Kürzliche Bemühungen einer onkologischen Arbeitsgruppe in Großbritannien, die Wirksamkeit von Ukrain bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren im Rahmen einer Phase-II-Studie zu überprüfen, waren leider an fadenscheinigen Argumenten des Vertreibers von Ukrain gescheitert (3, 4).

Literatur

1. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Zur Anwendung des Präparates „Ukrain“ in der Krebstherapie. Dt. Ärztebl. 2001, 98, B354.
2. Pressemitteilung (16/01) des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte: BfArM warnt vor Präparaten „Galavit“ und „Ukrain“. http://www.bfarm.de
3. Nowicky, W.: Clinical testing of Ukrain. The Lancet Oncology 2001, 2, 10.
4. Farrugia, D., und Slevin, M.L.: Clinical testing of Ukrain – Author s reply. The Lancet Oncology 2001, 1, 204.

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Ukrain wurde einem Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung und Metastasen in Leber und Lunge begleitend zu einer isolierten Tiefenhyperthermie-Behandlung mit dem Therapieziel verordnet, „daß die Therapie eine Verbesserung seiner Lebensqualität und eine Stabilität seines Zustandes gewährleiste“. Der Patient ist wenige Monate nach der Gabe von Ukrain gestorben. Dem Patienten wurde vor Behandlungsbeginn mit Ukrain in einem Schreiben mitgeteilt, „daß sich fast alle Patienten auf Grund der Behandlung mit diesem Medikament erstaunlich gut erholten“ und zudem von einer „ausgeprägten, also hochwirksamen zytotoxischen Wirkung des Arzneimittels“ gesprochen mit der „Fähigkeit, den Tumor einzugrenzen und langsam zu zerstören“. Diese Form der schriftlichen Mitteilung suggerierte nach Ansicht des Oberlandesgerichts Hamm „einen hohen Grad der Wirksamkeit des Medikaments, für den es keinerlei verläßliche Hinweise, geschweige denn einen Beweis gibt“. Das Oberlandesgericht geht in der Begründung des o.g. Urteils davon aus, daß bei ordnungsgemäßer Aufklärung dem verstorbenen Patienten die in Rechnung gestellten Leistungen nicht entstanden wären.

Interessant sind in diesem Zusammenhang auch kürzlich publizierte Befunde einer Arbeitsgruppe aus Südafrika, die bei Untersuchungen an normalen und malignen Tumorzell-Linien in vitro keine selektive Zytotoxizität von Ukrain auf Tumorzellen, wie vom Hersteller behauptet (1), nachweisen konnten (5). Darüber hinaus werden Zweifel an der chemischen Reinheit dieses angeblich semisynthetischen Mischpräparats aus Alkaloiden des Schöllkrauts und Thiotepa geäußert (6).

Fazit: Wie im Urteil des Oberlandesgerichts Hamm ausführlich dargelegt, ist zum Vermeiden einer Verletzung der Aufklärungspflicht der „Arzt gehalten, den Patienten klar und eindeutig über die wahre Situation und die realistischen Chancen einer ins Auge gefaßten Therapie aufzuklären. Dies gilt insbesondere dann, wenn mit dieser Therapie für den Patienten enorme wirtschaftliche Kosten verbunden sind“. Onkologen wissen, daß dies bei der Verordnung von Substanzen mit unbewiesener Wirksamkeit (z.B. Recancostat comp., Ukrain, Galavit; vgl. AMB 1996, 30, 15; 1999, 33, 63; 2001, 35, 29b) meistens nicht geschieht und eine realistische Aufklärung auf Grund fehlender präklinischer und klinischer Studien auch gar nicht möglich ist.

Literatur

1. Synopsis der wissenschaftlichen und ökonomischen Aspekte der pharmazeutischen Substanz Ukrain: http://www.ukrain.com
2. Mitteilung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dt. Ärztebl. 2001, 98, B354.
3. Alleweit, M.C., und Hauser, S.P.: Dokumentation Nr. 35D der Schweizerischen Krebsliga, 1997.
4. Urteil des Oberlandesgerichts Hamm: 3 U 197/00 OLG Hamm.
5. Panzer, A., et al.: Cancer Lett. 2000, 160, 149.
6. Panzer, A., et al.: Cancer Lett. 2000, 160, 237.

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Ukrain wurde vor mehr als 15 Jahren von J.W. Nowicky entwickelt, der in Wien das „Ukrainische Institut für Krebsforschung“ gründete. Hersteller und Patentinhaber des Präparates ist die Firma Nowicky Pharma mit Sitz in Österreich. Das Präparat ist bisher nur in Weißrußland zugelassen. Der Hersteller von Ukrain hat in den zurückliegenden Jahren sein Interesse angeblich darauf konzentriert, „einen tiefen wissenschaftlichen Einblick in das gesamte Spektrum der pharmakodynamischen Aktivitäten, des pharmokokinetischen Verhaltens sowie der klinischen Effektivität seines Produktes zu gewinnen“ (1). Über die Fragestellungen und Qualität dieser „wissenschaftlichen Untersuchungen“ kann man sich seit 1997 im Internet (http://www.ukrin.com) informieren. Aussagen zu angeblichen Wirkungen des Präparates und Ergebnissen klinischer Prüfungen sind dort einer „Synopsis der wissenschaftlichen und ökonomischen Aspekte der pharmazeutischen Substanz Ukrain“ zu entnehmen (1). Neben einer direkten zytotoxischen Wirkung auf Tumorzellen über Hemmung der DNA-, RNA- und Protein-Synthese sowie Induktion von Apoptose soll Ukrain auch über immunstimulierende Wirkungen (u.a. Erhöhung der Anzahl der Monozyten, T-Helferzellen und natürlichen Killerzellen sowie Verstärkung deren funktioneller Aktivität) und hemmende Einflüsse auf die Tumorangiogenese verfügen. Das Präparat sei (natürlich) bei einer Vielzahl verschiedener Tumoren wirksam und sehr gut verträglich. Es eigne sich auch zur Unterdrückung von Metastasen. Bisher erhielten mehr als 650 Tumorpatienten Ukrain, wobei die Behandlung nicht im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erfolgte, die Behandlungsergebnisse nur als Abstract oder Bericht in obskuren medizinischen Zeitschriften vorliegen und die Mehrzahl der Studien – auch nach Einschätzung der Protagonisten dieses Präparates (1) – nicht auf der Grundlage der „Good Clinical Practice“ (GCP) durchgeführt wurde. Man findet auf der Web-Seite von Ukrain auch 19 Abstracts (in 12 Abstracts fungiert W. Nowicky als Ko-Autor), die anläßlich des „²⁰th International Congress of Chemotherapy“ in Sydney vorgestellt wurden, mit Sicherheit keinem Peer-Review-Verfahren unterlagen und zu fast allen aktuellen zellbiologischen Fragen im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen (z.B. Multidrug-resistance-Phänotyp, Induktion von Apoptose, immunmodulatorische Wirkungen, Antiangiogenese) pseudowissenschaftliche Ergebnisse mit Ukrain vorstellen. Außerdem wird über „randomisierte Studien“ bei z.B. 20 Patienten mit Prostatakarzinom berichtet, wobei eine objektive Beurteilung des Ansprechens der Tumorerkrankung grundsätzlich nicht möglich ist und versucht wird, in nicht aussagekräftigen Formulierungen (z.B. „transrectal palpation of the tumor showed some decrease of the tumor“) eine Wirksamkeit von Ukrain zu suggerieren.

Fazit: Anstelle eines eigenen Fazits möchten wir auf das Resümee der „Studiengruppe Methoden mit unbewiesener Wirksamkeit in der Onkologie“ verweisen, dem wir uns inhaltlich voll anschließen: „Nach sorgfältigem Studium der Literatur und anderer zur Verfügung stehender Informationen haben die Schweizerische Krebsliga und die Schweizerische Gesellschaft für Onkologie keine Beweise dafür, daß Ukrain eine Wirkung gegen Krebs beim Menschen hat. Sie raten von der Anwendung in der Krebsbehandlung ab“ (4). Über mögliche Nebenwirkungen von Schöllkraut-Extrakt-haltigen Präparaten (Hepatitis) hat im vergangenen Jahr die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft berichtet (5). Auch eine Gabe von Thiotepa kann natürlich unerwünschte Wirkungen haben, wie z.B. Immunsuppression, Myelosuppression, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen.

Literatur

1. Synopsis der wissenschaftlichen und ökonomischen Aspekte der pharmazeutischen Substanz Ukrain; http://www.ukrin.com/drugsger.htm.
2. Schmoll, H.-J.,Höffken, K.,Possinger, K.: Kompendium internistische Onkologie. Springer-Verlag, Berlin 1996.
3. Persönliche Mitteilung der Privatklinik Villa Medica in Edenkoben (Chefarzt: Dr. B. Aschhoff), 1998.
4. Alleweit, M.C., und Hauser, S.P: Dokumentation Nr. 35D der Schweizerischen Krebsliga, 1997.
5. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dt. Ärztebl. 1998, 95, A-2790.

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Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

Literatur

1. Osieka, R., und Efferth, T.: In: Kompendium internistische Onkologle. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
2. Chabner, B.A., et al.: In: The Pharmacological Basis of Therapeutics. Hardman, J.G., Limbird, L.E., Molinoff, P.B., Ruddon, R.W., Gilman, A.G. (Hrsg.). McGraw-Hill, New York, 1996.
3. Powis, G.: Cancer Treat. Rev. 1982, 9, 85.
4. Perry, M.C.: Semin. Oncol. 1982, 9, 1.
5. Kintzel, P.E., und Dorr, R.T.: Cancer Treat. Rev. 1995, 21, 33.
6. Balis, F.M.: Clin. Pharmacokinet. 1986, 11, 223.
7. Illiger, H.-J., und Bornmann, L.: In: Kompendium internistische Onkologie. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
8. Gurney, H.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 2590.
9. Balducci, L., und Extermann, M.: Cancer 1997, 80, 1317.
10. Cerny, T., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1990, 120, 1353.
11. Ludwig, W.-D.: In: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Munter, K.-H., Düppenbecker, H. (Hrsg. für Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft). G. Fischer, Stuttgart, 1999 (im Druck).
12. Basser, R.L., und Green, M.D.: Cancer Treat. Rev. 1993, 19, 57.
13. Hochster, H., et al.: Curr. Opin. Oncol. 1995, 7, 304.
14. Singal, P.K., und lliskovic, N.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 900.
15. Cerny, T., und Meier, C.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1989, 119, 1137.
16. Patterson, W. P., und Reams, G.P.: Semin. Oncol. 1992, 19, 521.
17. Kreisman, H., und Wolkove, N.: Semin. Oncol. 1992, 19, 508.
18. Spielmann, H., et al.: Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. G. Fischer, Stuttgart, 1997.
19. Hesketh, P.J., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 103.
20. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer: Ann. Oncol. 1998, 9, 811.
21. Wadler, S., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3169.
22. Solide Tumoren. In: Therapie-Empfehlungen der lnternistischen Onkologie. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) (Hrsg.). Zuckschwerdt, München, 1998.
23. Bokemeyer, C., et al.: In: Kompendium internistische Onkologie. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
24. ASCO Ad Hoc Colony-Stimulating Factor Guidelines Expert Panel: J. Clin. Oncol. 1994, 12, 2471.
25. ASCO Ad Hoc Colony-Stimulating Factor Guidelines Expert Panel: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 1957.
26. Schuchter, L.M.: Oncology 1997, 11, 505.
27. Trotti, A.: Curr. Opin. Oncol. 1997, 9, 569.
28. Phillips, K.-A., und Tannock, I.F.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3179.
29. Küpfer, A., et al.: Lancet 1994, 343, 763.
30. Bertelli, G.: Drug Saf. 1995, 12, 245.

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Die Ergebnisse dieser beiden randomisierten Studien zeigen erneut, daß vielversprechende Ergebnisse unkontrollierter Phase-l/II-Studien mit Vorsicht interpretiert und in prospektiven randomisierten Therapiestudien bestätigt werden müssen. Dies gilt insbesondere für kostenintensive Therapiestrategien, wie z.B. die Hochdosis-Chemotherapie, mit möglicherweise schwerwiegenden, spät auftretenden Nebenwirkungen.

Fazit: Außerhalb von sorgfältig geplanten, randomisierten Studien, deren Design eine ausreichende Patientenzahl in absehbarer Zeit erwarten läßt, ist eine adjuvante Hochdosis-Chemotherapie in der Primärbehandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom und hohem Rückfallrisiko zur Zeit nicht gerechtfertigt.

Literatur

1. Rodenhuis, S., et al.: Lancet 1998, 352, 515.
2. Hortobagyi, G.N., et al.: Proc. ASCO 1998, 17, Abstr 471.
3. Pusztai, L., und Hortobagyi, G.N.: Lancet 1998, 352, 501.

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