Infektionen in der Schwangerschaft

Fazit: Vor Entdeckung der Antibiotika waren Schwangere bis kurz nach der Geburt des Kindes einem deutlich erhöhten Risiko ausgesetzt, an einer Infektion zu sterben. Zu schweren Komplikationen kam es zum Beispiel bei Pneumokokken-Pneumonien oder, nach der Geburt, auch im Rahmen anderer bakterieller Infektionen, die unter den Begriffen Kindbett- oder Wochenbettfieber (Puerperalfieber) zusammengefasst wurden und nicht selten zu einer Puerperalsepsis führten.…

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Infektionen in der Schwangerschaft 2014, 48, 89

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Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

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Komplikationen des zentralen Venenkatheters 2003, 37, 45b

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Einleitung: Die Inzidenz der akuten Pankreatitis scheint in den westlichen Ländern zuzunehmen (1). Ätiologisch ist eine Choledocholithiasis bei 40-50% der Patienten der häufigste Auslöser. Die durch Alkohol induzierte Pankreatitis wird mit einer Häufigkeit von 30-40% angegeben; ca. 25% der akuten Pankreatitiden werden als idiopathisch bezeichnet, weil anamnestische oder klinische Hinweise auf die Ätiologie fehlen. Auf Grund neuerer Untersuchungen muß davon ausgegangen werden, daß bei vielen Patienten mit idiopathischer akuter Pankreatitis eine genetische Prädisposition, d.h. eine sogenannte hereditäre Pankreatitis vorliegt. Durch Medikamente induzierte akute Pankreatitiden sind mit einer geschätzten Häufigkeit von 1-3% selten. Ihre Pathogenese ist weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird u.a. eine Sensibilisierung des exokrinen Pankreas für exogene physiologische oder pathologische Stimuli mit vorzeitiger intrapankreatischer Aktivierung von Verdauungsproteasen. Dieser Mechanismus ist bei der durch Insektizide vom Typ der Cholinesterase-Inhibitoren induzierten Pankreatitis belegt und bei der durch Östrogene verursachten Pankreatitis wahrscheinlich. Ein zweiter Mechanismus ist die Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmungskette im exokrinen Pankreas. Dieser Mechanismus wird bei der Ciclosporin-assoziierten Pankreatitis vermutet. Bei den meisten Medikamenten, die mit einer Pankreatitis in Verbindung gebracht werden, ist jedoch der Schädigungsmechanismus noch nicht aufgeklärt. Dies gilt auch für die häufige und klinisch oft besonders schwer verlaufende Pankreatitis, die unter der modernen AIDS-Therapie (HAART = Highly Active Antiretroviral Therapies) beobachtet wird.

Klassifizierung der durch Medikamente induzierten Pankreatitis: Die vorliegende Arbeit basiert auf der Analyse von Übersichtsarbeiten und auf einer ausführlichen Recherche von ca. 200 Einzelfallberichten, die in Abhängigkeit von ihrer Plausibilität eingestuft wurden. Die Einteilung erfolgte in die Kategorien: weitgehend gesicherter Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Pankreatitis bzw. wahrscheinlicher und fraglicher Zusammenhang. Die Klassifikation erfolgte in Anlehnung an die Arbeit von Karch und Lasagna (2; Tab. 1). Acht Übersichtsarbeiten dienten als Grundlage der Bewertung (3-10). Neben den Bewertungskriterien einer ausreichenden Plausibilität für eine medikamentös induzierte Pankreatitis wurden grundsätzlich nur Berichte mit gut dokumentierten Angaben zur Diagnosesicherung der akuten Pankreatitis berücksichtigt. Hierzu zählten: definierte Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum, Nachweis einer Pankreatitis durch bildgebende Verfahren und charakteristische klinische Symptome. Kalzifikationen im Pankreas oder ein irregulär geformter Pankreasgang in der ERP wurden als chronische Pankreatitis gewertet; diese Patienten wurden nicht in die Analyse eingeschlossen.

In einer von Eland et al. 1999 veröffentlichten Studie wurden insgesamt 55 Patienten berücksichtigt, die dem niederländischen Zentrum für Nebenwirkungsüberwachung (Center for Monitoring of Adverse Reactions; 45 Fälle) und dem Institut LAREB (Netherlands Pharmacovigilance Foundation; 13 Berichte) gemeldet wurden (4). Es lagen drei Doppelregistrierungen vor. 11 Patienten wurden ausgeschlossen, da sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis retrospektiv nicht verifizieren ließ; 5 Fälle wurden einer chronischen Pankreatitis zugeschrieben, und in 6 weiteren Fällen waren die Kriterien einer möglichen medikamentösen Ursache nicht erfüllt. Bei 10 Patienten war ein plausibler zeitlicher Zusammenhang zwischen der Medikamenteneinnahme und dem Auftreten einer akuten Pankreatitis nicht herzustellen. Die Analyse der verbleibenden 34 Fälle ergab folgende Resultate: es fand sich eine positive Reexposition bei Azathioprin, Cimetidin, Interferon alfa, Methyldopa, Olsalazin sowie Oxyphenbutazon. Des weiteren konnte eine definitive Assoziation mit Metronidazol auf Grund zweimaliger Schübe einer akuten Pankreatitis nach Metronidazol-Gabe hergestellt werden. Als wahrscheinlich wurde in dieser Analyse der Kausalzusammenhang mit folgenden Medikamenten eingestuft: Doxycyclin, Enalapril, Famotidin, Ibuprofen (jeweils ein Fall), Mesalazin (2 Fälle) sowie ein Fallbericht über Sulindac ohne weitere Begleitmedikation mit drei Pankreatitisschüben binnen 15 Monaten unter Therapie. Ein möglicher Kausalzusammenhang ergab sich bei folgenden Medikamenten: Alendronsäure (ein Fall einer 33jährigen Patientin, die an der Pankreatitis starb), Captopril (ein Fall; 2 Schübe einer akuten Pankreatitis im Abstand von 18 Monaten unter der bestehenden Medikation), Ciclosporin, Ciprofibrat, Didanosin, Ibuprofen, Lamivudin, Mesalazin, Tetracyclin (jeweils ein Fall). Darüber hinaus fanden sich Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Metronidazol/Wismut mit Tetracyclin (ein Fall), Nelfinavir/Nevirapin mit Azidothymidin (ein Fall), Sulindac mit Ergotamin (ein Fall) und Propyphenazon mit Paracetamol und Koffein.

In einer erst kürzlich erschienenen, sehr gut recherchierten Veröffentlichung von Andersen et al. (3), die auf 47 spontanen Berichten einer durch Medikamente induzierten Pankreatitis in Dänemark in den Jahren 1968-1999 beruht, wurden als gesicherte Ursache für eine akute Pankreatitis folgende Medikamente eingeordnet: Mesalazin (9 Fälle), Azathioprin (5 Fälle) und Simvastatin (ein Fall). Bei allen Fällen war zumindest ein Pankreatitisschub bei Reexposition dokumentiert (Mesalazin 3 Fälle, Azathioprin 2 Fälle, Simvastatin ein Fall). Bei dem Patienten mit Simvastatin bestand keine weitere Begleitmedikation. Als wahrscheinlich verursachend wurden folgende Medikamente eingestuft: 5-Aminosalizylsäure-Präparate (11 Fälle), ACE-Hemmer (2 Fälle), Östrogene (2 Fälle), nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID; ein Fall), Nitrofurantoin (ein Fall), Valproinsäure (4 Fälle), Codein (ein Fall), antivirale Substanzen in der AIDS-Therapie (5 Fälle, Stavudin mit 2 Fällen), Interferon alfa (2 Fälle), Paracetamol (ein Fall), Griseofulvin (ein Fall), Ticlopidin (ein Fall), Allopurinol (ein Fall), Antidepressiva (3 Fälle), Cholesterin senkende Medikamente (3 Fälle), Lithium/Clozapin (2 Fälle), Furosemid (ein Fall) sowie eine Kombinations-Impfung gegen Masern und Mumps (MMR, ein Fall).

In einer weiteren Arbeit von Werth et al. (5), die auf Erfahrungen der schweizerischen Arzneimittel-Nebenwirkungszentrale (SANZ) in den Jahren 1981-1993 beruht und 24 Fälle berücksichtigte, zeigte sich als häufigste Ursache der Pankreatitiden eine Medikation mit Sulfonamid-Derivaten (5 Fälle), Valproinsäure (3 Fälle) und NSAID (2 Fälle). Einzelfallberichte in der Schweiz liegen über Paracetamol, Asparaginase, Azathioprin, Ceftriaxon, Kortikosteroide, Ciclosporin, Cytarabin, Didanosin, Doxycyclin, Felodipin, Fluconazol, Germanium, Pentamidin sowie Phenprocoumon vor. Leider gibt es in dieser Arbeit keine weiteren Ausführungen zur Wertigkeit der einzelnen Substanzen hinsichtlich einer wiederholten Exposition oder der Begleitmedikation, so daß eine Einordnung nach den in Tab. 1 angegebenen Kriterien nicht möglich ist.

In einer Metaanalyse der englischsprachigen Literatur von Mallory et al. (9) wurde eine sichere Assoziation des Auftretens einer akuten Pankreatitis mit folgenden Medikamenten hergestellt: Azathioprin (Reexposition positiv), Hydrochlorothiazid (keine Reexpositionsdaten), Östrogene (Reexposition positiv), Furosemid, Sulfonamide und Tetracycline. Als wahrscheinlich waren folgende Medikamente kausal mit dem Auftreten einer akuten Pankreatitis verknüpft: Asparaginase, (Hyperkalziämie), Chlortalidon, Kortikosteroide, Etacrynsäure, Phenformin sowie Procainamid.

Die Auswertung der Daten ist in den Tab. 2 und 3 systematisch und alphabetisch wiedergegeben. Es muß als Versuch angesehen werden, das derzeitige Wissen über die medikamentös induzierte Pankreatitis in komprimierter und übersichtlicher Weise darzustellen. Experimentelle Daten stehen leider nur sehr begrenzt zur Verfügung, und eine Reexposition ist aus ethischen Gründen oft nicht vertretbar. Bei der Bewertung der Plausibilität des Kausalzusammenhangs muß auch berücksichtigt werden, daß die Grunderkrankung selbst mit einer Pankreatitis assoziiert sein kann. Dies gilt insbesondere für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, deren Therapie nicht selten das Immunsuppressivum Azathioprin und 5-Aminosalizylsäure-Präparate beinhaltet (11-16). Somit ist oft nicht zu klären, ob die Therapie des M. Crohn oder die häufigere Inzidenz von Pankreatitiden bei M. Crohn für die Assoziation verantwortlich ist. Eine neuere Studie konnte inzwischen einen erhöhtes relatives Risiko auch für Azathioprin allein belegen (9). Im gleichen Maße ist dies auch für HIV-Therapeutika (HAART) zu postulieren, da sowohl die Proteasen-Inhibitoren und die Nukeosid-Analoga als auch die HIV-Erkrankung selbst mit einer erhöhten Prävalenz akuter Pankreatitiden assoziiert sind (17-20). Neben der postulierten direkten Schädigung des Pankreas durch das Medikament im Sinne z.B. einer Idiosynkrasie könnten auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Ursache der Pankreatitis sein. Dies wird zum Beispiel bei Patientinnen vermutet, die unter der Einnahme von weiblichen Geschlechtshormonen eine Hyperlipidämie oder Thrombosen entwickeln (21-23). Andererseits wurde gezeigt, daß Östrogene auch die Sensibilität des Pankreas für exogene Stimuli verändern (24) und bei bestehender genetischer Prädisposition eine Pankreatitis auslösen können (25). Leider gelingt es auch im Tierversuch nicht immer, die pathogenetische Ursache einer medikamentös induzierten Pankreatitis aufzuklären (26). Auf Grund neuerer Untersuchungen wird aber immer wahrscheinlicher, daß auch genetische Faktoren an der medikamentös induzierten Pankreatitis beteiligt sind (27), indem z.B. Patienten für die Entwicklung einer Pankreatitis prädisponiert werden oder die Metabolisierung bestimmter Medikamente so verändert ist, daß sie verstärkt UAW entfalten.

Literatur

1. Lankisch, P.G., et al.: Digestion 1989, 44, 20.
2. Karch, F.E., und Lasagna, L.: Clin. Pharmacol. Ther. 1977, 21, 247.
3. Andersen, V.J., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, 57, 517.
4. Eland, I.A., et al.: Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2417.
5. Werth, B., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1995, 125, 731.
6. Underwood, T.W., und Frye, C.B.: Clin. Pharm. 1993, 12, 440.
7. Frick, T.W., et al.: Dig. Dis. 1993, 11, 113.
8. Wilmink, T., und Frick, T.W.: Drug Saf. 1996, 14, 406.
9. Mallory, A., und Kern, F., Jr.: Gastroenterology 1980, 78, 813.
10. Dobrilla, G. et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1985, 115, 850.
11. Abdullah, A.M., et al: J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1993, 17, 441.
12. Adachi, E., et al.: Int. J. Pancreatol. 1999, 25, 217.
13. Bank, L., und Wright, J.P.: Dig. Dis. Sci. 1984, 29, 357.
14. Castiella, A., et al.: J. Clin. Gastroenterol. 1996, 23, 77.
15. Frey, C.F.: Univ. Mich. Med. Cent. J. 1967,33, 18.
16. Rasmussen, H.H., et al.: Scand. J. Gastroenterol. 1999, 34, 199.
17. Longhurst, H.J., und Pinching, A.J.: Brit. Med. J. 2001, 322, 81.
18. Dassopoulos, T., und Ehrenpreis, E.D.: Am. J. Med. 1999, 107, 78.
19. Di Martino, V., et al.: Aids 1999, 13, 1421.
20. Allaouchiche, B., et al.: J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 137.
21. Glueck, C.J., et al.: J. Lab. Clin. Med. 1994, 123, 59.
22. Parker, W.A.: Clin. Pharm. 1983, 2, 75.
23. Stone, N.J.: J. Lab. Clin. Med. 1994, 123, 18.
24. Blevins, G.T. Jr., et al.: Life Sci. 1991, 48, 1565.
25. Heinig, J., et al.: Am. J. Med. 2002 im Druck.
26. Grady, T., et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 262, 445.
27. Witt, H., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2001, 126, 988.

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Antimikrobielle Medikamente (Antibiotika, Virostatika, Antimykotika, Tuberkulostatika) werden sehr häufig nicht alleine, sondern in Kombination mit mehreren anderen Arzneimitteln verabreicht. Dies geschieht wegen Polymorbidität insbesondere bei hospitalisierten und älteren Patienten. Von den meisten antimikrobiellen Substanzen sind zahlreiche, klinisch sehr relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Da sie jedoch bei der Behandlung nicht immer bedacht werden, können nicht nur differentialdiagnostisch schwierige Situationen, sondern auch gravierende Arzneimittelschäden entstehen. Die folgende tabellarische Zusammenstellung (Tab. 1) soll helfen, zumindest die wichtigsten Interaktionen von Einzelsubstanzen bewußter zu machen. Sie kann und soll die ärztliche Pflicht, sich über die aufgeführten Interaktionen genauer zu informieren, nicht ersetzen.

In dieser Zusammenstellung sind nicht enthalten:

• Komplexe Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Arzneimittel
• Eine genaue Quantifizierung pharmakologischer Interaktionen bei diversen Vertretern einer Antibiotikaklasse (z.B. Makrolid-Antibiotika oder Fluorochinolone)
• Physikalische oder chemische Inkompatibilitäten von Infusions- oder Injektionslösungen bei unvorschriftsmäßiger Applikation (z.B. als Mischinfusionen)
• Die multiplen Interaktionsmöglichkeiten antiviraler Substanzen, vor allem der Proteinaseinhibitoren, die im Rahmen der Kombinationstherapie bei HIV-Infektion eingesetzt werden. Diese finden Sie bei Rana,K., und Dudley,M.N.: Pharmacother. 1999, 19, 35 und im Internet: www.zct-berlin.de/interaktion/protease3.html.
• Antimikrobielle Substanzen, die sehr selten bzw. nur bei Ausnahmeindikationen eingesetzt werden (z.B. Antimalariamittel)
• Interaktionen mit Substanzen, die im Jahr 2000 neu zugelassen wurden

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

1. Merkus, F.W.H.M.: Arzneimittel vor; während oder nach der Mahlzeit? Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker Wissenschaftl. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1984.
2. Pfeifer, S.; Einfluß von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Pharmazie 1993, 48, 3.
3. Williams, L., et al.: The influence of food on the absorption and metabolism of drugs: an update. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 1996, 21, 201.
4. Ameer, B., und Weintraub, R.A.: Drug lnteractions with Grapefruit Juice. Clin. Pharmacokinet. 1997, 33, 103.

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Ein gestörtes Gleichgewicht zwischen defensiven und aggressiven Faktoren in der Mukosa soll die Ursache von Ulcus ventriculi und duodeni sein. Allgemein wird akzeptiert, daß eine chronische Infektion mit Helicobacter pylori (HP) wesentlich an der Ulkusentstehung im Magen (bei ca. 70-80% der Patienten) und Duodenum (bei ca. 80-90% der Patienten) beteiligt ist. Daneben wird die HP-Infektion auch für andere Erkrankungen (z.B. Gastritis, Dyspepsie, Magenkarzinom, MALT-Lymphom) mitverantwortlich gemacht. Die als ”Eradikation“ bezeichnete Eliminierung von HP wird von verschiedenen Fachverbänden als Standardtherapie bei den in Tab. 1 aufgeführten Erkrankungen angesehen (1).

Zur Eradikation von HP hat sich eine Dreifachtherapie (sogenannte Tripeltherapie) etabliert, die aus einem Protonenpumpeninhibitor (PPI), kombiniert mit Clarithromycin plus Amoxicillin (nicht Ampicillin) oder Metronidazol (bzw. Tinidazol) besteht (Tab. 2; s.a. AMB 1993, 27, 28; 1994, 28, 59; 1995, 29, 67 und 1996, 30, 13). Für diese Therapieform spricht die gute Wirksamkeit, die kurze Therapiedauer und die meist tolerablen Nebenwirkungen, die nur selten zum Therapieabbruch führen. Bei konsequenter Durchführung dieser Therapie wurden in klinischen Studien Eradikationsraten von über 90% erreicht (Übersicht bei 1, 2). Der wesentliche therapeutische Fortschritt besteht darin, daß mit der Eradikation oft eine langdauernde Heilung der Ulkuskrankkeit erreicht werden kann. Eine Zweifachtherapie (Omeprazol plus Amoxicillin oder Clarithromycin) ist trotz niedriger Kosten und etwas geringerer Nebenwirkungen wegen signifikant niedrigerer Erfolgsrate und der damit verbundenen Notwendigkeit einer erneuten Therapie mit erneuten Kosten nicht zu empfehlen (1).

Überprüfung des Behandlungserfolges: Grundsätzlich muß nach einer Eradikationstherapie bei Patienten mit kompliziertem Ulkus (z.B. blutendes Ulcus duodeni), Ulcus ventriculi oder MALT-Lymphom der Behandlungserfolg überprüft werden. Bei Patienten, bei denen eine Eradikation aus anderer Indikation durchgeführt wurde, ist eine Kontrolle des Therapieerfolges ratsam, aber nicht obligat. Der richtige Zeitpunkt ist wichtig. Wird unmittelbar im Anschluß an eine Eradikationstherapie überprüft, besteht eine Fehlerquelle darin, daß, obwohl noch Erreger vorhanden sind, ihre Zahl durch Säuresuppression und Antibiose unterhalb der Nachweisgrenze liegt.

Weder die Bestimmung der Ureaseaktivität durch Schnell- oder Atemtest noch die Histologie ergeben dann korrekte Befunde (3). Mit der Therapiekontrolle sollte daher mindestens vier, besser sechs bis acht Wochen gewartet werden. Zu diesem Zeitpunkt ist sowohl der ¹³C-Harnstoff-Atemtest wie auch die erneute endoskopische Untersuchung mit Biopsie zum Nachweis von HP geeignet. Der Vorteil der endoskopischen Untersuchung ist, daß mit ihr zusätzlich ein makroskopisch-mikroskopischer Befund (z.B. Malignomausschluß beim Ulcus ventriculi zur Verfügung steht. Die Sensitivität des Ureaseschnelltests kann gesteigert werden, wenn zwei separate Biopsien aus Korpus und Antrum entnommen werden. Der ¹³C-Harnstoff-Atemtest hat neben den niedrigeren Kosten den Vorteil, daß mit ihm eine fokale Besiedlung des Magens mit HP besser erfaßt wird. Die Bestimmung von HP-IgG-Antikörpern (serologische Untersuchung) eignet sich zwar in epidemiologischen Studien als nicht-invasive diagnostische Methode zum Nachweis einer HP-Infektion. Sie eignet sich aber nicht zur Beurteilung des Therapieerfolgs, da auch nach einer erfolgreichen Eradikation der Titer in der Regel erst nach vier bis sechs Wochen signifikant abfällt. Darüber hinaus kann bei einer einzelnen Bestimmung des Titers nicht zwischen einer aktiven und stattgehabten Infektion unterschieden werden.

Faktoren, die den Erfolg einer Eradikationstherapie negativ beeinflussen: Bei 10-20% der Patienten wird im Rahmen der Überprüfung erneut HP nachgewiesen. Die Ursachen für das Versagen der Eradikationstherapie sind in Tab. 3 aufgeführt. Multivarianzanalysen belegen, daß die Compliance der Patienten der wichtigste Faktor für den Therapieerfolg ist (4). Nimmt der Patient mehr als 60% der vorgesehenen Tabletten ein, wird der Eradikationsversuch nicht negativ beeinflußt. Werden weniger als 60% der Tabletten eingenommen, verringert sich der Eradikationserfolg drastisch. Die Patienten müssen also über die Notwendigkeit einer möglichst vollständigen Tabletteneinnahme aufgeklärt werden. Eventuell ist eine ”Kombinationspackung“, die allerdings bisher von der Pharmaindustrie noch nicht angeboten wird, hilfreich.

Die Resistenz von HP kann gegenüber vielen gebräuchlichen Antibiotika bestehen. Während Resistenz gegen Metronidazol mit etwa 20-30% in Europa relativ häufig ist, besteht sie gegen Clarithromycin in unseren Breiten mit ca. 2-3% selten (5, 6). Vermutlich beeinflußt eine Resistenz gegen Metronidazol die Wirkung der Therapie weniger als die gegen Clarithromycin (1, 7). Eine erneute Verwendung eines clarithromycinhaltigen Schemas scheint daher problematisch. Von einigen Autoren wird dennoch empfohlen, daß nach primärem Versagen einer Therapie mit Protonenpumpeninhibitor, Clarithromycin und Metronidazol (”Italienische Tripeltherapie“) ein Therapieversuch mit Protonenpumpeninhibitor (vierfache Standarddosis), Clarithromycin und Amoxicillin (”Französische Tripeltherapie“) gemacht wird. Alternativ wird eine Vierfachtherapie (”Quadrupeltherapie“; Tab. 4) empfohlen, die allerdings bei bis zu 80% der Patienten zu Nebenwirkungen führt und somit eine Reservetherapie ist (Tab. 5). Diese Therapie ist auch bei Resistenz gegen Metronidazol erfolgreich, allerdings nur dann, wenn auch eine Behandlung mit einem Protonenpumpeninhibitor durchgeführt wird (1).

Die Vierfachtherapie führt, soweit beurteilbar, zur höchsten bisher erreichten Eradikationsrate (1, 8, 9). Tetracyclin sollte nicht durch Abkömmlinge ersetzt werden; so ist z.B. für Doxycyclin ein geringerer Erfolg beschrieben (10). Von einigen Arbeitsgruppen wird bereits bei nicht gelungener Eradikation nach Ersttherapie (trotz gesicherter Compliance) die Anzucht des Keimes aus einer Biopsie des Antrums und Corpus ventriculi mit Erstellung eines Antibiogramms empfohlen. Anhand der (bisher leider noch nicht vollständig standardisierten) Ergebnisse ist dann eine Kombinationstherapie aus mindestens zwei der als wirksam ausgetesteten Antibiotika in Kombination mit einem Protonenpumpeninhibitor und eventuell Wismut auszuwählen (1).

Als ein weiterer Faktor, der den Erfolg einer Eradikationstherapie verringern kann, gilt nach verschiedenen Studien die Vorbehandlung mit säurehemmenden Medikamenten, besonders Protonenpumpeninhibitoren. So fanden u.a. Labenz, J., et al., daß nach einer Vorbehandlung mit Omeprazol (mindestens 40 mg/d sieben Tage lang) die HP-Eradikationsrate nach einer siebentägigen Zweifachtherapie (Omeprazol/Amoxicillin) nur noch 29% beträgt (11). Es wird angenommen, daß die Vorbehandlung mit Omeprazol einen der antimikrobiellen Therapie nicht zugänglichen Status der Bakterien (”kokkoide Persistenzform“) induziert. Andere Autoren haben diesen negativen Effekt einer Vorbehandlung mit Protonenpumpeninhibitoren nicht bestätigen können. Er ist angesichts der guten Wirksamkeit der neuen Eradikationsschemata (Tab. 2) möglicherweise auch nicht entscheidend für den Therapieerfolg.

Rauchen und Alkoholkonsum können den Erfolg der Eradikationstherapie vermindern. Dabei zeigen Multivarianzanalysen, daß der Einfluß von Rauchen und Alkohol auf die Eradikationsrate unabhängig von der Compliance der Patienten ist (z.B. Eradikationsraten Nichtraucher vs. Raucher nach Omeprazol/Amoxicillin-Zweifachtherapie: 83% vs. 68%; 4). Die Gründe sind nicht klar Es wird vermutet, daß die Transitzeit des Magens verkürzt wird und eine verminderte antisekretorische Wirkung zu suboptimalen pH-Werten und Konzentrationen von Amoxicillin führt.

Beim erneuten Nachweis von HP nach Eradikationstherapie muß zwischen Therapieversagen und erneuter Besiedlung des Magens mit dem Bakterium unterschieden werden. Die Reinfektion tritt meistens im ersten bis zweiten Jahr nach der Eradikation auf. Molekularbiologische Untersuchungen zeigten eine Übereinstimmung der neuen Stämme mit den zuvor behandelten (12). Möglicherweise infiziert sich die erfolgreich behandelte Person erneut bei anderen Personen, z.B. beim gemeinsamen Haushalt. Studien belegen, daß die HP-Stämme bei Familienangehörigen sehr oft identisch sind. In diesem Fall kann das Therapieschema, das initial erfolgreich war, wiederum angewandt werden. Insgesamt ist die Reinfektionsrate mit maximal 1%/Jahr sehr niedrig (13).

Zur Rezidivtherapie stehen die Daten größerer prospektiver Studien noch aus, so daß jede Therapie zur Zeit als experimentell anzusehen ist. Eine Erfolgskontrolle ist dringend anzuraten. Gelingt trotz guter Compliance die Eradikation nicht, bleibt in ausgewählten Fällen nach Abwägung von Nutzen und Risiko die Dauertherapie mit einem säurehemmenden Wirkstoff.

Literatur

1. Caspary, W.F., et al.: Z. Gastroenterol. 1996, 34, 392.
2. Teiber, G.: Am. J. Gastroenterol. 1996, 91, 246.
3. Xia, H.-X., et al.: Gut 1995, 37, 30.
4. Labenz, J., et al.: Scand. J. Gastroenterol. 1994, 29, 1070.
5. Vakil, N., und Fennerty, M.B.: Am. J. Gastroenterol. 1996, 91, 239.
6. Anonymous: Eur. J. Microbiol. lnfect. Dis. 1992, 11, 777.
7. Graham, D.Y.: Gastroenterology 1992, 102, 493.
8. de Boer, W.A., et al.: Am. J. Gastroenterol. 1994, 89, 1993.
9. Soll, A.H.: JAMA 1996, 275, 622.
10. Borody, D.J., et al.: Scand. J. Gastroenterol. 1992, 27, 281.
11. Labenz, J., et al.: Am. J. Gastroenterol. 1993, 88, 491.
12. Xia, H.-X., et al.: Gut 1995, 37, 30.
13. Graham, D.Y., et al.: Gastroenterology 1991, 100, 1495.

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