Eine Untersuchung zeigt erstmals, dass Ärzte in Deutschland, die an einer Anwendungsbeobachtung (AWB) teilnehmen, das untersuchte Arzneimittel häufiger verordnen als vergleichbare Kollegen. Die Ergebnisse stellen den nicht-interventionellen Charakter von AWB in Frage, denn die Verordnungen werden beeinflusst. Da in AWB meist hochpreisige Arzneimittel untersucht werden, erhöhen sich die Arzneimittelausgaben. Im Unterschied zur Bundesregierung halten wir eine strengere Regulierung von nicht-interventionellen Studien, die von pharmazeutischen Unternehmern initiiert werden, für dringend erforderlich…bitte Artikel abonnieren

Alle Artikel zum Schlagwort: Arzneimittelstudien,

Anwendungsbeobachtungen beeinflussen das Verordnungsverhalten 2020, 54, 83

Wichtige Hinweise zur Beurteilung von Nichtunterlegenheitsstudien 2020, 54, 75

Können therapeutische Ergebnisse großer internationaler Arzneimittelstudien auf Patienten in Mitteleuropa übertragen werden? 2020, 54, 69

Der 53. Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFs 2020, 54, 08DB01

Hinweise zum Verständnis und zur Bewertung von Metaanalysen 2019, 53, 47

„Alternative Fakten“ zur Erklärung enttäuschend negativer Studienergebnisse? 2019, 53, 16DB01

Amerikanischer Brustkrebsspezialist verheimlichte zahlreiche Interessenkonflikte 2018, 52, 79a

Interessenkonflikte der externen Berater und ehemaligen Mitarbeiter der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde – honoriert wird später 2018, 52, 72DB01

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Verlässliche Daten zu ArzneimittelnDER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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„Therapieresistente“ Hypertonie: Spironolacton als Zusatztherapie gut wirksam

Zusammenfassung: Erstmals hat eine randomisierte kontrollierte Studie bei Patienten mit „therapieresistenter“ Hypertonie (nicht ausreichende Blutdrucksenkung unter antihypertensiver Dreifachkombination einschließlich Diuretika) drei verschiedene Wirkstoffe und Plazebo als zusätzliche Behandlung untersucht. Spironolacton erwies sich in dieser Indikation als gut wirksam und war signifikant wirksamer als Bisoprolol und Doxazosin. Diese können als Alternativen angesehen werden, beispielsweise bei Unverträglichkeit von Spironolacton.… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Hypertonie, Spironolacton, PATHWAY-2-Studie Doxazosin, Bisoprolol, Betablocker, Beta-Blocker, Betarezeptoren-Blocker, Alpharezeptoren-Blocker

Alle Artikel zum Schlagwort: Hypertonie,

Niedriger Blutdruck unter antihypertensiver Therapie fördert weiteren kognitiven Verlust bei dementen Senior(inn)en 2015, 49, 39

Risikofaktor Polypharmazie: Vorsicht mit Antihypertensiva bei sehr alten und gebrechlichen Patienten 2015, 49, 20

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan 2014, 48, 64DB01

Renale Sympathikusdenervierung: teures Plazebo? 2014, 48, 16

Blutdrucksenkung bei Patienten mit akuter intrazerebraler Blutung und Hypertonie 2013, 47, 50

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie 2012, 46, 52a

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*Hypertonie, therapieresistente, Wirksamkeit von Bisoprolol, Doxazosin oder Spironolacton als Zusatztherapie, PATHWAY-2-Studie *Spironolacton, Wirksamkeit als Zusatztherapie bei therapieresistenter Hypertonie, PATHWAY-2-Studie *PATHWAY-2-Studie Wirksamkeit von Bisoprolol, Doxazosin oder Spironolacton als Zusatztherapie bei therapieresistenter Hypertonie *Doxazosin, Wirksamkeit als Zusatztherapie bei therapieresistenter Hypertonie, PATHWAY-2-Studie *Bisoprolol, Wirksamkeit als Zusatztherapie bei therapieresistenter Hypertonie, PATHWAY-2-Studie *Betablocker, Wirksamkeit von Bisoprolol, Doxazosin oder Spironolacton als Zusatztherapie bei therapieresistenter Hypertonie, PATHWAY-2-Studie *Beta-Blocker, Wirksamkeit von Bisoprolol, Doxazosin oder Spironolacton als Zusatztherapie bei therapieresistenter Hypertonie, PATHWAY-2-Studie *Betarezeptoren-Blocker, Wirksamkeit von Bisoprolol, Doxazosin oder Spironolacton als Zusatztherapie bei therapieresistenter Hypertonie, PATHWAY-2-Studie *Alpharezeptoren-Blocker, Wirksamkeit von Bisoprolol, Doxazosin oder Spironolacton als Zusatztherapie bei therapieresistenter Hypertonie, PATHWAY-2-Studie

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Co-trimoxazol induziert oder verstärkt Hyperkaliämien bei älteren Patienten, die mit Spironolacton behandelt werden

Spironolacton ist ein nicht-selektiver Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist, der auch zur Behandlung der arteriellen Hypertonie und bei Herzinsuffizienz eingesetzt wird (1-3). Die Verschreibungen von Spironolacton nahmen deutlich zu, nachdem gezeigt wurde, dass durch diese zusätzliche Behandlung Morbidität und Letalität bei schwerer linksventrikulärer Herzinsuffizienz gesenkt wird (3). Spironolacton wird in der Regel gut vertragen, doch ist Hyperkaliämie in der Praxis bekanntermaßen ein Problem (3, 4).

Co-trimoxazol ist ein häufig eingesetztes Antibiotikum zur Behandlung unkomplizierter Infektionen (z.B. Harnwegsinfektionen) und manchmal unverzichtbar bei lebensbedrohlichen Infektionen. Strukturell und pharmakologisch hat der Trimethoprim-Anteil von Co-trimoxazol Ähnlichkeit mit „kalium-sparenden” Diuretika (z.B. Amilorid = Moduretik^®; 5). Die Inhibition der renalen Natriumwiederaufnahme in den distalen Tubuli und Sammelrohren führt dosisabhängig zu einer verminderten Kaliumausscheidung, die bei einigen Patienten zu einer klinisch relevanten Hyperkaliämie führen kann (6). Bisher gab es keine systematische Untersuchung zur Interaktion dieser beiden häufig verschriebenen Arzneimittel Spironolacton und Trimethoprim hinsichtlich einer klinisch relevanten Hyperkaliämie.

Dieser Frage wurde nun in einer kanadischen Bevölkerungs-basierten Fall-Kontroll-Studie nachgegangen (7). Dabei wurden über 66 Jahre alte Patienten (65% Frauen) erfasst, die eine Dauerbehandlung mit Spironolacton erhielten, innerhalb der vorangegangenen 14 Tage mit einem Antibiotikum (Co-trimoxazol, Amoxicillin, Norfloxacin oder Nitrofurantoin, Antibiotika, die überwiegend bei Harnwegsinfektionen verordnet werden) behandelt worden waren und zwischen April 1992 und März 2010 wegen einer Hyperkaliämie ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Jedem Fall wurden bis zu vier Kontrollen zugeordnet, die hinsichtlich Alter, Geschlecht (70% Frauen), den chronischen Grunderkrankungen (z.B. Diabetes, Nierenerkrankung) passten und ebenfalls eines der oben erwähnten Antibiotika und Spironolacton erhielten. Das Ziel der Studie war, die Odds Ratio zwischen Hyperkaliämie und dem verschriebenen Antibiotikum zu berechnen.

Während der 18-jährigen Studie wurden 6.903 stationäre Aufnahmen wegen Hyperkaliämie erfasst, wovon 306 im Zusammenhang mit der Einnahme eines Antibiotikums auftraten. Erwartungsgemäß waren Erkrankungen und Komedikationen, die das Risiko für Hyperkaliämien erhöhen, bei den „Fällen” häufiger zu finden als bei den zugeordneten „Kontrollen”. Bei Patienten, die mit Spironolacton behandelt wurden, zeigte die Analyse bei der Komedikation mit Co-trimoxazol ein deutlich erhöhtes Risiko für eine stationäre Aufnahme wegen Hyperkaliämie. Die nach Berücksichtigung von Kofaktoren angepasste Odds Ratio betrug für Co-trimoxazol 12,4 (95%-Konfidenzintervall = CI: 7,1-21,6) für Nitrofurantion 2,4 (CI: 1,3-4,6), für Norfloxacin 1,6 (CI: 0,8-3,4) und für Amoxicillin 1,0 (Referenz). Somit war das Risiko, wegen einer Hyperkaliämie stationär aufgenommen zu werden, bei Patienten, die Spironolacton in Kombination mit Co-trimoxazol einnahmen, 12mal höher als bei Patienten, die Spironolacton zusammen mit Amoxicillin erhielten. Die Ergebnisse zeigten darüber hinaus, dass ca. 60% der stationären Aufnahmen wegen Hyperkaliämie verhindert werden können, wenn Patienten unter Spironolacton-Dauertherapie, die wegen einer Infektion antibiotisch behandelt werden müssen, anstelle von Co-trimoxazol ein anderes Antibiotikum (z.B. Amoxicillin) erhalten.

Fazit: Ältere Patienten mit einer Spironolacton-Dauertherapie sollten bei einer Infektion wegen der Gefahr einer Hyperkaliämie nicht Co-trimoxazol erhalten.

Literatur

1. Roch,R., und Williams, G.H.: Drugs2002, 62, 723. 
2. Schrier, R.W., et al.: Can. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, 1132. 
3. Pitt, B., et al.(RALES = Randomized ALdactone Evaluation Study): N. Engl.J. Med. 1999, 341, 709.  Vgl. AMB 1995, 33,83  ; 2003, 37, 79b  ; 2005, 39,06a  ; 2009, 43, 38. 
4. Juurlink, D.N., etal.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 543. 
5. Velázquez, H., et al.:Ann. Intern. Med. 1993, 119,296. 
6. Perazella, M.A.: DrugSaf. 2000, 22, 227. 
7. Antoniou, T., et al.: BMJ2011, 343, d5228. 

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Co-trimoxazol, Hyperkaliämie, Spironolacton, Trimethoprim/Sulfamethoxazol,

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*Co-trimoxazol, verstärkt Hyperkaliämien bei Patienten, die Spironolacton einnehmen *Hyperkaliämie, durch Co-trimoxazol verstärkt bei Patienten, die Spironolacton einnehmen *Spironolacton, Hyperkaliämie durch Co-trimoxazol verstärkt *Trimethoprim/Sulfamethoxazol, verstärkt Hyperkaliämien bei Patienten, die Spironolacton einnehmen

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Die Verschreibung von Spiro zusammen mit ACE-Hemmern bei Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz war im Jahr 1994 3,4%, im Jahr 2001 (etwa zwei Jahre nach Veröffentlichung von RALES) 14,9% (p < 0,0001). Die Aufnahmen wegen Hyperkaliämie stiegen im gleichen Zeitraum von 2,4 pro 1000 auf 11 pro 1000 (p < 0,001), und die durch Hyperkaliämie bedingte Letalität stieg von 0,3 auf 2 von 1000 (p < 0,001). Es wird geschätzt, daß 2001 im Einzugsbereich der Studie 560 mehr Patienten mit Herzinsuffizienz und ACE-Hemmer-Therapie zur Aufnahme kamen und daß pro Jahr 73 mehr an einer Hyperkaliämie starben als in der Zeit vor RALES. Andererseits nahmen die Krankenhauseinweisungen wegen sich verschlimmernder Herzinsuffizienz nach RALES nicht ab.

Autoren und Kommentatoren (3, 4) erteilen den Lesern noch einmal eine Lektion über den funktionellen Zusammenhang zwischen Glomerulusfiltrat, Renin-Aldosteron-System, Kalium- und Natrium-Haushalt bei Patienten mit Herzinsuffizienz und dem Effekt von ACE-Hemmern und Spiro. In die RALES-Studie waren sorgfältig selektierte Patienten mit Schweregrad NYHA III-IV eingeschlossen worden, die relativ niedrige ACE-Hemmer-Dosen und nur in 10% Betablocker einnahmen. Kaliumsparende Diuretika waren nicht erlaubt, das Serum-Kreatinin durfte anfangs nicht höher als 2,5 mg/dl und das Kalium nicht höher als 5 mmol/l sein. In den meisten Fällen von gefährlicher Hyperkaliämie in den Studien aus Deutschland (2) und Kanada (3) war gegen eine oder mehrere dieser Richtlinien verstoßen worden.

Fazit: Die Kombinationstherapie von ACE-Hemmern (und analog Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern) mit Spironolacton bei schwerer Herzinsuffizienz ist risikoreich. Serum-Kalium und -Kreatinin müssen engmaschig kontrolliert werden. Patienten mit Kreatinin > 2 mg/dl (> 177 µmol/l) sollten nicht in dieser Weise behandelt werden. Die Spironolacton-Dosis sollte 25 mg/d, maximal 50 mg/d betragen. Eine Ko-Medikation mit weiteren Medikamenten, die das Serum-Kalium erhöhen können (z.B. NSAID, Co-trimoxazol, Amilorid, Triamteren) muß unterbleiben. Auch Betarezeptoren-Blocker können das Serum-Kalium via Renin-Suppression und Auswärtsshift von intrazellulärem Kalium erhöhen. Vorsicht auch bei älteren Diabetikern, die nicht selten einen hyporeninämischen Hypoaldosteronismus (Schambelan-Syndrom; 5) haben, niereninsuffizient sind und zur Hyperkaliämie neigen!

Literatur

1. Pitt, B., et al. (RALES = Randomized ALdactone Evaluation Study): N. Engl. J. Med. 1999, 341, 709; s.a. AMB 1999, 33, 83.
2. Wrenger, E., et al.: Brit. Med. J. 2003, 327, 147; s.a. AMB 2003, 37, 79b.
3. Juurlink, D.N., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 543.
4. McMurray, J.J.V., und O’Meara, E.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 526.
5. Schambelan, M., et al.: N. Engl. J. Med. 1972, 287, 573.

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Großer Wert wird erneut auf die blutdrucksenkende Wirkung nichtpharmakologischer Maßnahmen (Lifestyle modifications) gelegt (s. Tab. 1 ), die sich außerdem auch günstig auf arteriosklerotisch bedingte oder ebenfalls zur Arteriosklerose führende Begleitkrankheiten auswirken. In der Pharmakotherapie stärkt der JNC 7 die Empfehlung für den primären Einsatz der Diuretika vom Thiazid-Typ, speziell bei Hypertonie Grad I („for most patients“), aber auch im Rahmen einer Zweifachkombination bei Grad II („usually thiazide-type diuretic“; s. Abb. 1). Hier sind besonders die Ergebnisse von ALLHAT eingeflossen – ungeachtet der teilweise ungerechtfertigten und vermutlich durch die Industrie gesteuerten Kritik am Design und an der Interpretation der Studie; wir haben darüber eingehend berichtet (3). Die empfohlenen Indikationen der anderen zahlreichen Antihypertensiva richten sich sehr stark nach ihren günstigen Wirkungen bei Begleiterkrankungen der Hypertonie, wie sie in der Zwischenzeit in vielen großen Studien nachgewiesen sind („compelling indication“; s. Tab. 2). Der JNC 7 begründet seine Empfehlungen recht überzeugend, verweist aber auf die große Verantwortung des behandelnden Arztes bei den therapeutischen Entscheidungen.

Empfehlungen und Richtlinien können auch hier nur einen Rahmen stecken. Es ist die Aufgabe des Arztes, bei der großen Zahl der angebotenen blutdrucksenkenden Medikamente die für seinen Patienten individuell sinnvollsten auszuwählen, sie nebenwirkungsarm zu dosieren und gegebenenfalls zu kombinieren. Der optimal „eingestellte“ Blutdruck ist somit ein Gemeinschaftswerk von Arzt und Patient, die beide über erwünschte und unerwünschte Wirkungen und eventuell notwendige Änderungen der Therapie im Gespräch bleiben müssen. Gelingt dies, kann ein zufriedener Patient mit Eugen Roth sagen:

Obzwar wir sonst es gar nicht schätzen,

wenn andre uns heruntersetzen,

so sind wir doch dem Arzte gut,

der solches mit dem Blutdruck tut.

Literatur

1. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: JAMA 2003, 289, 2560.
2. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: Arch. Intern. Med. 1997, 157, 2413; s.a. AMB 1998, 32, 33.
3. ALLHAT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2981; s.a. AMB 2003, 37, 12.
4. TOHP-II = Trial Of Hypertension Prevention-II: Arch. Intern. Med. 1997, 157, 657.
5. He, J., et al.: Hypertension 2000, 35, 544.
6. Sacks, F.M., et al. (DASH = Dietary Approaches to Stop Hypertension): N. Engl. J. Med. 2001, 344, 3; s.a. AMB 1997, 31, 53a und 1998, 32, 33.
7. Vollmer, W.M., et al.: Ann. Intern. Med. 2001, 135, 1019.
8. Choubanian, A.V., und Hill, M.: Hypertension 2000, 35, 858.
9. Kelley, G.A., und Kelley, K.S.: Hypertension 2000, 35, 838.
10. Whelton, S.P., et al.: Ann. Intern. Med. 2002, 136, 493.
11. Xin, X., et al.: Hypertension 2001, 38, 1112.
12. Hunt, S.A., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 38, 2101.
13. Tepper, D.: Congest. Heart Fail. 1999, 5, 184.
14. Packer, M., et al.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1651.
15. Lechat, P., et al.: CIBIS-ll = Cardiac lnsuffiency BIsoprolol Study: Lancet 1999, 353, 9; s.a. AMB 1999, 33, 21.
16. SOLVD = Studies Of Left Ventricular Dysfunction: N. Engl. J. Med. 1991, 325, 293.
17. AIRE = Acute Infarction Ramipril Efficacy study: Lancet 1993, 342, 821.
18. Kober, L., et al. (TRACE = TRAndolapril Cardiac Evaluation): N. Engl. J. Med. 1995, 333, 1670; s.a. AMB 2003, 37, 33.
19. Cohn, J.N., et al. (Val-HeFT = VALsartan HEart Failure Trial): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1667; s.a. AMB 2001, 35, 73 und 2002, 36, 19.
20. Pitt, B., et al. (RALES = Randomized ALdactone Evaluation Study): N. Engl. J. Med. 1999, 341, 709 ; s.a. AMB 1999, 33, 83 und 2003, 37, 35.
21. Braunwald, E., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2002, 40, 1366.
22. BHAT = Beta-blocker Heart Attack Trial: JAMA 1982, 247, 1707.
23. Hager, W.D., et al. (SAVE = Survival And Ventricular Enlargement study): Am. Heart J. 1998, 135, 406; s.a. AMB 1996, 30, 21 und 2003, 37, 33.
24. CAPRICORN = Carvedilol postinfarct survival control in LV dysfunction: Lancet 2001, 357, 1385; s.a. AMB 2002, 36, 72.
25. Pitt, B., et al. (EPHESUS = Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study): N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1309; s.a. AMB 2003, 37, 35.
26. HOPE = Heart Outcomes and Prevention Evaluation study: N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145; s.a. AMB 2000, 34, 14.
27. Wing, L.M.H., et al. (ANBP-2 = Australian National Blood Pressure trial-2): N. Engl. J. Med. 2003, 348, 583.
28. Dahlof, B., et al. (LIFE = Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension): Lancet 2002, 359, 995; s.a. AMB 2001, 35, 73.
29. Black, H.R., et al. (CONVINCE = Controlled-ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints): JAMA 2003, 289, 2073.
30. American Diabetes Association: Diabetes Care 2003, 26 Suppl.1, S80.
31. National Kidney Disease Outcome Quality Initiative: Am. J. Kidney Dis. 2002, 39 Suppl. 2, S1.
32. UKPDS 39 = UK Prospective Diabetes Study 39: Brit. Med. J. 1998, 317, 713; s.a. AMB 1998, 32, 76a.
33. Lewis, E.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1993, 329, 1456.
34. Brenner, B.M., et al. (RENAAL = Reduction of Endpoints in Non-insulin-dependent diabetes mellitus with Angiotensin-II-Antagonist Losartan): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 861; s.a. AMB 2001, 35, 73 und 2002, 36, 1.
35. Lewis, E.J., et al. (IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 851; s.a. AMB 2001, 35, 73; 2002, 36, 1.
36. REIN = Ramipril Efficacy In Nephropathy: Lancet 1997, 349, 1857; s.a. AMB 2003, 37, 13b.
37. Wright, J.T., et al. (AASK = African-American Study of Kidney disease and hypertension): Arch. Intern. Med. 2002, 162, 1636.
38. PROGRESS = Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study: Lancet 2001, 358, 1033.

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Etwa 1700 Patienten mit fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) wurden eingeschlossen und mit ACE-Hemmern und Schleifendiuretika behandelt. Weitere Medikamente, allerdings keine „kaliumsparenden“ Diuretika, waren den Ärzten freigestellt. Ausschlußkriterien waren unter anderen Erhöhung des Kreatinins auf > 2,5 mg/dl und Hyperkaliämie > 5,0 mmol/l. Nach einer Eingangsuntersuchung wurden die Patienten entweder der Spironolacton- oder der Plazebo-Gruppe zugeordnet; sie sollten 36 Monate nachbeobachtet werden. Primärer Endpunkt war Tod jeglicher Ursache, sekundäre Endpunkte waren kardialer Tod, Krankenhausaufenthalte wegen kardialer Erkrankungen und die Kombination beider.

Die Ergebnisse sind der Tabelle 1 zu entnehmen. Schweregrad und Art der Erkrankung waren in beiden Gruppen etwa gleich, auch die Art der Therapie. Es starben in den ersten 24 Monaten in der Plazebo-Gruppe signifikant mehr Patienten an Herzerkrankungen als in der mit Spironolacton behandelten Gruppe, so daß die Studie abgebrochen wurde. Die Patienten der Plazebo-Gruppe mußten auch häufiger wegen Herzerkrankungen stationär behandelt werden. Nebenwirkungen waren in der Spironolacton-Gruppe nicht häufiger als in der Plazebo-Gruppe.

Ein Editorial (2) macht darauf aufmerksam, daß der beschriebene Effekt von Spironolacton in der gewählten niedrigen Dosierung (25 mg/d) offenbar unabhängig von seiner diuretischen Wirkung ist und additiv zu der Wirkung von ACE-lnhibitoren. So lange die Nierenfunktion intakt sei, könne – ohne eine bedrohliche Hyperkaliämie befürchten zu müssen – Spironolacton in dieser Dosierung als erfolgversprechendes zusätzliches Therapieprinzip versucht werden.

Einige kritische Anmerkungen sind jedoch zu machen. Die Patienten in der RALES-Studie waren, bevor Spironolacton eingesetzt wurde, offenbar mit ACE-Hemmern in niedrigeren Dosierungen behandelt worden als in anderen Studien. Außerdem erhielten nur 10% der Patienten Betarezeptoren-Blocker. Darüber hinaus muß festgehalten werden, daß randomisierte Therapie-Studien grundsätzlich nicht in der Lage sind, Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zu erfassen, weil diese zu selten sind. Ob Spironolacton daher nach den Ergebnissen der RALES-Studie eine Renaissance in der Therapie der Herzinsuffizienz erfährt, muß abgewartet werden. Möglicherweise kann es speziell bei Patienten eingesetzt werden, bei denen eine arterielle Hypotonie die Behandlung mit ACE-Hemmern begrenzt. Vorsicht ist sicher geboten.

Fazit: Die RALES-Studie belegt, daß Spironolacton in niedriger Dosierung – mit der gebotenen Vorsicht im Hinblick auf die Nebenwirkungen (besonders Hyperkaliämie) -zusätzlich zur Behandlung bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz eingesetzt werden kann.

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Bei ca. 80% der Patienten mit Aszites liegt eine Leberzirrhose vor. Für die Therapieentscheidung ist eine eindeutige Diagnose der Aszites-Ursache notwendig, da. z.B. Aszites maligner bzw. infektiöser Genese kaum auf eine Therapie mit Diuretika anspricht. Es wird daher empfohlen, bei jedem Patienten mit neu aufgetretenem Aszites eine diagnostische Parazentese durchzuführen und die Zellzahl und die Albuminkonzentration zu bestimmen (s.a. AMB 1990, 24, 62). Eine Granulozytenzahl > 250/mm₃ ist verdächtig auf einen Aszites infektiöser Ursache bzw. auf eine spontane bakterielle Peritonitis. Bei diesem Verdacht sollten Aszites und Blut in Blutkulturflaschen kultiviert werden. Anhand eines hohen (= 1,1 g/dl) Serum-Aszites-Albumin-Gradienten (Albuminkonzentration im Aszites minus Albuminkonzentration im Serum) können Patienten, bei denen der Aszites auf einer portalen Hypertension beruht, leicht erkannt werden. Ein Wert < 1,1 g/dl ist dagegen typisch für ein Exsudat (2). Therapie des hepatischen Aszites: Die Grundprinzipien der nicht-medikamentösen Therapie sind strikte Alkoholkarenz bei Patienten mit alkoholtoxischer Leberzirrhose und Kochsalzrestriktion auf 2-3 g/d. Eine Flüssigkeitsrestriktion wird nicht generell, sondern erst bei Serumnatriumwerten < 120 mmol/l empfohlen. Bettruhe, wie sie in einigen Lehrbüchern noch angeraten wird, ist nicht indiziert. Zur Diurese bzw. Natriurese wird eine Kombination aus 100 mg Spironolacton und 40 mg Furosemid/d empfohlen. Früher wurde die alleinige Behandlung mit Spironolacton bevorzugt; die darunter häufigen Hyperkaliämien und die lange Halbwertszeit von Spironolacton haben aber dazu geführt, daß diese Monotherapie nur noch bei minimalen Aszitesmengen eingesetzt wird. Ein klinischer Effekt ist mit Spironolacton allein erst nach zwei Wochen zu erwarten (3). In einer randomisierten Studie war eine Monotherapie mit Spironolacton einer Monotherapie mit Furosemid überlegen (4). Die Dosis der beiden Diuretika kann parallel erhöht werden, bis auf Maximaldosen von 400 mg/d Spironolacton und 160 mg/d Furosemid. Bei einer solchen hoch-dosierten Therapie müssen die Elektrolyte häufig kontrolliert werden. Das Gewicht sollte bei Patienten mit Beinödemen nicht mehr als 1000-1500 g/d und bei Patienten ohne Beinödeme nicht mehr als 500-1000 g/d abnehmen. Das Ansprechen auf die diuretische Behandlung kann auch durch die Natriumausscheidung im 24-h-Sammelurin überprüft werden. Typischerweise liegt die Natriumausscheidung bei unbehandelten Patienten mit hepatischem Aszites bei < 10 mmol/d. Sie sollte unter diuretischer Therapie auf > 78 mmol/d ansteigen. Der klinische Wert anderer Schleifendiuretika (Torasemid, Xipamid) in der Behandlung von Aszites muß noch belegt werden. Bei abnehmendem Aszites sollte die Diuretikadosis reduziert werden. Grundsätzlich ist bei allen Patienten mit Aszites und Zirrhose die Indikation einer Lebertransplantation zu überdenken.

Therapierefraktärer Aszites: Therapierefraktärer Aszites ist definiert als fehlendes Ansprechen auf Kochsalzreduktion und maximale diuretische Therapie. Ein Versagen der diuretischen Therapie kann sich zum einen als fehlende Gewichtsabnahme bei inadäquater Natriumausscheidung im Urin (< 78 mmol/d) und zum anderen im Auftreten von Diuretika-induzierten klinischen Komplikationen manifestieren. Therapierefraktär ist der Aszites bei < 10% der Patienten mit Leberzirrhose. Als therapeutische Möglichkeiten ergeben sich bei diesen Patienten: regelmäßige Parazentesen, peritoneovenöse Shuntoperation, Lebertransplantation oder transjuguläre intrahepatische porto-systemische Stent-Implantation (TIPS; s.a. AMB 1994, 28, 61 und 1997, 31, 81).

Parazentesen sollten abhängig vom klinischen Befund (ungefähr jede zweite Woche) durchgeführt werden. Die i.v. Albuminsubstitution nach Parazentese ist teuer und wird nicht generell empfohlen, weil Morbidität und Letalität nicht gesenkt werden. Bei Parazentesen von > 5 Litern Aszites kann eine Albumin-Substitution oder auch die Infusion eines kolloidalen Plasmaersatzmittels, die wesentlich billiger ist, erwogen werden.

Die Prognose von Patienten mit therapierefraktärem Aszites ist schlecht: 50% der Patienten sterben innerhalb eines halben Jahres. Daher sollte bei diesen Patienten frühzeitig die Möglichkeit einer Lebertransplantation erwogen werden (5).

Peritoneovenöse Shunts, wie der Le-Veen- oder Denver-Shunt, können zwar die Dauer der Krankenhausaufenthalte, die Zahl stationärer Aufnahmen und die notwendige Diuretikadosis verringern, bringen aber keinen Überlebensvorteil. Darüber hinaus haben sie eine hohe Komplikationsrate. Daher sollten peritoneovenöse Shuntoperationen nur bei Patienten durchgeführt werden, die nicht für eine Lebertransplantation oder wiederholte Parazentesen (z.B. bei multiplen abdominellen Narben) in Frage kommen. Die Bedeutung des TIPS (6) zur Behandlung des therapierefraktären Aszites muß erst noch weiter evaluiert werden; derzeit wird er noch nicht generell empfohlen.

Spontane bakterielle Peritonitis: Die Diagnose einer spontanen bakteriellen Peritonitis ist wahrscheinlich, wenn die Zahl neutrophiler Granulozyten im Aszites > 250/mm₃ beträgt und wenn es keine Hinweise auf eine chirurgisch zu behandelnde intraabdominelle Ursache der Infektion gibt. Nach Kultivierung von Aszites und Blut in Blutkulturflaschen sollte eine empirische i.v. Antibiotikatherapie mit einem Cefalosporin der zweiten oder dritten Generation begonnen werden. Diese Cefalosporine decken ungefähr 95% der verschiedenen zu erwartenden Erreger ab, insbesondere die drei häufigsten: E. coli, Klebsiella pneumoniae und Pneumokokken. In der Regel reicht eine fünftägige Antibiotikatherapie aus (7). Eine erneute Parazentese zur Kontrolle ist nicht notwendig. Patienten mit einer Granulozytenzahl < 250/mm₃ im Aszites sollten bei Fieber, Bauchschmerzen und Erbrechen ebenfalls antibiotisch bereits vor Erhalt des mikrobiologischen Ergebnisses behandelt werden.

Bei stationären Patienten mit einer niedrigen Eiweißkonzentration im Aszites (< 1 g/dl), Ösophagusvarizenblutung oder bereits durchgemachter spontaner bakterieller Peritonitis kann eine kurzzeitige orale Therapie mit einem Gyrasehemmer erwogen werden, da bei ihnen das Risiko einer spontanen bakteriellen Peritonitis erhöht ist. Zur Sekundärprophylaxe wird bei ambulanten Patienten eine Therapie mit Co-trimoxazol empfohlen. Fazit: Hepatischer Aszites läßt sich bei 90% der Patienten mit Kochsalzreduktion und Diuretika erfolgreich behandeln. Diuretika der Wahl sind Spironolacton und Furosemid. An die Möglichkeit einer spontanen bakteriellen Peritonitis ist zu denken. Bei therapierefraktärem Aszites sollte zur Planung des weiteren Vorgehens mit einer gastroenterologischen Abteilung zusammengearbeitet werden.

Literatur

1. Runyon, B.A.: Hepatology 1998, 27, 264.
2. Jalan, R., und Haynes, P.C.: Lancet 1997, 350, 1309.
3. Fogel, M.R., et al.: J. Clin. Gastroenterol. 1981, 3, 73.
4. Perez-Ayuoso, R.M., et al.: Gastroenteroloy 1983, 84, 961.
5. Runyon, B.A., et al.: N. Engl. J. Med. 1994, 330, 337.
6. Rössle, M.: J. Hepatol. 1996, 25, 224.
7. Runyon, B.A., et al.: Gastroenterology 1991, 100, 1737.

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

1. Merkus, F.W.H.M.: Arzneimittel vor; während oder nach der Mahlzeit? Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker Wissenschaftl. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1984.
2. Pfeifer, S.; Einfluß von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Pharmazie 1993, 48, 3.
3. Williams, L., et al.: The influence of food on the absorption and metabolism of drugs: an update. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 1996, 21, 201.
4. Ameer, B., und Weintraub, R.A.: Drug lnteractions with Grapefruit Juice. Clin. Pharmacokinet. 1997, 33, 103.

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