Zusammenfassung: Kopfschmerz sollte nach den Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS) differentialdiagnostisch abgeklärt werden. Migräne ist nach Spannungskopfschmerzen die häufigste Kopfschmerzdiagnose und auch ihr häufigstes neurologisches Symptom. Der Verlauf ist in der Regel episodisch, seltener chronisch. Bei der akuten Migräneattacke wirken nichtsteroidale Antirheumatika manchmal unzureichend, so dass ein Triptan erforderlich wird. Zur medikamentösen Prophylaxe der Migräne stehen mehrere Stoffe mit gleichwertiger Evidenz für ihre Wirksamkeit zur Verfügung (s. Tab. 1 und 2). Aus einer Migräne oder einem Spannungskopfschmerz kann sich ein Kopfschmerz durch zu häufigen Gebrauch von Medikamenten entwickeln, der durch Analgetikaentzug behandelt werden sollte.Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Pharmakotherapie der Migräne bei Erwachsenen 2017, 51, 81

Migräneprophylaxe bei Kindern: Plazebo wirksam, Topiramat und Amitriptylin gefährlich 2016, 50, 84

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Nehmen pharmazeutische Unternehmer Einfluss auf Leitlinien? 2013, 47, 96DB01

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Migränebehandlung – systematischer Vergleich oraler Triptane 2002, 36, 13b

Vitamin B zur Prophylaxe der Migräne? 1998, 32, 60a

Das BfArM gibt bekannt: Human-Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen (1997) 1998, 32, 23b

Chronischer Kopfschmerz und homöopathische Behandlung 1997, 31, 88a

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Migräneprophylaxe bei Kindern: Plazebo wirksam, Topiramat und Amitriptylin gefährlich

Fazit: Topiramat und Amitriptylin sollten bei Kindern und Jugendlichen mit Migräne wegen ungünstiger Nutzen-Risiko-Relation nicht zur Rezidivprophylaxe angewendet werden. Plazebo war in dieser Altersgruppe ähnlich stark wirksam, aber wesentlich verträglicher und sicherer.  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Migräne, Amitriptylin, Topiramat, Plazebo, CHARM-Studie, Kopfschmerzen,

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Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Nehmen pharmazeutische Unternehmer Einfluss auf Leitlinien? 2013, 47, 96DB01

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Migränebehandlung – systematischer Vergleich oraler Triptane 2002, 36, 13b

Vitamin B zur Prophylaxe der Migräne? 1998, 32, 60a

Das BfArM gibt bekannt: Human-Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen (1997) 1998, 32, 23b

Chronischer Kopfschmerz und homöopathische Behandlung 1997, 31, 88a

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Endlich die Wunderpille gegen Übergewicht?

Im N. Engl. J. Med. nimmt die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA zur kürzlich erfolgten Zulassung zweier Appetitzügler Stellung (1). Die Stellungnahme mutet wie eine Apologie an, da die klinischen Erfahrungen mit beiden Präparaten noch sehr begrenzt sind, Langzeitergebnisse komplett fehlen und auch die Sicherheitsdaten noch unzureichend sind. Die rasche Zulassung wird mit der Dringlichkeit begründet, eine effektive Therapie zu finden angesichts der sich ausweitenden Adipositas-Epidemie in den Vereinigten Staaten und weltweit.

Es handelt sich um den Wirkstoff Lorcaserin und die Kombination von Phentermin mit dem Antiepileptikum Topiramat. Für beide Präparate läuft auch das Zulassungsverfahren bei der EMA und bei Swissmedic.

Lorcaserin ist ein selektiver Serotonin-Rezeptor-Agonist (5-HT_2c-Rezeptor) und ähnelt daher in seinem Wirkprinzip dem 1997 vom Markt genommenen (Dex)Fenfluramin, das aufgrund seiner gleichzeitigen Stimulation von 5-HT_2b-Rezeptoren zu einer Valvulopathie führen konnte. Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) ist nach dem derzeitigen Kenntnisstand unter Lorcaserin nicht beobachtet worden. Aber hilft das Mittel wirklich?

Die Zulassung der FDA stützt sich auf drei randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt mehr als 8.000 Patienten. In den ersten beiden Studien mit nicht-diabetischen adipösen Probanden wurde innerhalb eines Jahres durch zweimal 10 mg/d Lorcaserin eine im Vergleich zu Plazebo hochsignifikante Gewichtsreduktion erzielt: 5,8% des Ausgangsgewichts, Plazebo 2,5% (gepooltes Ergebnis; vgl. 2, 3 und Tab. 1). In der dritten, deutlich kleineren Studie wurden nur Diabetiker (n = 604) eingeschlossen (4). Die durchschnittliche Gewichtsreduktion betrug in dieser Studie 4,5% des Ausgangsgewichts bei Einnahme von zweimal 10 mg/d Lorcaserin (Plazebo 1,5%; vgl. Tab. 1).

Auf den ersten Blick klingen diese Ergebnisse vielversprechend. Aber nur in einer der drei Studien (3) wurde ein weiteres Jahr lang nachbeobachtet: 3.182 Patienten wurden für die Studie rekrutiert und anschließend randomisiert. Die Folgeuntersuchungen fanden nach zwei und vier Wochen und dann einmal im Monat statt. Die Auswertung erfolgte nach der Intention-to-treat-Methode mit „last available data carried forward“ für solche Probanden, die die Studie nicht weiterführten (Dropouts) bzw. für solche, von denen die Daten nicht erhältlich waren (Missing data). Nach einem Jahr waren nur noch 55,4% der Patienten der Lorcaserin-Gruppe (883 von 1.595) bzw. 45,1% der Plazebo-Gruppe (716 von 1.587) in der Studie. Die verbliebenen Patienten der Plazebo-Gruppe erhielten auch im zweiten Jahr weiter Plazebo. Die verbliebenen Patienten der Lorcaserin-Gruppe wurden zu Beginn des zweiten Jahres erneut randomisiert und erhielten entweder Plazebo oder weiter Lorcaserin. Am Ende des zweiten Jahres befanden sich nur noch 1.127 Patienten in der Studie. Von den Patienten, die im ersten Jahr ≥ 5% ihres Ausgangsgewichts abgenommen hatten (20,3% aller Patienten der Plazebo-Gruppe, 47,5% der Lorcaserin-Gruppe), konnten in der Plazebo-Gruppe nur 50,3% das Gewicht halten, während dies 67,9% der Verum-Patienten gelang (p < 0,001).

Wenn man versucht, diese verwirrenden Zahlen besser verständlich zu machen, kommt man zu der ernüchternden Erkenntnis, dass nur ein Bruchteil der Patienten einen allenfalls bescheidenen Nutzen durch den Appetitzügler hat: Von den 1.595 Patienten, die Lorcaserin erhielten, haben nur 883 das erste Studienjahr abgeschlossen. Betrachtet man den Gewichtsverlauf, zeigt sich, dass der größte Teil der Gewichtsreduktion im ersten Halbjahr erfolgte. Daher lässt die Methode „Last available data carried forward“ die Ergebnisse günstiger aussehen. In diesem Fall kommt die Per-protocol-Analyse der Wirklichkeit näher. Nach dieser Analysenart hatten 586 (66,4%) der nach einem Jahr noch in der Studie verbliebenen Lorcaserin-Patienten eine Gewichtsabnahme von ≥ 5% des Ausgangsgewichts. Da eine Einnahme über ein Jahr hinaus weder vom Hersteller noch von der FDA empfohlen wird, interessieren vor allem die Patienten, die nach einem Jahr deutlich, d.h. ≥ 5% des Ausgangsgewichts verloren hatten und im zweiten Jahr ohne weitere Medikation ihr niedrigeres Gewicht halten konnten. Dies gelang nur 50,3% der Patienten, die nach einem Jahr Lorcaserin-Einnahme auf Plazebo umgestellt wurden. Hochgerechnet auf die Gesamtzahl der Patienten, die nach einem Jahr Lorcaserin-Einnahme eine relevante Gewichtsreduktion erzielt hatten, wäre also mit etwa 295 (50,3% von 586) Patienten zu rechnen, die auch nach zwei Jahren noch von der Einnahme profitieren würden. Dies bedeutet, dass nur 18% der Patienten, die eine Lorcaserin-Behandlung begonnen hatten, nach zwei Jahren noch ein deutlich reduziertes Gewicht hätten.

Die Dropout- und Erfolgsraten der anderen beiden Lorcaserin-Studien sind ähnlich. Ob hier also von einem Durchbruch in der Therapie der Adipositas gesprochen werden kann, ist mehr als fraglich, denn es gibt keine Daten über den Zeitraum von zwei Jahren hinaus, weder zur Wirkung, noch zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und Sicherheit. Es gibt natürlich auch keine Endpunkt-Daten, die zeigen, ob die Gewichtsabnahme unter dieser Behandlung tatsächlich Morbidität und Letalität senkt. Die Begründung der FDA für die beschleunigte Zulassung ist in diesem Lichte fadenscheinig.

Die häufigsten UAW waren (Lorcaserin vs. Plazebo): Kopfschmerzen 14,5% vs. 7,1%, Rückenschmerzen 11,7% vs. 7,9%, Nasopharyngitis 11,3% vs. 9,9%, Übelkeit 9,4% vs. 7,9%.

Alle drei Studien wurden vom Lorcaserin-Hersteller Arena Pharmaceuticals finanziert. Die unseres Erachtens vorschnelle Zulassung durch die FDA lässt einen erheblichen Industrie-Bias vermuten, obwohl alle FDA-Autoren des Artikels im N. Engl. J. Med. diesbezügliche Interessenkonflikte verneinen.

Für das zweite kürzlich in den USA zugelassene Kombinationspräparat aus Phentermin und Topiramat sieht die Datenlage ähnlich aus (vgl. Tab. 1). Es existieren zwei randomisierte kontrollierte Studien über ein Jahr (5, 6), wobei die eine ohne erneute Randomisierung ein zweites Jahr lang weitergeführt wurde (7). Betrachtet man letztere, so ist festzustellen, dass sich auch hier nur ein Bruchteil der initial eingeschlossenen Patienten am Ende des zweiten Jahres noch in der Studie befand. Von 1.493 Patienten, die im ersten Studienjahr Verum erhielten, schlossen nur 1.107 (74%) das erste Studienjahr ab. Nur 448 waren berechtigt bzw. bereit, die Medikation ein zweites Jahr lang weiter einzunehmen. Von diesen schlossen wiederum nur 371 das zweite Studienjahr ab. Unter der Dosis von 15 mg/d Phentermin plus 92 mg/d Topiramat erreichten 79% der Probanden nach zwei Jahren Einnahme eine Abnahme von ≥ 5% des Ausgangsgewichts. Eine Nachbeobachtung der Patienten, die im ersten Jahr die Studienmedikation erhalten hatten und im zweiten Jahr nicht mehr, fand nicht statt.

Die Zahlen erscheinen auf den ersten Blick etwas günstiger als in den Lorcaserin-Studien, sind aber bei genauerer Betrachtung ähnlich enttäuschend. Eine zweijährige durchgehende Einnahme des Appetitzüglers ist nicht anzuraten, und es ist unbekannt, wie sich das Gewicht nach Absetzen der Medikation verhält. Signifikant häufiger als unter Plazebo traten unter Phentermin 15 mg/Topiramat 92 mg zudem folgende UAW auf: Mundtrockenheit, Parästhesien, Obstipation, Dysgeusie, Schlaflosigkeit, Schwindel, Rückenschmerzen, Übelkeit, Verschwommensehen, Angststörungen, Reizbarkeit und Aufmerksamkeitsdefizite. Hinzu kommt noch das Teratogenitätsrisiko, das bei Frauen im gebärfähigen Alter einen sicheren Empfängnisschutz vorschreibt. Auch hier kann nicht von einem Durchbruch bei der Bekämpfung der Adipositas-Epidemie die Rede sein, der eine so rasche Zulassung rechtfertigen würde. Auch die Phentermin/Topiramat-Studien wurden alle vom Hersteller finanziert.

Fazit: Mit auffällig wenigen Daten aus Hersteller-unterstützten, randomisierten kontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit wurden von der FDA zwei neue Appetitzügler zugelassen: Lorcaserin und die Kombination Phentermin/Topiramat. Ihre Wirksamkeit erscheint längerfristig gering, und die Langzeitsicherheit ist ungewiss. Die Zulassung der Präparate durch die EMA ist beantragt, wird hoffentlich aber nicht erteilt.

Literatur

1. Colman,E., et al.: N. Engl. J. Med. 2012, 367, 1577.
2. Fidler,M.C., et al. (BLOSSOM = Behavioral modification and LOrcaserin SecondStudy for Obesity Management): J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96,3067.
3. Smith,S.R., et al. (BLOOM = Behavioral modification and Lorcaserin for Overweightand Obesity Management): N. Engl. J. Med. 2010, 363, 245.
4. O’Neil,P.M., et al. (BLOOM-DM = Behavioral modification and Lorcaserinfor Overweight and Obesity Management in Diabetesmellitus): Obesity (Silver Spring) 2012, 20, 1426.
5. Gadde,K.M., et al. (CONQUER):Lancet 2011, 377, 1341.  Erratum: Lancet 2011, 377,1494.
6. Allison, D.B., et al.(EQUIP): Obesity(Silver Spring) 2011, 20, 330.
7. Garvey,W.T., et al. (SEQUEL): Am.J. Clin. Nutr. 2012, 95, 297.

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Adipositas, Appetitzügler, BLOOM-DM-Studie, BLOOM-Studie, BLOSSOM-Studie, BMI, Body-Mass-Index, CONQUER-Studie, EQUIP-Studie, Gewichtsreduktion, Körpergewicht, Lorcaserin, Phentermin, SEQUEL-Studie, Topiramat, Übergewicht,

Alle Artikel zum Schlagwort: BMI

Diabetes mellitus Typ 2: Langzeitstudie zu Lifestyle-Änderungen nach fast zehn Jahren mit mäßig positivem Ergebnis abgebrochen 2013, 47, 61

Was ist ein normaler Body-Mass-Index? 2013, 47, 12

Endlich die Wunderpille gegen Übergewicht? 2012, 46, 92

Effekte des Cannabinoid-1-Rezeptor-Blockers Rimonabant auf Körpergewicht und Blutfette bei Übergewichtigen 2005, 39, 94

Medikamentöse Therapie der Adipositas? 2000, 34, 09

Body-Mass-lndex und Letalität in einer prospektiven Kohorten-Studie 1999, 33, 93b

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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AMB 2014, 48, 49

Zusammenfassung: Ganz unterschiedliche Arzneimittel können als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) depressive Störungen sowie Suizidideen und suizidale Handlungen auslösen, wobei depressive Störungen häufiger sind als Suizidideen und diese wiederum häufiger als suizidale Handlungen. Bei manchen Arzneimitteln ist dies eine zwar schwere, aber sehr seltene UAW, bei anderen kommt sie, wie z.B. bei Interferonen, relativ häufig vor. Der genaue Wirkmechanismus ist meist nicht bekannt, weil die Pathogenese von Depression und Suizidalität auf der biologischen Ebene nicht geklärt ist. Kenntnisse zu diesen speziellen UAW sind wichtig, um entsprechende Symptome und Verhaltensweisen rechtzeitig zu erkennen, einzuordnen und zu handeln, aber auch, um Patienten und Angehörige bei Beginn der Therapie angemessen aufzuklären. 

Psychische Nebenwirkungen von Arzneimitteln, wie z.B. Müdigkeit unter Antihistaminika oder Unruhe bei der Dosisfindung von L-Thyroxin, sind seit langem und allgemein bekannt. In den Fachinformationen und Packungsbeilagen bezieht sich der Hinweis zur Teilnahme am Straßenverkehr häufig auf dieses spezielle Risiko (1, 2). Nicht so bekannt ist – auch in Fachkreisen – dass mehr als 10% aller UAW-Meldungen Berichte über psychische Reaktionen sind. Dazu gehören auch Depressionen mit und ohne Suizidalität. 

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Schlagworte zum Artikel:

Antidepressiva, Antiepileptika, Arzneimittel, Atomoxetin, Betarezeptoren-Blocker, Bupropion, Chinolone, Ciprofloxacin, Citalopram, Depression, Efavirenz,
Escitalopram, Finasterid, Fluoxetin, Fluvoxamin, Gyrasehemmer, Interferon alfa-2b,
Interferon beta-1b, Isotretinoin, Levofloxacin, Medikamente, Mefloquin, Methylphenidat,
Montelukast, Nebenwirkungen, Ofloxacin, Paroxetin, Rimonabant, Roflumilast,
Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Sertralin,
Suizid, Suizidalität, Topiramat, UAW,
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Vareniclin, Vigabatrin, 

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*Antidepressiva, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Antiepileptika, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Arzneimittel, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Atomoxetin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Betarezeptoren-Blocker, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Bupropion, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Chinolone, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Ciprofloxacin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Citalopram, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Depression, als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Efavirenz, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Escitalopram, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Finasterid, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Fluoxetin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Fluvoxamin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Gyrasehemmer, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Interferon alfa-2b, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Interferon beta-1b, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Isotretinoin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Levofloxacin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Medikamente, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Mefloquin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Methylphenidat, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Montelukast, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Nebenwirkungen, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Ofloxacin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Paroxetin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Rimonabant, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Roflumilast, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Sertralin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Suizid, als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Suizidalität, als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Topiramat, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *UAW, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Vareniclin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Vigabatrin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln

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Lorcaserin, Phentermin, SEQUEL-Studie, Topiramat, Übergewicht,

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*Adipositas, Appetitzügler Lorcaserin und Phentermin/Topiramat von der FDA zugelassen, BLOSSOM-, BLOOM-, BLOOM-DM-, CONQUER-, EQUIP- und SEQUEL-Studie *Appetitzügler, Lorcaserin und Phentermin/Topiramat von der FDA zugelassen, BLOSSOM-, BLOOM-, BLOOM-DM-, CONQUER-, EQUIP- und SEQUEL-Studie *BLOOM-DM-Studie, Appetitzügler Lorcaserin von der FDA zugelassen *BLOOM-Studie, Appetitzügler Lorcaserin von der FDA zugelassen *BLOSSOM-Studie, Appetitzügler Lorcaserin von der FDA zugelassen *Wunderpille gegen Übergewicht*BMI, Appetitzügler Lorcaserin und Phentermin/Topiramat von der FDA zugelassen, BLOSSOM-, BLOOM-, BLOOM-DM-, CONQUER-, EQUIP- und SEQUEL-Studie *Body-Mass-Index, Appetitzügler Lorcaserin und Phentermin/Topiramat von der FDA zugelassen, BLOSSOM-, BLOOM-, BLOOM-DM-, CONQUER-, EQUIP- und SEQUEL-Studie *CONQUER-Studie, Phentermin plus Topiramat als Appetitzügler von der FDA zugelassen *EQUIP-Studie, Phentermin plus Topiramat als Appetitzügler von der FDA zugelassen *Wunderpille gegen Übergewicht*Gewichtsreduktion, Appetitzügler Lorcaserin und Phentermin/Topiramat von der FDA zugelassen, BLOSSOM-, BLOOM-, BLOOM-DM-, CONQUER-, EQUIP- und SEQUEL-Studie *Körpergewicht, Appetitzügler Lorcaserin und Phentermin/Topiramat von der FDA zugelassen, BLOSSOM-, BLOOM-, BLOOM-DM-, CONQUER-, EQUIP- und SEQUEL-Studie *Lorcaserin, Appetitzügler Lorcaserin von der FDA zugelassen, BLOSSOM-, BLOOM-, BLOOM-DM-Studie *Phentermin, plus Topiramat als Appetitzügler von der FDA zugelassen, CONQUER-, EQUIP- und SEQUEL-Studie *Wunderpille gegen Übergewicht*SEQUEL-Studie, Phentermin plus Topiramat als Appetitzügler von der FDA zugelassen *Topiramat, plus Phentermin als Appetitzügler von der FDA zugelassen, CONQUER-, EQUIP- und SEQUEL-Studie *Übergewicht, Appetitzügler Lorcaserin und Phentermin/Topiramat von der FDA zugelassen, BLOSSOM-, BLOOM-, BLOOM-DM-, CONQUER-, EQUIP- und SEQUEL-Studie

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Jede 200. Schwangere leidet unter Epilepsie bzw. wird mit Antiepileptika behandelt. Verschiedene Aspekte sind in diesem Zusammenhang wichtig:

· Alle klassischen Antiepileptika haben ein embryotoxisches Potential.

· Ursprünglich wurde auch der Epilepsie selbst eine teratogene Wirkung zugeschrieben. Dies konnte jedoch weder für die Grunderkrankung noch für einzelne Krampfanfälle bestätigt werden.

· Sexualhormone können bei entsprechender Disposition krampffördernd (Östrogene) oder antikonvulsiv (Gestagene) wirken. Dies spielt z.B. bei zyklusabhängigen Krampfanfällen eine Rolle.

· Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Topiramat können über die Induktion des Zytochrom-P450-Enzymsystems zum Versagen oraler Kontrazeptiva (OK) und damit zu unerwünschten Schwangerschaften führen.

· Epilepsie und Antiepileptika können die Fertilität herabsetzen. Beispielsweise wird das mit anovulatorisch bedingter Fertilitätsminderung einhergehende polyzystische Ovar-Syndrom im Zusammenhang mit einer Temporallappen-Epilepsie und mit Valproat-Therapie diskutiert.

· Während der Schwangerschaft können häufiger Anfälle auftreten, weil der Wirkspiegel von Antiepileptika u.a. durch schlechtere Compliance und erhöhte Clearance sinkt.

Die wichtigsten Antiepileptika-assoziierten großen Fehlbildungen sind:

· Herzfehler (Häufigkeit 1,8%; 35),

· Lippen- und Gaumenspalten (Häufigkeit 1,7%; 35),

· Harnwegsanomalien, insbesondere Hypospadien,

· Skelettanomalien, z.B. Klumpfuß,

· Neuralrohrdefekte (Häufigkeit 1%-2% bei Carbamazepin und Valproat).

Zu den kleinen Anomalien bzw. Dysmorphien, dem sogenannten fetalen Antiepileptika-Syndrom, gehören:

· Mittelgesichtshypoplasie (kurze Nase, tiefliegender, breiter Nasenrücken bzw. Hypertelorismus, Epikanthus, lange Oberlippe),

· Auffälligkeiten der distalen Phalangen (kleine Nägel, kurze Finger-Endglieder, fingerähnlicher Daumen),

· Wachstumsrückstand,

· Mikrozephalie (insbesondere bei Phenytoin und Kombinationstherapie),

· Mentale Entwicklungsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten sowie Hinweise auf Autismus-artige Symptome bei Valproinsäure.

Mentale Entwicklungsstörungen scheinen eher bei Kindern mit Mittelgesichtshypoplasie vorzukommen; die Angaben zur Häufigkeit bewegen sich im zweistelligen Prozentbereich (11, 24, 27, 28).

Als teratogene Mechanismen der klassischen Antiepileptika werden u.a. diskutiert:

· Folsäure-Antagonismus (z.B. 10),

· Mangel des für die Verstoffwechslung notwendigen Enzyms Epoxidhydrolase (29, 30),

· Hypoxie mit darauf folgender Reoxygenierung (3),

· Mangel an genetisch determinierter Expression von Retinsäure-Rezeptoren (8).

Zuerst wurden von Phenytoin Details zum Schädigungsmechanismus beschrieben: Zytochrom-P450-Enzyme metabolisieren Phenytoin zu reaktiven Arenoxiden, die sich im Embryo mit DNA oder Proteinen verknüpfen (39). Tierexperimentell konnte gezeigt werden, daß eine Phenytoin-Exposition die mRNA-Expression mehrerer Wachstumsfaktoren (z.B. TGFbeta, NT3 und WNT1) herabsetzt (26). Dass nur ein Teil der exponierten Kinder die typischen Anomalien zeigt, lässt sich wahrscheinlich mit dem disponierenden, genetisch determinierten Mangel an Epoxidhydrolase bei der Mutter und beim Embryo erklären, einem Enzym, das entwicklungstoxische Arenoxid-Metaboliten entgiftet. Dieses „eco-genetische” Zusammenspiel konnte schon vor über 20 Jahren am Beispiel eines dizygoten Zwillingpaares gezeigt werden: ein Zwilling war gesund, der andere zeigte die typischen Phenytoinauffälligkeiten – trotz gleichen intrauterinen Milieus.

Valproinsäure: Kinder mit dem sogenannten Valproinsäure-Syndrom unterscheiden sich vom einleitend beschriebenen Antiepileptika-Syndrom u.a. durch die Schädelform mit schmaler Stirn und durch die sich überkreuzenden schmalen Finger und Zehen und hyperkonvexen Nägel (19). An großen Fehlbildungen sind vor allem Neuralrohrdefekte typisch (20-40fach erhöhtes Risiko) sowie präaxiale Extremitätendefekte (31). Auch eine Kraniosynostose wurde im Zusammenhang mit Valproinsäure diskutiert (37). In neueren Studien werden mentale Entwicklungseinschränkungen durch Valproinsäure beschrieben und Häufigkeiten bis 20% angegeben. Verhaltensauffälligkeiten wie Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivität und autistische Symptome werden auch von anderen Autoren beschrieben (24, 40). Übererregbarkeit und andere neurologische Auffälligkeiten korrelieren laut einer weiteren Untersuchung mit der Valproinsäure-Konzentration bei der Geburt (18). Von einigen Autoren werden eine Schwellendosis von 1000 mg/d und eine Schwellenkonzentration im Serum von 70 µg/ml postuliert, unter der das teratogene Risiko erheblich geringer sei (17).

Der Verschluß des Neuralrohrs um Woche 6 herum ist ein komplexer Vorgang, zu dem u.a. die ungestörte Einwirkung verschiedener Wachstumsfaktoren Voraussetzung ist.

Tierexperimentelle Ergebnisse zeigten, dass teratogene Konzentrationen der Valproinsäure artspezifische Veränderungen der Genexpression bewirken, die wichtig für die normale Embryonalentwicklung sind. Dies betrifft u.a. Zellzyklus- und Apoptose-Gene. Außerdem wurden Veränderungen an Wachstumsfaktor-Genen wie z.B. BDGF (brain-derived growth factor), NGF (nerve growth factor) und den entsprechenden Rezeptoren beobachtet. Diese durch Valproinsäure induzierten Veränderungen der Genexpression werden möglicherweise durch relativen Folsäuremangel begünstigt bzw. durch entsprechende Zufuhr vermieden.

Der postulierte Zusammenhang von Valproinsäure und Autismus wird unterstützt durch Beobachtungen, daß Allelvarianten des HoxA1-Gens bei autistischen Personen gefunden wurden (30) und Valproinsäure in der Lage ist, die Expression von HoxA1 beim Embryo zu verändern. Auch unter Thalidomid waren autistische Symptome vermehrt gesehen worden und zwar dann, wenn der Embryo zum Zeitpunkt des Neuralrohr-Schlusses exponiert war.

Carbamazepin: Das ursprünglich als Carbamazepin-Syndrom beschriebene Bild (15) ist nicht eindeutig vom eingangs beschriebenen Antiepileptika-Syndrom zu unterscheiden. Jedoch muss bei Carbamazepin mit einem 10-20fach erhöhten Risiko für Neuralrohr-Defekte, insbesondere Spina bifida, gerechnet werden, d.h. ein bis zwei von 100 exponierten Kindern sind betroffen. Außerdem wurden gehäuft Hypospadien und Mikrozephalie beschrieben. Die teratogene Wirksamkeit von Carbamazepin scheint assoziiert zu sein mit einer deutlich erniedrigten Aktivität des Enzyms Epoxidhydrolase. Andererseits diskutieren einzelne Autoren eine protektive Wirksamkeit von Folsäure hinsichtlich des erhöhten Risikos für Neuralrohr-Defekte (9). Diese konnte jedoch weder bei Carbamazepin noch Valproinsäure eindeutig belegt werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass Carbamazepin ähnlich wie Phenytoin einen Vitamin-K-Mangel mit resultierender Gerinnungsstörung beim Neugeborenen induzieren kann (12). Daher sollten Neugeborene zusätzlich zu den bei den Vorsorgeuntersuchungen üblichen Dosen in den ersten beiden Lebenswochen alle drei Tage 1 mg Vitamin K oral erhalten oder die erste Dosis direkt nach der Geburt i.m. zur verlässlicheren Resorption. Die Wirksamkeit einer Vitamin-K-Prophylaxe vor der Geburt bei der Mutter ist umstritten.

Phenobarbital und Primidon: In einer Gruppe von 46 Neugeborenen wurden bei 15% der Kinder auch für andere klassische Antiepileptika typische Gesichtsdysmorphien wie Epikanthus, Hypertelorismus, flache Nasenwurzel, aufwärtsgerichtete Nasenspitze etc. diagnostiziert (14). Außerdem hatten 24% der Kinder hypoplastische Fingernägel und drei von 16 nachuntersuchten Kindern Entwicklungsverzögerungen. Einige Untersucher betonen, daß Mischpräparate von Phenobarbital und Koffein das Fehlbildungsrisiko zusätzlich erhöhen (z.B. 33). Eine Störung des Steroid-, Vitamin-D- und Vitamin-K-Metabolismus wurde erörtert mit daraus resultierender Gerinnungsstörung und Blutungsneigung (12) sowie Hypokalziämie beim Neugeborenen. Andererseits wurde vermutet, daß eine unmittelbar präpartale Verabreichung, insbesondere bei Frühgeborenen, das Hirnblutungsrisiko senkt. Dies ließ sich aber nicht sicher belegen. Phenobarbital führt besonders in der Perinatalphase zu einer Aktivitätssteigerung der fetalen Leberenzyme. Das betrifft auch die glukuronidierenden Enzyme, die für Kopplung und Ausscheidung des Bilirubins verantwortlich sind. Wie bei Carbamazepin sollte das Neugeborene eine erweiterte Vitamin-K-Prophylaxe erhalten. Hyperirritabilität und Tremor können als Entzugssymptome in den Tagen nach der Geburt auftreten, wenn die Mütter in den letzten Monaten der Schwangerschaft täglich 60-300 mg Phenobarbital eingenommen haben. Zur Therapie mit Primidon in der Schwangerschaft liegen weit weniger dokumentierte Erfahrungen vor. Es sind jedoch ähnliche Effekte wie beim Phenobarbital zu erwarten.

Im Gegensatz zur langfristigen antikonvulsiven Anwendung sind Einzeldosen von Barbituraten (auch anderen als Phenobarbital) in (nicht zu empfehlenden) Schmerzmitteln oder im Rahmen einer Narkose wahrscheinlich nicht teratogen.

Phenytoin: Das teratogene Potential von Phenytoin ist seit 1964 bekannt (13). Ursprünglich wurden die im Zusammenhang mit Phenytoin beobachteten Anomalien als „fetales Hydantoin-Syndrom” bezeichnet (Übersicht bei 35). Nach heutiger Ansicht unterscheidet es sich jedoch nicht signifikant vom eingangs beschriebenen Antiepileptika-Syndrom. Einschränkungen der kognitiven Entwicklung wurden auch nach intrauteriner Phenytoin-Exposition gehäuft beobachtet (36, 38). Konflikte bei der späteren geschlechtsspezifischen Identitätsentwicklung werden an anderer Stelle diskutiert (5); sie sind jedoch bisher nicht von anderen Untersuchern bestätigt.

Einige Veröffentlichungen beschäftigten sich mit dem möglichen Risiko einer transplazentaren Karzinogenese durch Phenytoin. Zwölf pränatal exponierte Kinder mit neuroektodermalen Tumoren wurden beschrieben, sechs davon mit Neuroblastomen (Übersicht in 1). Die Fallzahlen sind jedoch zu klein, um einen kausalen Zusammenhang als wahrscheinlich anzunehmen.

Bei Neugeborenen kann es nach Phenytoin-Exposition ähnlich wie nach Barbituraten zu Gerinnungsstörungen durch Vitamin-K-Mangel kommen (Übersicht bei 1). Wie bei Carbamazepin beschrieben, sollte das Neugeborene eine erweiterte Vitamin-K-Prophylaxe erhalten.

Diazepam und Clonazepam: Frühere Veröffentlichungen haben ein erhöhtes Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten unter Diazepam beschrieben. Dies wurde von anderen Autoren nicht bestätigt (32). Gleiches gilt für andere Fehlbildungen, wie z.B. Inguinalhernien. In einer Fallserie mit acht Kindern, deren Mütter während der gesamten Schwangerschaft Arzneimittelabusus mit täglich mindestens 30 mg Diazepam und mindestens 75 mg Oxazepam betrieben hatten, hatten alle Kinder Gesichtsdysmorphien, einige außerdem eine Mikrozephalie sowie postpartal toxische Symptome (Apnoe) und Entzugserscheinungen (21). Später wurden unterschiedlich ausgeprägte mentale Retardierungen, Konzentrationsstörungen und Hyperkinesien beobachtet. Den Autoren dieser Falldarstellungen wurde jedoch vorgehalten, Art und Umfang der Exposition nicht ausreichend recherchiert und Differenzialdiagnosen, wie z.B. ein Zellweger-Syndrom, nicht ausgeschlossen zu haben. In Nachfolgeuntersuchungen wurde bei den dann etwa 18 Monate alten Kindern eine Besserung der Symptome festgestellt (20). Eine Metaanalyse aller verwertbaren Kohortenstudien zur Benzodiazepin-Exposition erbrachte keine Auffälligkeiten. Die in derselben Publikation analysierten Fall-Kontroll-Studien fehlgebildeter Kinder ergab hingegen ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko, z.B. für isolierte Mundspalten (7).

Alle bis heute vorliegenden Daten zusammengefasst scheint kein den klassischen Antiepileptika vergleichbares teratogenes Risiko vorzuliegen. Gesichert sind hingegen die funktionellen Störungen beim Neugeborenen, wenn unter der Geburt Benzodiazepine hochdosiert verabreicht wurden oder wenn über längere Zeiträume, das letzte Schwangerschaftsdrittel inbegriffen, regelmäßig 15-20 mg und mehr Diazepam oder analoge Mengen anderer Benzodiazepine eingenommen wurden. Einerseits muss nach hohen Dosen sub partu mit Atemdepression gerechnet werden, andererseits kann nach andauernder Exposition eine Entzugssymptomatik mit Unruhe, Tremor, Muskelhypertonus, Erbrechen und Durchfall auftreten wie nach Opiaten. Auch zerebrale Krampfanfälle in der Neonatalphase sind möglich und ein Wochen bis Monate anhaltendes „Floppy-infant-Syndrom” mit Muskelschlaffheit, Lethargie, Störungen der Temperaturregulation und Trinkschwäche (Übersicht bei 1). Durch Akkumulation im Feten können im Einzelfall bereits tägliche Dosen von 6 mg Diazepam beim Neugeborenen zu klinischen Symptomen führen. Benzodiazepine können – unter der Geburt verabreicht – Bilirubin aus der Albuminbindung verdrängen und zumindest theoretisch einen Icterus neonatorum verstärken.

Clonazepam ähnelt chemisch-strukturell dem Diazepam. Zur intrauterinen Exposition liegen kleinere Fallzahlen vor, u.a. eine Kohortenstudie mit etwa 50 Schwangeren (22). Ein erhebliches teratogenes Risiko ließ sich ebenso wenig nachweisen wie bei anderen Benzodiazepinen. Neonatal ist mit den gleichen Symptomen wie bei Diazepam zu rechnen.

Neuere Antiepileptika: Zu den neueren Antiepileptika zählen Felbamat, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin, Zonisamid. Zu Lamotrigin liegen mit etwa 1000 die meisten prospektiven Verlaufsbeobachtungen zu einer Monotherapie vor (Lamotrigine Pregnancy Registry – GlaxoSmithKline, 2004; New AEDs in Pregnancy-UK Register Belfast; Pharmakovigilanzzentrum Embryonaltoxikologie Berlin). Diese deuten bislang nicht auf spezifische teratogene Effekte hin, so dass – vorsichtig ausgedrückt – möglicherweise ein geringeres Risiko als bei den klassischen Antiepileptika besteht. Tab. 1 gibt einen Überblick zu den Größenordnungen an prospektiv nachverfolgten Schwangerschaften unter Monotherapie sowie den Erkenntnissen zur experimentellen Teratogenität der neueren Antiepileptika.

Empfehlungen zur antiepileptischen Therapie in der Schwangerschaft:

· Besteht jahrelang Anfallsfreiheit, sollte vor Planung einer Schwangerschaft die Beendigung der antiepileptischen Behandlung erörtert werden.

· Aufgrund des im Vergleich zu den anderen Antiepileptika hohen teratogenen Risikos von Valproinsäure sollte diese bei Planung einer Schwangerschaft oder besser im gesamten reproduktionsfähigen Alter bei Frauen nur noch dann verordnet werden, wenn andere Antiepileptika unzureichend wirken. Valproinsäure sollte nicht für andere Indikationen, z.B. als Phasenprophylaktikum bei bipolaren Erkrankungen, verwendet werden, weil hierfür besser verträgliche Psychopharmaka zur Verfügung stehen (34).

· Eine Monotherapie ist anzustreben. Die Tagesdosis des Antiepileptikums sollte auf 3-4 Einzeldosen verteilt und Retardpräparate bevorzugt werden.

· Eine Folsäure-Prophylaxe mit 5 mg/d sollte ab Planung der Schwangerschaft bis Woche 10 erfolgen.

· Eine Untersuchung mit hochauflösendem Ultraschall sollte zur Bestätigung der normalen fetalen Entwicklung angeboten werden.

· Bei Antiepileptika mit Vitamin-K-antagonistischer Wirkung sollte das Neugeborene in den ersten beiden Lebenswochen oral alle 3 Tage 1 mg Vitamin K erhalten oder die erste Dosis direkt nach der Geburt i.m. zur verlässlicheren Resorption.

· Monatliche Konzentrationsbestimmungen im mütterlichen Serum, insbesondere bei Antiepileptika mit hoher Eiweißbindung, ermöglichen eine adäquate Dosisanpassung in der Schwangerschaft.

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Zur Zeit werden die Indikationen der neuen Antiepileptika auf andere Erkrankungen ausgedehnt, insbesondere Schmerzsyndrome und affektive Psychosen. Definitive Empfehlungen können für diese Indikationen allerdings noch nicht gegeben werden. Die Effektivität von Gabapentin bei Trigeminusneuralgie, Zosterneuralgie und diabetischer Polyneuropathie ist aber nachgewiesen, wenn auch bisher ohne sichere Überlegenheit im Vergleich mit Standardtherapeutika. Der erweiterte Einsatz der neuen Antiepileptika dürfte wohl weniger von ihrer Wirksamkeit auf die Zielsymptome abhängen als vielmehr von ihren Nebenwirkungen, pharmakologischen Interaktionen sowie der Preisentwicklung.

Einleitung: In den letzten Jahren wurde eine Reihe von neuen Antiepileptika eingeführt; dies sind in der Reihenfolge ihrer Zulassung in Deutschland: Vigabatrin (Sabril), Lamotrigin (Lamictal), Felbamat (Taloxa), Gabapentin (Neurontin), Tiagabin (Gabitril), Topiramat (Topamax), Oxcarbazepin (Trileptal), Levetiracetam (Keppra). Weitere Substanzen stehen vor der Zulassung: Zonisamid, Remacemid, Losigamon. Wir befinden uns somit jetzt wieder in einer ähnlichen Situation wie Anfang der 70er Jahre, als Carbamazepin und Valproinsäure auf den Markt kamen und ihr Stellenwert im Vergleich zu den älteren Substanzen (insbesondere Diphenylhydantoin, Suxinutin, Benzodiazepine und Barbiturate) gefunden werden mußte. Auch damals hat es viele Jahre gedauert, bis sich ein weitgehender Konsens im Hinblick auf die Vor- und Nachteile der verschiedenen Antiepileptika eingestellt hat. Dasselbe gilt auch für die Erweiterung der Indikation auf andere Erkrankungen.

Die Entscheidung zum Einsatz eines neuen Antiepileptikums hängt im wesentlichen von folgenden Parametern ab:
1. Wirksamkeit in Abhängigkeit von der Art des epileptischen Syndroms
2. Pharmakokinetische Besonderheiten, ob z.B. zwei Gaben/d ausreichen und ob komplizierte Interaktionen mit Begleitmedikamenten bestehen
3. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), insbesondere seltene oder lebensgefährliche
4. Preis
5. Parenterale Applizierbarkeit in Notfallsituationen (eine parenterale Applikationsform gibt es bisher bei keinem der neuen Medikamente)

Für den klinisch tätigen Arzt ist es besonders schwierig, die Ergebnisse klinischer Studien zu den neuen Antiepileptika in seine Entscheidungen einzubeziehen, weil sie zunächst nur als „Add-on-Therapie“ bei weitgehend therapierefraktären Epilepsien getestet wurden. Mit diesen Studien haben sich zwar bei problematischen Patienten Wirksamkeit und hinreichende Sicherheit für eine Zulassung der Medikamente nachweisen lassen, eine Aussage zur Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich mit anderen Antiepileptika ist damit aber noch nicht möglich. Die Vergleichsstudien mit Standard-Antiepileptika kamen erst später und haben zwar im allgemeinen keine bessere Wirksamkeit der neuen Substanzen, wohl aber eine bessere Verträglichkeit gezeigt (besonders Lamotrigin und Gabapentin). Beim Vergleich zweier wirksamer Substanzen ist methodisch zu bedenken, daß mangelnde Erfahrung in der Dosierung des neuen Medikaments zu falschen Schlußfolgerungen führen kann, weil z.B. das Standard-Antiepileptikum bis zum toxischen Bereich, das neue aber aus Sorge vor noch unbekannten UAW nicht ausreichend hoch dosiert wird (1, 2). Schließlich hängt bei der Konzeption von Studien die Auswahl der zu vergleichenden Medikamente nicht nur von pharmakologischen Fragestellungen ab. Auch Marktinteressen spielen eine Rolle, so daß damit zu rechnen ist, daß bei der Vielzahl der Kombinationsmöglichkeiten von alten mit neuen sowie von neuen mit neuen Antiepileptika besonders wirksame Kombinationen (möglicherweise auch zufällig) erst in einigen Jahren bekannt werden, wenn sich – durch Werbemaßnahmen gefördert – in der Praxis bereits Behandlungsgewohnheiten eingeschlichen haben, die dann nur sehr langsam wieder zu verändern sind.

Tab. 1 zeigt die Wirkungsmechanismen der wesentlichen Antiepileptika (3). Leider ist beim einzelnen Patienten nicht genau bekannt, auf welchem speziellen Pathomechanismus seine Anfälle beruhen, so daß die Medikamente nicht ausreichend „maßgeschneidert“ werden können. Bei den idiopathischen Epilepsien ist allerdings bei wenigen Familien inzwischen molekulargenetisch die Art der lonenkanal-Erkrankung erkannt (4), so daß Therapieentscheidungen in Zukunft stärker kausal begründet werden können.

Wenn Kombinationstherapien nötig sind, sollten synergistische Effekte ausgenutzt werden. So erwies sich Vigabatrin – als gabaerge Substanz – als besonders wirksam in Kombination mit Natriumkanal-Medikamenten (Carbamazepin und Phenytoin), während sich Lamotrigin, ebenfalls ein Natriumkanal-Medikament, als weniger effektiv erwies in Kombination mit anderen Medikamenten vom gleichen Wirkungsmechanismus (2).

Tab. 2 gibt Dosierungsrichtlinien für die nachfolgend dargestellten Substanzen.

Charakterisierung der Substanzen: Lamotrigin: Lamotrigin ist jetzt sowohl zur Monotherapie bei Partialepilepsien mit und ohne Generalisation zugelassen, als auch zur Kombinationstherapie bei schwer behandelbaren Partialepilepsien; damit sind im Erwachsenenalter in erster Linie kryptogenetische oder symptomatische Epilepsien mit Grand-mal-Anfällen und häufigen (nach alter Nomenklatur) psychomotorischen Anfällen gemeint (5, 6, 7). Eine Wirksamkeit ist aber auch bei idiopathischen generalisierten Epilepsien nachgewiesenen. Dies gilt insbesondere auch für Absencen im Kindesalter (8). Ein wesentlicher Nachteil von Lamotrigin besteht darin, daß es wegen der Möglichkeit gefährlicher allergischer Hautreaktionen sehr langsam aufdosiert werden muß. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Valproat-Medikation, da Valproat die Elimination von Lamotrigin hemmt. Bei Komedikation mit Carbamazepin besteht die Gefahr von lntoxikationssymptomen, möglicherweise wegen des Anstiegs des Carbamazepin-10-11-Epoxids (9, 10). Die Bestimmung der Serumkonzentration von Lamotrigin ist im allgemeinen entbehrlich, da keine strenge Korrelation zwischen Konzentrationen und Nebenwirkungen besteht und ein sogenannter therapeutischer Bereich nicht klar definiert werden kann. Die Wirksamkeit einer hormonalen Kontrazeption wird durch Lamotrigin nicht beeinträchtigt (11).

Gabapentin: Gabapentin ist – ebenso wie Lamotrigin – sowohl zur Monotherapie bei Partialepilepsien zugelassen als auch zur Kombinationstherapie bei schwer behandelbaren Erkrankungen. Als Monotherapie ist es weniger wirksam als Carbamazepin, aber deutlich besser verträglich (12, 13, 14). Wegen fehlender Bindung an Plasmaproteine und fehlender Biotransformation ergeben sich keine pharmakokinetischen Interaktionen mit anderen Pharmaka und somit auch kein Einfluß auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva. Ein therapeutischer Bereich der Serumkonzentration von Gabapentin ist noch nicht definiert. Es gibt bereits reichlich Erfahrung mit der Substanz als Komedikation in der Schmerztherapie.

Oxcarbazepin: Oxcarbazepin ist der Muttersubstanz Carbamazepin chemisch sehr ähnlich. Die lndikationen sind identisch. Wegen geringerer Induktion hepatischer Enzyme bestehen weniger lnteraktionen mit anderen Pharmaka; auch sind Allergien seltener. Es kann nach einer allergischen Reaktion auf Carbamazepin als Alternative versucht werden, jedoch bestehen in etwa 30 Prozent Kreuzallergien. Ein rasches Umsetzen von Carbamazepin auf Oxcarbazepin im Verhältnis 1:1,5 ist möglich (15, 16).

Die nachfolgenden Substanzen spielen außerhalb spezieller Epilepsie-Zentren noch keine Rolle bzw. haben wegen gravierender UAW bereits wieder an Bedeutung verloren.

Topiramat: Topiramat ist eine hochwirksame Substanz mit bereits deutlichen zentral-nervösen Nebenwirkungen (Schwindel, Müdigkeit, Verlangsamung des Denkens) bei therapeutisch wirksamen Dosierungen. Sie ist bisher nur als Zusatztherapie bei schwer behandelbaren Epilepsien zugelassen (2, 15, 17).

Tiagabin: Tiagabin ist ebenfalls nur zur Zusatzbehandlung zugelassen. Der Stellenwert ist zur Zeit noch nicht zu bestimmen (2, 15).

Vigabatrin: Vigabatrin ist zur Monotherapie nur beim West-Syndrom (BNS-Krämpfe) zugelassen (18), ansonsten nur noch als Zusatztherapie bei fokalen Anfällen mit oder ohne Generalisierung, bei denen alle anderen adäquaten Arzneimittelkombinationen nicht wirksam waren oder nicht vertragen wurden. Die zum Teil auch nach dem Absetzen irreversiblen Gesichtsfeld-Ausfälle haben die Substanz inzwischen zu einem Antiepileptikum der letzten Wahl gemacht (19, 20), auch wenn es sich in Studien in Monotherapie dem Carbamazepin als weitgehend gleichwertig erwiesen hat (etwas geringere Wirksamkeit bei besserer zentral-nervöser Verträglichkeit; 21). Psychische Nebenwirkungen (depressive Verstimmung, Psychosen) treten unter Vigabatrin häufiger auf als unter den anderen neuen Antiepileptika.

Felbamat: Wegen seltener, aber gravierender UAW (aplastische Anämie, Hepatotoxizität) ist Felbamat nur zur Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms zugelassen, obwohl es sich auch bei anderen Epilepsien in Monotherapie und im „Add-on-Design“ als sehr wirksam erwiesen hat (2, 15, 22).

Levetiracetam: Levetiracetam ist seit November 2000 in Deutschland als Zusatztherapie bei partiellen Anfällen zugelassen. Der Wirkungsmechanismus der Substanz – chemisch mit Piracetam verwandt – ist bisher nicht bekannt. Bei nicht ausreichend zu behandelnden fokalen Anfällen senkt es als Zusatzmedikation die Anfallsfrequenz bei ca. 23%-40% der Patienten um 50% (33, 34). Häufige UAW sind Schwäche, Kopfschmerzen und Benommenheit sowie psychische Symptome (Verhaltensänderungen). Insgesamt sind die Erfahrungen noch nicht sehr groß.

Tab. 3 zeigt schlagwortartig Vor- und Nachteile der neuen Antiepileptika.

Einsatz der Substanzen als Antiepileptika: 1993 haben wir im ARZNEIMITTELBRIEF eine Übersicht zur medikamentösen Standardtherapie der Epilepsien im Jugend- und Erwachsenenalter veröffentlicht (23). Die dort gegebenen Empfehlungen sind im Prinzip unverändert korrekt. Valproinsäure ist weiterhin das Medikament erster Wahl bei idiopathischen generalisierten Epilepsien mit Absencen, Impulsiv-petit-mal und Aufwach-Grand-mal. Carbamazepin wird zur Erstbehandlung aller übrigen Epilepsien empfohlen. Der Ersteinsatz von Valproinsäure bei fokal eingeleiteten generalisierten Anfällen ist aber auch vertretbar. Bei Epilepsien mit fokalen und sekundär generalisierten Anfällen kann aber, trotz der etwa fünf- bis zehnfach höheren Therapiekosten, Lamotrigin oder Gabapentin als primäre Therapie erwogen werden, obwohl beide Substanzen nicht wirksamer sind. Die meisten Patienten mit epileptischen Anfällen sind gut zu behandeln, d.h., diese große Patientengruppe braucht eigentlich keine wirksameren, sondern besser verträgliche Substanzen; diese Anforderung erfüllen nach dem heutigen Wissensstand Lamotrigin und Gabapentin. Ein fehlender Einfluß auf eine orale Kontrazeption und eine geringere kognitive Beeinträchtigung sind wichtige Vorteile für jüngere Patienten/innen; letzteres gilt besonders für das Berufsleben und auch unter dem Aspekt einer möglichst raschen Wiedererlangung der Fahrerlaubnis. Im höheren Alter müssen oft zusätzliche internistische Medikamente mit berücksichtigt werden. In dieser Situation hat insbesondere Gabapentin einen Vorteil, z.B. wenn zusätzlich Antikoagulanzien erforderlich sind.

Bei schwer behandelbaren Epilepsien muß der Begriff der Pharmakoresistenz genauer erläutert werden, auch unter dem Aspekt der in den letzten Jahren erweiterten Möglichkeiten der chirurgischen Epilepsie-Therapie. Üblicherweise wird man zunächst ein Antiepileptikum der ersten Wahl einsetzen. Dabei wird das Medikament, falls notwendig, bis zur individuell tolerablen Maximaldosierung gegeben, d.h., die obere Grenze der Dosis ist nicht eine sogenannte therapeutische Serumkonzentration, sondern die individuelle Verträglichkeit. Ist die Wirkung auch dann noch unzureichend, muß zunächst die Diagnose noch einmal überprüft werden (z.B. psychogene Anfälle, progredienter Hirntumor). Danach sollte ein zweites Medikament der ersten Wahl wiederum als Monotherapie eingesetzt werden. Erst danach folgt eine oder auch eine zweite Kombinationstherapie unter Berücksichtigung möglicher Synergieeffekte zwischen den Medikamenten und unter Einschluß auch eines neuen Antiepileptikums. Spätestens wenn auch dies nicht erfolgreich ist, sollte man Kontakt mit einem auch operativ tätigen Epilepsie-Zentrum aufnehmen. Im Falle einer gut operablen Epilepsie (z.B. Hamartom im rechten Temporallappen bei Rechtshändern) wäre jetzt Pharmakoresistenz anzunehmen und eine Operation zu empfehlen. Bei operativ schlecht behandelbaren Epilepsien (z.B. extratemporale Epilepsie ohne morphologisch faßbare Läsion im sorgfältig durchgeführten MRT) wären weitere Kombinationstherapien zu erproben. Bei mangelnder Wirksamkeit verschiedener Kombinationstherapien ist letzten Endes anzustreben, wieder zu der bis dahin wirksamsten Mono- oder Zweiertherapie zurückzukehren, um den Patienten nicht unnötigerweise einer ineffektiven chronischen Intoxikation auszusetzen. Bei der Mehrzahl dieser Patienten kommt es unter langsamer (!) Reduktion der Zahl und der Dosierung der Medikamente zu keiner Häufung der Anfälle, gelegentlich aber sogar zu einer Besserung der Anfallssituation und der mentalen Funktionen.

Einsatz der Substanzen bei anderen Indikationen: Bereits die „alten“ Antiepileptika (insbesondere Carbamazepin und Valproat) werden auch bei anderen Erkrankungen eingesetzt. Damit sind folgende Indikationen gemeint:
· neuropathische Schmerzen, insbesondere der elektrisierende Tic-artige Schmerz, die „Epilepsie des peripheren Nerven“
· Therapie der Manie und Phasenprophylaxe bei bipolaren und unipolaren affektiven Psychosen
· Migräneprophylaxe. (Valproat ist inzwischen ein anerkanntes Medikament der zweiten Wahl (24, 25)
· essentieller Tremor (Primidon ist Medikament der zweiten Wahl)
· seltene Syndrome oft mit episodischen Störungsbildern bei ererbten und erworbenen Ionenkanal-Erkrankungen, z.B. episodische Ataxie, paroxysmale Dyskinesien, Neuromyotonie

Unter Berücksichtigung dieser Tatsachen ist es verständlich, daß die neuen Antiepileptika auch für diese Indikationen sowohl im Rahmen klinischer Studien als auch bei individuellen Behandlungsversuchen erprobt worden sind. Es existieren Studien, welche die neuen Antiepileptika gegen andere Standardtherapien vergleichen, aber keine Studien, die bei diesen Indikationen die einzelnen Antiepileptika miteinander vergleichen.

Da der alleinige Einsatz der neuen Antiepileptika bei schwer behandelbaren Epilepsien finanziell nicht interessant sein dürfte, drängen die Pharmafirmen verständlicherweise auf eine Indikationserweiterung auf häufige Erkrankungen (Schmerz im Allgemeinen, besonders Migräne; psychiatrische Indikationen). UAW und Interaktionen werden letztlich darüber entscheiden, welche neuen Substanzen sich langfristig durchsetzen werden.

Die nachfolgend zitierten Studien sollen lediglich beispielhaft belegen, daß die neuen Antiepileptika prinzipiell – wie es auch zu erwarten war – ein therapeutisches Potential für die genannten Indikationen außerhalb der Epilepsie haben, ohne daß man heute bereits ihren speziellen Wert auch nur annähernd beurteilen könnte.

Mit Gabapentin liegen bereits größere Erfahrungen auch in kontrollierten, randomisierten Studien im Rahmen der Schmerztherapie vor, insbesondere auch zur Therapie der Trigeminusneuralgie, Zosterneuralgie und der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie (26, 27).

Bei der Spastik der quergestreiften Muskulatur und beim essentiellen Tremor ist Gabapentin in Einzelfällen mit positivem Effekt eingesetzt worden (28, 29).

Lamotrigin ist in der Behandlung von Manien und bipolaren Psychosen erprobt (30, 31); zur Prophylaxe des Cluster-Kopfschmerzes liegen Erfahrungen mit Topiramat vor (32).

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19. Kälviäinen, M.D., et al.: Neurology 1999, 53, 922.
20. Johnson, M.A., et al.: Neurology 2000, 55, 40.
21. Chadwick, D.: Lancet 1999, 354, 13.
22. Pellock, J.M., und Brodie, M.J.: Epilepsia 1997, 38, 1261.
23. AMB 1993, 27, 1.
24. Arnold, G., und Einhäupl, K.M.: Der Nervenarzt 1998, 69, 913.
25. Diener, H.C., et al.: Nervenheilkunde 2000, 19, 335.
26. Rowbotham, M., et al.: JAMA 1998, 280, 1837.
27. MoreIb, C.M., et al.: Arch. Intern. Med. 1999, 159, 1931.
28. Cutter, N.C., et al.: Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000, 81, 164.
29. Pahwa, R., et al.: Mov. Disord. 1998, 13, 465.
30. Ichim, L., et al.: Ann. Clin. Psychiatry 2000, 12, 5.
31. Calabrese, J. R. et al: J. Clin. Psychiatry 1999, 60, 79.
32. Wheeler, S.D., und Carrazana, E.J.: Neurology 1999, 53, 234.
33. Shorvon, S.D., et al. Epilepsia 2000, 41, 1179.
34. Cereghino, J.J., et al.: Neurology 2000, 55, 236.

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Die Therapie des krankhaften Schwitzens ist schwierig und häufig unbefriedigend. Ein aktueller Übersichtsartikel aus der Hyperhidrosis-Ambulanz der Dermatologischen Universitätsklinik Zürich befaßt sich diesem Thema und liegt dieser Darstellung zu Grunde (4).

Zunächst ist ärztlicherseits zu klären, ob eine sekundäre Hyperhidrosis vorliegt und somit eine kausale Therapie möglich ist: endokrine Erkrankungen (z.B. Hyperthyreose, Phäochromozytom, Karzinoid, Diabetes mellitus), hormonelle Umstellungen (z.B. Menopause, Schwangerschaft), neurologische Erkrankungen (z.B. degenerative Veränderungen des Rückenmarks) oder ein Malignom. Weiterhin sollte eine genaue Medikamentenanamnese erfolgen, da viele Wirkstoffe zu einer vermehrten Schweißabsonderung führen (s. Tab. 1). Hier sollten Auslaßversuche Klärung und eventuell Heilung bringen.

Die primäre Form der Hyperhidrose hat ein typisches körperliches Verteilungsmuster. Die Patienten schwitzen besonders stark an den Handinnenflächen, an den Füßen, unter den Achseln, im Gesicht oder auf der Kopfhaut, oft verbunden mit starker Gesichtsrötung. Das Schwitzen tritt überwiegend bei emotionalem Streß auf, z.B. bei Vorstellungsgesprächen, Vorträgen, Rendezvous etc. und verunsichert die Betroffenen stark.

Der normale Wasserverlust durch Schwitzen beträgt im Mittel 500 ml/d. Patienten mit extremer Hyperhidrosis können dagegen mehrere Liter/d verlieren. Die ekkrinen Schweißdrüsen werden durch den Sympathikus versorgt; die zentralnervösen Zentren liegen im Hypothalamus und im limbischen System. Die synaptische Transmittersubstanz ist Acetylcholin.

Die Therapie der emotional getriggerten Hyperhidrosis ist schwierig. In Einzelfällen kann gegen starke Aufgeregtheit autogenes Training, Biofeedback oder auch eine Psychotherapie hilfreich sein. Hausmittel wie Salbei-Tee oder Homöopathika oder Akupunktur können unterstützend eingesetzt werden; die Datenlage über deren Wirksamkeit ist jedoch völlig unzureichend. Die systemische medikamentöse Therapie der Hyperhidrosis ist wegen der möglichen Nebenwirkungen der in Frage kommenden Pharmaka (Tranquilizer, Anticholinergika, Betablocker, einzelne Antidepressiva) problematisch. Die Dämpfung der Sympathikus-Wirkungen durch Betarezeptoren-Blocker, z.B. Propranolol, besonders vor wichtigen Auftritten oder Prüfungssituationen, kann das Schwitzen deutlich reduzieren. Allerdings sollte beachtet werden, daß einige Betablocker selbst eine Hyperhidrosis verursachen können. Clonidin als Dauertherapie scheint zumindest bei einigen Patienten ein wirksames Mittel zu sein (5). Größere klinische Studien fehlen jedoch.

Aluminiumchlorid-haltige Externa (Konzentration 20%) werden axillär (als Roll-on-Stift) oder auch palmar/plantar angewendet. Die Lösung wird nach den Empfehlungen der Zürcher Dermatologen vier Wochen lang jeweils abends vor dem Zubettgehen auf die trockene Haut aufgetragen. Danach nur noch 1-2 mal wöchentlich. Die Wirkung wird auf eine Blockierung der Schweißdrüsenausgänge zurückgeführt. Über 80% der Patienten haben in einer Serie so eine deutliche Besserung erfahren (6). Allerdings erleiden bis zu 50% der Patienten Irritationen der Haut; auch werden dauerhafte Effekte angezweifelt (3).

Bei der Iontophorese werden Hände oder Füße täglich 20 Minuten auf einer Metallplatte in Wasser gebadet während ein Gleichstrom (20 mA) durch das Wasserbad fließt. Nach einer Initialtherapie von zwei Wochen nimmt die Schweißbildung deutlich ab und soll nach jeder Behandlung 3-4 Tage anhalten. Diese einfache und sehr effektive Methode kann zu Hause von den Patienten angewendet werden (7).

Als relativ neue Therapie ist die Injektion von Botulinus-Toxin (BTX) zu nennen (8). Intradermal eingebrachtes BTX (6-12 Einstichspunkte pro Axillla oder etwa 25 Einstiche pro Handfläche) blockiert irreversibel die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin („Chemodenervierung“) und reduziert die Schweißmenge um 70-90%. Allerdings wird die Wirkung durch neu einsprießende Nervenenden während der folgenden 6-9 Monate abgeschwächt, und BTX muß dann erneut injiziert werden. Die genauen Injektionspunkte können durch Anwendung der Jod-Stärke-Reaktion oder der Minorschen Schweißprobe (Violettfärbung der schwitzenden Hautareale) markiert werden. In der Achselhöhle soll das BTX-Verfahren gut toleriert werden; zur Behandlung der Handflächen wird eine Leitungsanästhesie empfohlen. Bei streng intradermaler Injektion sind keine systemischen Wirkungen zu erwarten. Trotzdem wird empfohlen das BTX nicht bei Patienten mit schweren neuromuskulären Erkrankungen anzuwenden (z.B. Myasthenia gravis).

Als chirurgische Behandlungsmethoden kommen die axilläre Schweißdrüsenextraktion oder Liposuktion und die endoskopische thorakale Sympathektomie (ETS) in Frage. Als großer Vorteil dieser Methoden wird die definitive Lösung des Problems genannt; nachteilig sind die möglichen Komplikationen, wie Infektion oder auch neurologische Ausfälle. In den USA und in Fernost gibt es Chirurgen, die sich nur auf die endoskopische Sympathektomie spezialisiert haben. Als Nachteil dieser Methode wird eine kompensatorische Hyperhidrose der nicht denervierten Gebiete bei bis zu 70% der Patienten genannt.

Fazit: Zur Behandlung der primären Hyperhidrose bieten sich mehrere Therapieformen an: medikamentöse, physikalische und operative. Die Auswahl der am besten geeigneten Methode richtet sich nach dem körperlichen Verteilungsmuster der übermäßigen Schweißabsonderung, den Triggermechanismen und nach dem Leidensdruck des Betroffenen. Versagen die wichtigsten nicht invasiven Methoden (Iontophorese, Aluminiumchlorid-Externa) kann neuerdings in Fachambulanzen auch mit gutem Erfolg Botulinus-Toxin s.c. injiziert werden.

Literatur

1. Deutsches Forum für Hyperhidrose: www.insideweb.com/mbs.cgi/mb826456
2. Hyperhidrose Hilfe:www.schweiss-problem.de
3. Hyperhidrosis Clinic USA: www.camelot.hiwd.net/customers/hcu/default.html
4. Kreyden, O.P., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 2000, 130, 1084.
5. Feder, R.: J. Clin. Psychiatry 1995, 56, 35.
6. Hilbrans, J., et al.: Akt. Dermatol. 1994, 20, 303.
7. Raulin, C.: Hautarzt 1988, 39, 504.
8. Heckmann, M., et al.: Dt. Ärztebl. 2000, 97, B 2415.
9. Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Hrsg.: Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H.. Urban & Fischer, München, Jena 1999.
10. Vom Verdacht zur Diagnose. ABC der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. A.T.I. Arzneimittelinformationen Berlin GmbH u. Co. KG. 1998. S. 413.

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