Thrombozythämie Archives - Der Arzneimittelbrief

Wirksamkeit und Sicherheit einer langfristigen Gabe von Hydroxyurea bei jüngeren Patienten mit essentieller Thrombozythämie

Dennis Hoppe — Mon, 01 Dec 2003 11:08:00 +0000

Die optimale Behandlung von jungen Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ET) und hohem Risiko für thrombotische Komplikationen (z.B. persistierende Thrombozytenwerte > 1500 · 10⁹/l, Thrombosen in der Vorgeschichte, Nikotinabusus) ist unbekannt. Auf derzeit vorhandene Therapieoptionen haben wir wiederholt hingewiesen, wobei häufig Anagrelid, eine Substanz mit hemmender Wirkung auf die Megakaryozytenreifung, bei jüngeren Patienten empfohlen wird (vgl. 1, 2). Anagrelid ist im März 1997 von der FDA in den USA und im Juli 2003 von der europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) für die Behandlung von Patienten mit ET zugelassen worden. Zugelassene Anwendungsgebiete sind die Reduktion erhöhter Thrombozytenwerte bei Patienten mit ET, bei denen ein Risiko für thrombotische oder hämorrhagische Komplikationen besteht und die andere Therapien nicht vertragen haben oder keine ausreichende Reduktion der Thrombozyten zeigten. Eine vor zwei Jahren publizierte unkontrollierte Studie bei 35 jüngeren Patienten mit ET hatte eine gute Verträglichkeit einer langfristigen Therapie mit Anagrelid ergeben, jedoch waren Thrombosen (20%), Blutungskomplikationen (20%) und Anämie (24%) häufiger als bei Therapie mit Hydroxyurea (Hydroxycarbamid = Litalir, Syrea; vgl. 2). Gegen die Therapie jüngerer Patienten mit Hydroxyurea spricht in erster Linie das nicht auszuschließende leukämogene Risiko dieser Substanz, wobei die Angaben hierzu in der Literatur jedoch widersprüchlich sind (vgl. 3, 4). Eine italienische Arbeitsgruppe, die sich seit vielen Jahren mit der Behandlung der ET beschäftigt, hat kürzlich über ihre Erfahrungen in der Behandlung jüngerer ET Patienten (medianes Alter 42 Jahre) mit Hydroxyurea berichtet (5). Bei insgesamt 25 Patienten wurde vor dem 1. Januar 1997 im Rahmen einer Kohortenstudie mit der Gabe von Hydroxyurea begonnen. Indikationen für Hydroxyurea waren persistierende Thrombozytenwerte > 1500 · 10⁹/l (n = 12) oder vaskuläre Komplikationen (n = 13), wie ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt, arterielle oder venöse Thrombosen. Die Patienten erhielten zusätzlich Azetylsalizylsäure (100 mg/d) bei arteriellen bzw. Warfarin (Zielwert: International Normalized Ratio: 2,5) bei venösen Thrombosen. Ziel der Behandlung waren Thrombozytenwerte < 600 · 10⁹/l bzw. < 400 · 10⁹/l bei Patienten mit Thrombose. Diese Zielwerte wurden bei 20 Patienten (80%) erreicht (Median der Thrombozyten: 450 · 10⁹/l). Nach einer medianen Behandlungsdauer von 8 Jahren trat nur bei einem Patienten eine transiente ischämische Attacke, jedoch keine ernsten Thrombosen oder Blutungskomplikationen auf. Kein Patient mußte die Therapie mit Hydroxyurea wegen Unverträglichkleit beenden, und bei keinem Patienten wurde eine leukämische Transformation oder eine andere Neoplasie beobachtet. Als Vorteil von Hydroxyurea wird von den Autoren die myelosuppressive Wirkung nicht nur auf die Thrombo-, sondern auch auf die Granulo- und Erythropoese angesehen. Insbesondere abnorme Interaktionen zwischen neutrophilen Granulozyten und Endothel, die zu Störungen der Mikrozirkulation und vaskulärer Schädigung führen, können möglicherweise durch Hydroxyurea verhindert werden.

Fazit: Diese Kohortenstudie mit allerdings kleiner Patientenzahl spricht dafür, daß Hydroxyurea bei jüngeren Patienten mit ET und hohem Risiko für thrombohämorrhagische Komplikationen eine wirksame und sichere Therapiealternative ist. Randomisierte kontrollierte Studien zum Vergleich der verschiedenen Therapieoptionen bei ET sind dringend notwendig, werden jedoch vorrangig Fragen zur kurzfristigen Wirksamkeit (Verhinderung vaskulärer Komplikationen) und Toxizität beantworten. Das leukämogene Risiko kann vermutlich nur anhand von Kohortenstudien mit ausreichend langer Beobachtungszeit beurteilt werden.

Literatur

AMB 1998, 32, 29.
AMB 2001, 35, 29.
AMB 1996, 30, 86.
AMB 1998, 32, 39.
Finazzi, G., et al.: Blood 2003, 101, 3749.

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Langfristige Wirksamkeit und unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Anagrelid bei jüngeren Patienten mit essentieller Thrombozythämie

Dennis Hoppe — Sun, 01 Apr 2001 10:02:00 +0000

Viele Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ET) haben eine normale Lebenserwartung und leiden nicht unter ET-assoziierten Komplikationen (z.B. vasomotorische Symptome, Thrombosen, verstärkte Blutungsneigung), so daß eine spezifische Behandlung dieser Form der chronischen myeloproliferativen Erkrankung nicht erforderlich ist. In den letzten Jahren wurden verschiedene klinische Faktoren definiert, die für eine Risikostratifizierung und Therapieentscheidung herangezogen werden können. Während bei Patienten mit niedrigem Risiko (Alter < 60 Jahre, keine vorausgegangene Thrombose, Thrombozyten < 1500/nl, keine kardiovaskulären Risikofaktoren) eine spezifische Therapie nicht empfohlen wird, sollten Patienten mit hohem Risiko (Alter ³ 60 Jahre, vorausgegangene Thrombose) in jedem Fall behandelt werden. Als Therapieoptionen stehen neben Zytostatika (Hydroxyurea, Busulfan) und Radiophosphor, Interferon alfa, Anagrelid und niedrig dosierte Azetylsalizylsäure (ASS), insbesondere zur Behandlung vasomotorischer Symptome (z.B. akrale Parästhesien, Erythromelalgie), zur Verfügung. Da für einige dieser Substanzen eine leukämogene Wirkung gesichert ist (Busulfan, Radiophosphor) bzw. diskutiert wird (Hydroxyurea; vgl. X 2000, 18, 4007), haben neuere Therapieansätze, wie z.B. Anagrelid, zunehmendes Interesse gefunden. Wir haben über Anagrelid und die Ergebnisse von Phase-II-Studien bereits ausführlich berichtet (vgl. AMB 1998, 32, 29b). Diese Substanz – in den USA von der FDA 1997, in Deutschland bisher nicht zugelassen – wurde im Dezember 2000 von der EMEA als „Orphan Medicinal Product“ eingestuft.

In einer kürzlich publizierten Studie an 35 jüngeren Patienten (Alter < 50 Jahre) mit ET wurde die langfristige Wirksamkeit, das Auftreten thrombohämorrhagischer Komplikationen und die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) dieser Substanz retrospektiv untersucht (Storen, E.C., und Tefferi, A.: Blood 2001, 97, 863). Bei allen Patienten wurde vor 1992 mit der Gabe von Anagrelid begonnen, wobei 24 Patienten zuvor mit Hydroxyurea oder Busulfan behandelt worden waren. Der mediane Thrombozytenwert bei Beginn der Gabe von Anagrelid betrug 1075/nl, die initiale Dosis lag bei 2,0 mg/d und die mittlere Erhaltungsdosis bei 2,5 mg/d. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Phase-II-Studien war die Ansprechrate mit 94,3% sehr gut: 26 Patienten erreichten eine komplette Remission (Thrombozyten < 450/nl) bzw. 7 eine partielle Remission (Thrombozyten 450-600/nl oder Reduktion der Thrombozyten um mindestens 50% im Vergleich zum Ausgangswert). Bei 27 der 33 Patienten wurde die Therapie mit Anagrelid fortgesetzt (mediane Therapiedauer: 10,8 Jahre), 2 Patienten starben und 4 Patienten brachen die Therapie wegen UAW oder zunehmender Splenomegalie ab. Thrombosen oder schwere hämorrhagische Komplikationen traten bei jeweils 7 Patienten auf, an deren Folgen ein Patient (Blutung im Bereich der A. basilaris) starb. Bei den meisten Patienten mit thrombohämorrhagischen Komplikationen lagen die Thrombozytenwerte > 400/nl. Neben den bekannten, frühzeitig zu beobachtenden UAW von Anagrelid (Kopfschmerzen, Tachykardie, Ödeme, Diarrhö), die bei 8,5% (Diarrhö) bis 34% (Kopfschmerzen) der Patienten auftraten und deren Häufigkeit mit längerer Therapiedauer abnahm, wurde bei fast 25% der Patienten eine deutliche Anämisierung (Abnahme des Hämoglobinwertes > 3 g/dl im Vergleich zum Ausgangswert) beobachtet. Die Ursache ist unklar. Diskutiert werden eine Hemmung der endogenen Erythropoietin-Synthese oder eine veränderte Empfindlichkeit der erythroiden Vorläuferzellen gegenüber Erythropoietin.

Fazit: Eine langfristige Therapie mit Anagrelid wird gut vertragen, und die Häufigkeit bekannter UAW nimmt mit längerer Therapiedauer deutlich ab. Bemerkenswert ist die Anämisierung bei etwa 25% der Patienten, die längere Zeit mit Anagrelid behandelt werden. Die thrombotischen oder hämorrhagischen Komplikationen bei jeweils 20% der Patienten – trotz der Therapie mit Anagrelid – verdeutlichen, daß die Thrombozyten bei entsprechend gefährdeten Patienten aggressiv (auf Werte < 400/nl) gesenkt werden müssen.

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Essentielle Thrombozythämie (ET): Leukämogenes Risiko nach Behandlung mit Hydroxycarbamid

Dennis Hoppe — Fri, 01 May 1998 10:06:00 +0000

Hydroxycarbamid (= Hydroxyurea; Litalir, Syrea) ist ein Antimetabolit, der vorwiegend die DNS-Synthese durch spezifische Hemmung der Ribonukleosiddiphosphat-Reduktase inhibiert, aber auch DNS-Reparaturvorgänge beeinflußt. Diese Substanz wird heute aufgrund der gut steuerbaren und nach Absetzen rasch reversiblen Myelosuppression häufig als primäre medikamentöse Therapie bei chronischen myeloproliferativen Syndromen eingesetzt (s. AMB 1994, 28, 9; 1997, 31, 7). Zur Frage der leukämogenen Potenz von Hydroxycarbamid ist kürzlich eine wichtige Publikation erschienen, in der die lnzidenz akuter myeloischer Leukämien (AML) und myelodysplastischer Syndrome (MDS) bei insgesamt 357 Patienten mit ET nach myelosuppressiver Behandlung analysiert wurde (Sterkers, Y., et al.: Blood 1998, 91, 616). Die Behandlung dieser Patienten erfolgte zwischen 1970 und 1991 in zwei französischen Kliniken, wobei als primäre Therapie bis 1980 Busulfan oder radioaktiver Phosphor (₃₂P) und nach 1980 vorwiegend Hydroxycarbamid verabreicht wurde. Bei Patienten, die auf Hydroxycarbamid nicht ausreichend ansprachen (Thrombozyten = 500/nl), wurde Hydroxycarbamid durch Pipobroman (in Deutschland nicht zugelassen) ersetzt. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 98 Monaten war bei 17 Patienten eine Transformation der ET in eine AML oder ein MDS aufgetreten. Von diesen 17 Patienten waren 14 mit Hydroxycarbamid (Hydroxycarbamid alleine: n =7, Hydroxycarbamid und andere myelosuppressive Behandlungsstrategien: n = 7) behandelt worden, und 3 Patienten hatten ₃₂P oder Busulfan erhalten. Das mediane Intervall zwischen der Diagnose der ET und dem Auftreten der AML oder des MDS betrug 84 Monate. Bei 7 von 13 zytogenetisch auswertbaren Patienten mit Transformation der ET in AML oder MDS fand sich eine Deletion am kurzen Arm des Chromosoms 17 (17p) sowie typische morphologische Veränderungen (Dysgranulopoese) und eine p53-Mutation. Diese Veränderungen, heute als 17p–Syndrom bezeichnet, werden bei MDS und AML beobachtet, und etwa 30% der Patienten mit 17p–Syndrom hatten zuvor wegen einer anderen Neoplasie eine Chemotherapie erhalten. Die lnzidenz der Progression in eine AML oder ein MDS in Abhängigkeit von der myelosuppressiven Behandlung ist in Tab. 1 zusammengefaßt. Die leukämogene Potenz einer alleinigen Gabe von ₃₂P, Busulfan, Hydroxycarbamid oder Pipobroman unterschied sich in dieser Studie nicht signifikant. Eine Progression wurde jedoch nach Gabe von Hydroxycarbamid in Kombination mit anderen Substanzen (14%) signifikant häufiger (p = 0,01) als nach alleiniger Gabe von Hydroxycarbamid (3,5%) beobachtet. Bei 31 der 357 erfolgte keine myelosuppressive Therapie, und in dieser Gruppe traten keine AML oder MDS auf. Die Ergebnisse dieser Studie unterscheiden sich von den Auswertungen einer italienischen Untersuchung zur Wirksamkeit von Hydroxycarbamid hinsichtlich der Prophylaxe thrombotischer Komplikationen bei Patienten mit ET (s. AMB 1996, 86, 86). In dieser Studie war bei keinem der 56 mit Hydroxycarbamid behandelten Patienten während des Beobachtungszeitraumes (maximal 42 Monate) eine maligne Transformation in eine akute Leukämie aufgetreten.

Fazit: Auch Hydroxycarbamid wirkt bei der Behandlung von Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ET) leukämogen, und die im Rahmen der Progression der ET beobachteten AML und MDS sind häufig mit einem 17p–Syndrom assoziiert. Die Gabe von Hydroxycarbamid erhöht vermutlich die leukämogene Potenz anderer myelosuppresiver Therapien bei ET. Die Ergebnisse dieser Studie müssen in weiteren Untersuchungen bestätigt werden, mahnen jedoch bereits heute zur Vorsicht bei der Verabreichung von Hydroxycarbamid bei Patienten mit asymptomatischer ET.

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Behandlung von Thrombozytosen bei chronischen myeloproliferativen Syndromen mit Anagrelid

Dennis Hoppe — Wed, 01 Apr 1998 10:04:00 +0000

Anagrelid ist eine interessante neue Substanz aus der Gruppe der Imidazol (2,1-b) chinazolin-2-Verbindungen, die im März 1997 von der FDA in den USA zur Behandlung der essentiellen Thrombozythämie (ET) zugelassen und deren Zulassung in Europa beantragt wurde. In-vitro- und tierexperimentelle Untersuchungen hatten ursprünglich eine antiaggregierende Wirkung von Anagrelid auf Thrombozyten ergeben. Bei der anschließenden Verabreichung von Anagrelid an gesunde Versuchspersonen wurde neben der antiaggregierenden Wirkung eine schwere Thrombozytopenie beobachtet, wobei die für die Auslösung der Thrombozytopenie benötigten Konzentrationen zehnfach niedriger lagen als für die antiaggregierende Wirkung. Daraufhin wurden Mitte der 80er Jahre klinische Studien zur Behandlung der Thrombozytose bei chronischen myeloproliferativen Syndromen (MPS) mit Anagrelid begonnen und weltweit inzwischen mehr als 2500 Patienten behandelt. Über ihre Erfahrungen mit dieser Substanz berichteten kürzlich M.N. Silverstein et al. aus der Mayo-Klinik in den USA. Diese Autoren hatten 1985 die ersten Phase-Il-Studien initiiert und inzwischen 942 Patienten mit chronischen MPS behandelt (1, 2). Die meisten dieser Patienten erhielten Anagrelid zur Behandlung der ET (58%) bzw. zur Verminderung von Thrombozytosen bei chronischen myeloischen Leukämien (19%) oder bei Polycythaemia vera (12%). Die Mehrzahl der Patienten (86%) waren mit anderen Myelosuppressiva vorbehandelt, und die Umstellung auf Anagrelid erfolgte wegen ungenügendem Ansprechen auf diese Substanzen, Nebenwirkungen bzw. zur Vermeidung des Leukämierisikos bei jungen Patienten. Kriterien für die Behandlung mit Anagrelid waren eine Thrombozytenzahl = 900/nl oder = 650/nl und Vorliegen von Symptomen, die auf die Thrombozytose zurückgeführt werden konnten. Die Ansprechraten auf die Therapie mit Anagrelid innerhalb der verschiedenen Untergruppen der MPS sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Bei den meisten asymptomatischen Patienten war die Therapie in einer Tagesdosierung von 2 mg (verteilt auf 4 Einzeldosen zu 0,5 mg) begonnen und eine deutliche Reduktion der Thrombozytenzahlen innerhalb von 1 bis 2 Wochen beobachtet worden. Die durchschnittliche Dosis von Anagrelid, die zur Kontrolle der Thrombozytose benötigt wurde, betrug für Patienten mit Polycythaemia vera 2,4 mg/d, für die anderen MPS 2,0 mg/d. Häufigste dosisabhängige Nebenwirkung waren Kopfschmerzen bei 27% der Patienten, die vermutlich auf die vasodilatatorischen Eigenschaften von Anagrelid zurückzuführen sind, selten länger als 2 Wochen andauerten und durch Paracetamol gut behandelt werden konnten. Weitere dosisabhängige Nebenwirkungen waren Palpitationen (26%), Diarrhö (25%) und Flüssigkeitsretention (22%). Die Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend, wobei jedoch 125 Patienten (13%) die Einnahme von Anagrelid deswegen vorzeitig beendeten. Aufgrund der kardialen Nebenwirkungen sollte diese Substanz bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder koronarer Herzerkrankung initial vorrsichtig dosiert und nur unter engmaschiger klinischer Überwachung eingesetzt werden. Eine leukämische Transformation trat bei 32 der 942 Patienten auf, von denen 29 wegen einer chronischen myeloischen Leukämie mit Anagrelid behandelt wurden.

Die Ergebnisse dieser klinischen Studien werden durch die deutsche Anagrelid-Studie bestätigt, in der zwischen 1992 und 1997 75 Patienten mit vorwiegend ET (76%) behandelt wurden (3). Die Ansprechraten lagen bei einer mittleren Tagesdosis von 2,8 mg bei 88%. Die Nebenwirkungen entsprachen im wesentlichen denen der amerikanischen Studien.

Der Wirkungsmechanismus und der für die Auslösung der Thrombozytopenie verantwortliche aktive Metabolit von Anagrelid sind bisher nicht bekannt. Basierend auf Untersuchungen in Zellkulturen wird diskutiert, daß die Substanz über eine Verlangsamung der Megakaryozytenreifung bzw. eine Abnahme der Größe und Ploidie der Megakaryozyten zu einer Abnahme der Thrombozyten führt (2, 3).

Fazit: Anagrelid ist eine wirksame Substanz zur Behandlung von Thrombozytosen bei chronischen MPS. Die bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen sprechen für eine geringe, möglicherweise sogar fehlende leukämogene Potenz dieser Substanz. Der genaue Stellenwert von Anagrelid im Behandlungskonzept chronischer MPS muß in zukünftigen randomisierten Studien im Vergleich mit den etablierten myelosuppressiven Substanzen untersucht werden.

Literatur

1. Silverstein, M.N., et al.: N. Eng. J. Med. 1988, 318, 1292.
2. Petitt, R.M., et al.: Semin. Hematol. 1997, 34, 51.
3. Petrides, P.E., et al.: Onkologe 1997, 3, 298.

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