in der Schilddrüse und 80% durch Dejodination von T4 in extrathyreoidalen Geweben.

Tierexperimentelle Ergebnisse über eine unterschiedliche Konversion von T4 zu T3 in verschiedenen Geweben und die klinische Erfahrung, daß bei einzelnen Patienten trotz Substitution der Hypothyreose mit LT4 leichte Beschwerden persistieren, waren der Anlaß für eine Studie zur Wirkung einer kombinierten Gabe von LT4 plus T3 bei Patienten mit Hypothyreose (23; s.a. AMB 1999, 33, 20a). In dieser allerdings sehr kleinen, randomisierten Studie mit 33 hypothyreoten Patienten wurden verschiedene psychologische Tests durchgeführt, mit denen unter Substitution mit LT4 allein oder mit der Kombination LT4 plus T3 die Stimmungslage und verschiedene neurophysiologische Parameter erfaßt wurden. Dabei zeigte sich, daß Patienten mit einer Kombinationstherapie bei den meisten Funktionstests bessere Werte erreichten. Obwohl die verwendeten Tests allgemein als valide akzeptiert sind, wurde die Studie insbesondere wegen der zu geringen Fallzahl, zu hoher und individuell stark varierender Hormondosen und fehlender Erfassung klinischer Nebenwirkungen kritisiert. Unter den Kriterien einer auf Evidenz basierten Medizin kann daher zur Zeit die Kombinationstherapie nicht empfohlen werden. Dagegen steht die klinische Erfahrung, daß einzelne Patienten von dieser Kombinationstherapie profitieren können. Wird ein Therapieversuch mit einem T3-haltigen Kombinationspräparat unternommen (Verhältnis der Dosis von LT4:T3 = 5:1 oder 10:1), sind die kardialen Nebenwirkungen des im Vergleich mit einer ausschließlichen LT4-Therapie höheren T3-Spiegels zu beachten.

Zusätzliche Behandlung von Depressionen mit T3 oder LT4: Schilddrüsen-Hormone werden therapeutisch auch bei psychiatrischen Erkrankungen, besonders bei therapierefraktären Depressionen eingesetzt (Übersicht: 24, 25). Dabei wird T3 (5-50 µg/d) als Verstärker der antidepressiven Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva (Augmentationstherapie) und LT4 als Hochdosis-Therapie (250-500 µg/d) bei bipolaren Erkrankungen mit schnellem Wechsel der einzelnen Phasen gegeben. Viele der Studien mit T3 wurden allerdings nur wenige Wochen lang durchgeführt. Ein anderer Kritikpunkt bezieht sich auf das Fehlen von Studien mit anderen Klassen von Antidepressiva (24). In jedem Fall gehört die Behandlung von Depressionen mit Schilddrüsen-Hormonen in die Hand des erfahrenen Psychiaters bzw. psychiatrischer Kliniken.

Bioverfügbarkeit bzw. Wirkstoffgehalt von LT4-Präparaten: LT4 ist ein chemisch nicht sehr stabiles Hormon. Seine Stabilität ist abhängig von Temperatur, Luft, Licht und Feuchtigkeit. Auch kann die intestinale Resorption durch additive Stoffe in den Präparaten beeinflußt werden. In den USA beschloß die FDA 1997 nach Problemen mit der Bioverfügbarkeit bzw. dem Wirkstoffgehalt verschiedener LT4-Zubereitungen, daß alle LT4-Präparate wie neue Arzneimittel einzustufen seien und daß sie sich daher einer Neuzulassung stellen müssen. Die Beantragung dieser Neuzulassungen ist jetzt im August 2001 abgeschlossen worden (27). Auch die in Deutschland auf dem Markt befindlichen LT4-Präparate (Rote Liste 2001: Berlthyrox, Eferox, Euthyrox, L-Thyroxin Henning, Thevier) können sich in ihrer Bioverfügbarkeit durchaus unterscheiden, wie ältere Arbeiten zu diesem Problem gezeigt haben (z.B. 28). Neuere vergleichende Untersuchungen sind uns nicht bekannt. Es sollte jedoch an eine mögliche unterschiedliche Bioverfügbarkeit gedacht werden, wenn von einem auf ein anderes LT4-Präparat umgestellt wird. Die üblichen TSH-Kontrollen zum Nachweis der Wirksamkeit einer LT4-Therapie müssen in diesem Fall zunächst engmaschiger erfolgen.

Literatur

1. Chiovato, L., et al.: Bailliere’s Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 11, 251.
2. Hintze, G., et al.: Eur. J. Clin. Invest. 1989, 19, 527.
3. Derwahl, M., und Studer, H.: Bailliere’s Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 14, 577.
4. Mandel, S.J., et al.: Ann. Intern. Med. 1993, 119, 492.
5. Mandel, S.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1990, 323, 91.
6. Arafah, B.M.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1743.
7. Longcope, C.: In: L.E. Braverman und R.D. Utiger (Hrsgb.): Werner and Ingbar’s The Thyroid: A fundamental and clinical text. 6th Edition. J.B. Lippincott Company, Philadelphia 1991, S. 1052.
8. Derwahl, M., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 829.
9. Mazzaferri, E.L., und Jhiang, S.M.: Am. J. Med. 1994, 97, 418.
10. Bartalena, L., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 64, 849.
11. Schlumberger, M.J.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 297.
12. Marcocci, C., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 78, 818.
13. Nystrom, E., et al.: Acta Med. Scand. 1981, 210, 39.
14. Vanderpump, M.P., et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf) 1995, 43, 55.
15. Weetman, A.P.: Brit. Med. J. 1997, 314, 1175.
16. Gordin, A., und Lamberg, B.A.: Clin. Endocrinol. (Oxf) 1981, 15, 537.
17. Parle, J.V., et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf) 1991, 34, 77.
18. Woeber, K.A.: Arch. Intern. Med. 1997, 157, 1065.
19. Cooper, D.S., et al.: Ann. Intern. Med. 1984, 101, 18.
20. Singer, P.A., et al.: JAMA 1995, 273, 808.
21. Gavin, L.A.: Med. Clin. North Am. 1991, 75, 179.
22. Taylor, S., et al.: Brit. Med. J. 1970, 1, 270.
23. Bunevicius, R., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 340, 424.
24. Joffe, R.T., und Sokolov, S.T.: Int. J. Neuropsychopharmacol. 2000, 3, 143.
25. Nelson, J.C.: J. Clin. Psychiatry 2000, 61 Suppl. 2, 13.
26. Wenzel, K.W., und Kirschsieper, H.E.: Metabolism 1977, 26, 1.
27. The Medical Letter 2001, 43, 57.
28. Wenzel, K.W., und Mehrländer, U.: Dtsch. Med. Wschr. 1988, 113, 53.

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Eine kooperierende Arbeitsgruppe aus den USA (25 Kliniken) und England (eine Klinik) ist nun in einer retrospektiven Kohortenstudie der Frage nachgegangen, ob Patienten mit Hyperthyreose, speziell diejenigen, die mit ₁₃₁Jod behandelt wurden, im Lauf von Jahren ein höheres Risiko haben, an einem Karzinom zu sterben (1). Dazu wurden insgesamt 35593 hyperthyreote Patienten (mittleres Alter 46,5 Jahre; 3% jünger als 20 Jahre), die zwischen 1946 und 1964 im Rahmen der US Thyrotoxicosis Study behandelt wurden, nachverfolgt (76% länger als 10 Jahre). 28719 Patienten konnten komplett ausgewertet werden. Von ihnen hatten 91% eine Basedow-Hyperthyreose, 65% wurden mit ₁₃₁Jod behandelt, und 79% waren Frauen. Ziel der Studie war es, die sogenannten Standardized cancer Mortality Ratios (SMR) nach verschiedenen Behandlungsregimen der Hyperthyreose (₁₃₁Jod, Operation, Thyreostatika oder Kombinationen) zu errechnen.

Ergebnisse: Bis Ende 1990 waren 50,5% der ursprünglichen Patienten gestorben. Die Gesamtzahl der krebsbedingten Todesfälle lag nahe an der Zahl, die für die Gesamtbevölkerung zu erwarten war (2950 vs. 2858). Die Sterblichkeit an Karzinomen der Lunge, Mamma, Niere und Schilddrüse war geringfügig höher, die an Karzinomen von Uterus und Prostata etwas geringer. Patienten mit hyperthyreoter Knotenstruma hatten eine SMR von 1,16, also etwas höher als die Gesamtbevölkerung. Mehr als ein Jahr nach einer Monotherapie mit Thyreostatika war die Sterblichkeit an Karzinomen etwas erhöht (SMR 1,31). Nach Therapie mit ₁₃₁Jod waren Todesfälle an Karzinomen bzw. Todesfälle an speziellen Karzinomen nicht häufiger. Eine Ausnahme war jedoch das Schilddrüsenkarzinom mit einer SMR von insgesamt 3,94 (2,08 bei M. Basedow, 6,53 bei Knotenstruma); allerdings war die absolute Zahl der zusätzlichen Todesfälle an Schilddrüsenkarzinomen (erwartet 10,4 vs. eingetreten 27) gering. Es fand sich eine gewisse Korrelation mit der verabreichten Strahlendosis: < 7 mCi = SMR 3,01; 7-14 mCi = SMR 3,42; >15 mCi = SMR 7,05.

Ein begleitendes Editorial von D.S. Cooper (2) befaßt sich mit einigen ungeklärten Fragen dieser Arbeit, z.B.: Warum fanden sich mehr Hirntumoren nach der Therapie mit Thyreostatika? Ein Karzinomrisiko dieser Substanzen sei bisher nicht bekannt. Eine Erklärung könnte sein, daß Patienten selektiert wurden, d.h., daß besondere klinische Situationen zur Entscheidung geführt haben, antithyreoidale Pharmaka einzusetzen. Als Ursache der höheren Sterblichkeit an Schilddrüsenkarzinomen nach ₁₃₁Jod-Behandlung wird die Möglichkeit diskutiert, daß dies nicht eine direkte Strahlenschädigung ist; es könnte auch indirekt Folge einer – nicht immer diagnostizierten und daher unbehandelten – Hypothyreose sein, die nach Radiojodtherapie häufig entsteht und die zur Stimulierung des bestrahlten Schilddrüsengewebes durch TSH führt. Nach Abwägen der Vor- und Nachteile der verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten und (noch) fehlender Alternativen bleibt nach Meinung des Autors die Radiojodtherapie aber nach wie vor die Methode der Wahl bei den meisten Patienten mit M. Basedow. Da nur sehr wenige Kinder und Jugendliche mit ₁₃₁Jod behandelt wurden, kann diese Studie keine Auskunft darüber geben, ob bei ihnen häufiger Schilddrüsenkarzinome entstehen, was in anderen Untersuchungen vermutet wird (3, 4). Todesfälle wurden nicht registriert.

Fazit: Weder eine Hyperthyreose selbst noch die Radiojodtherapie erhöht die Gesamtletalität an Karzinomen. Zwar steigt das Risiko, an einem Schilddrüsenkarzinom zu sterben, jedoch ist die absolute Zahl dieser zusätzlichen Todesfälle vergleichsweise gering. Insgesamt ist die Therapie mit ₁₃₁Jod sicher.

Literatur

1. Ron, E., et al.: JAMA 1998, 280, 347.
2. Cooper; D.S.: JAMA 1998, 280, 375.
3. Safa, A.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1975, 292, 167.
4. Holm, L., et al.: N. Engl. J. Med. 1980, 303, 188.

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