Ticagrelor – ein neuer Hemmer der Thrombozytenaggregation

Die Hemmung der Thrombozytenaggregation ist ein zentraler pharmakologischer Ansatzpunkt bei der Vorsorge und Behandlung arteriosklerotischer Herz- und Gefäßkrankheiten. ASS ist die Basismedikation, darüber hinaus werden in besonderen Situationen Heparine, GPIIb/IIIa-Rezeptor-Blocker und die ADP-Rezeptor-Blocker Clopidogrel (C) oder Prasugrel eingesetzt. Für alle ist eine gute klinische Wirksamkeit nachgewiesen (1-5). Gibt es da noch Lücken für Innovationen?

Clopidogrel ist ein Prodrug. Es muss zunächst intrahepatisch enzymatisch (Zytochrome) in die wirksame Form überführt werden. Dieser Stoffwechselschritt ist durch Interaktionen mit Arzneimitteln (z.B. Protonenpumpen-Hemmmer; 6) und genetische Polymorphismen beeinflussbar. Daher ist die Wirksamkeit von Clopidogrel nicht immer konstant und zuverlässig. Außerdem ist die ADP-Rezeptor-Blockade für die gesamte Lebenszeit der Thrombozyten irreversibel. Prasugrel wirkt etwas schneller und intensiver, blockt aber ebenfalls den ADP-Rezeptor der Thrombozyten irreversibel. Die Wirksamkeit ist von genetischen Polymorphismen unabhängig. Die lang dauernde Gerinnungshemmung stört aber die Planung notwendiger Operationen und steigert das Blutungsrisiko bei so vorbehandelten Patienten. Pharmakologische Fortschritte in der Hemmung der Thrombozytenaggregation sind also wünschenswert.

Jetzt wurde im N. Engl. J. Med. und im Lancet die PLATO-Studie (7-10) vorgestellt, eine Mammut-Untersuchung, in der Ticagrelor (T), ein neuartiger Hemmer der Thrombozytenaggregation, klinisch untersucht wurde. In Voruntersuchungen war er rascher, kürzer und intensiver wirksam als C. Er wird in vivo nicht metabolisiert, interferiert also auch nicht mit dem Zytochromsystem wie C und Prasugrel. Sponsor der Studie war der Hersteller AstraZeneca.

Methodik: In die multizentrische (862 Zentren in 43 Ländern!), doppeltblinde, randomisierte Studie wurden 18 624 Patienten mit Akutem Koronarsyndrom (ACS) mit oder ohne ST-Hebung eingeschlossen (7). Behandelt wurde mit 180 mg T als Loading dose, danach zweimal 90 mg/d bzw. mit 300-600 mg C als Loading dose und danach 75 mg/d 12 Monate lang. Im Lancet (9) wird eine Untergruppe von 13 408 Patienten beschrieben, bei der eine interventionelle Therapie geplant war.

Ergebnisse: Die Ergebnisse beider Veröffentlichungen (7, 9) sind in Tab. 1 dargestellt und werden gemeinsam diskutiert. Prinzipiell unterscheiden sie sich nicht. Sollte diese doppelte Veröffentlichung etwa dazu dienen, stärker auf die neue Substanz aufmerksam zu machen?

Insgesamt trat der kombinierte primäre Endpunkt (kardiovaskuläre Letalität, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) und Myokardinfarkt allein unter T signifikant seltener auf als unter C; zudem war nicht nur die kardiovaskuläre, sondern auch die Gesamtletalität niedriger. T führte nicht häufiger zu massiven Blutungen als C. Leichte Blutungen waren allerdings häufiger. 50% aller Patienten erhielten Protonenpumpen-Hemmer, die die Wirksamkeit von C einschränkt haben könnten. Atemnot ist eine für Thrombozytenaggregationshemmer ungewöhnliche UAW. Sie trat bei T signifikant häufiger auf als bei C (13,8% vs. 7,8%; p = 0,001). Im Langzeit-EKG wurden in der ersten Behandlungswoche auch ventrikuläre Pausen > 3 sec (ohne begleitende Synkopen) signifikant häufiger registriert (5,8% vs. 3,6%).

Diskussion: Auch in der TRITON-Studie (4) fand sich unter Behandlung mit Prasugrel eine bessere antithrombotische Wirksamkeit als unter C, allerdings waren auch die massiven Blutungen häufiger. Es ergab sich daher, im Unterschied zur PLATO-Studie, keine geringere Gesamtletalität. Der Unterschied zwischen Prasugrel und T könnte auf die kürzere Wirkdauer von T zurückzuführen sein. Vor allem die Blutungen im Zusammenhang mit dringlichen Bypass-Operationen waren nämlich unter T seltener, möglicherweise, weil die Gerinnungshemmung kürzer dauert. Bessere antithrombotische Wirksamkeit und dennoch seltener bedrohliche Blutungen könnten ein Fortschritt sein. Das Editorial von G.W. Stone (10) zur Veröffentlichung im Lancet (9) endet mit dem Satz „Ticagrelor ist ein Meilenstein, der die Versorgung von Patienten mit Akutem Koronarsyndrom neu definieren sollte.” Vielleicht ist der so allgemein formulierte Optimismus überzogen. Zumindest aber gibt es eine zusätzliche differenzialtherapeutische Alternative für solche Patienten, die hinsichtlich atherothrombotischer Rezidive oder Blutungen besonders gefährdet sind oder bei denen mit einer Operation gerechnet werden muss.

Außer den Blutungen sind aber auch andere Risiken der neuen Therapie zu bedenken: 1. T muss zweimal täglich eingenommen werden. Das gefährdet die Adhärenz. 2. Die UAW Atemnot ist noch nicht endgültig einzuordnen. 3. In der PLATO-Studie nahm etwa die Hälfte der Patienten Protonenpumpen-Hemmer ein, die die Wirkung von C abgeschwächt haben könnten (11). Die Wirksamkeit von T könnte also überschätzt sein. 4. Die Kosten von T sind noch nicht bekannt.

Fazit: Ticagrelor ist ein neuartiger Hemmer der Thrombozytenaggregation mit – im Vergleich zu Clopidogrel – rascherem Wirkungseintritt und kürzerer und intensiverer Wirkung ohne Zunahme bedrohlicher Blutungen. Die klinische Bedeutung (Nutzen, Risiken, Kosten-Nutzen-Verhältnis) der noch nicht zugelassenen Substanz (vorgeschlagener Handelsname Brilinta^®) ist zur Zeit nicht ausreichend zu beurteilen.

Literatur

1. Baigent, C., et al. (ISIS-2 = Second International Study of Infarct Survival): BMJ 1998, 316, 1337.
2. CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events): Lancet 1996, 348, 1329 . AMB 1997, 31, 13a.
3. Yusuf, S., et al. (CURE Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 494 . AMB 2001, 35, 83.
4. Wiviott, S.D., et al. (TRITON-TIMI 38 = TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet InhibitioN with prasugrel – Thrombolysis In Myocardial Infarction 38): N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2001 . AMB 2008, 42, 05.
5. AMB 1999, 33, 33.
6. AMB 2009, 43, 26.
7. Wallentin, L., et al.: (PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcomes): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1045.
8. Schömig, A.: N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1108.
9. Cannon, C.P., et al. (PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcomes): Lancet 2010, 375, 283.
10. Stone, G.W.: Lancet 2010, 375, 263.
11. AMB 2009, 43, 73.

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Duale Plättchenhemmung: ist die Zeit reif für ein Therapiemonitoring?

Zusammenfassung: Ergebnisse einer monozentrischen Studie (5) zeigen, dass nach Anlage eines koronaren Stents bei 41,7% der Patienten die Aggregation der Thrombozyten mit der Standardtherapie (100 mg/d ASS plus 75 mg/d Clopidogrel) unzureichend gehemmt ist. Jeder Dritte hat in einem Thrombozytenfunktionstest eine verminderte Clopidogrel- und jeder Fünfte eine verminderte ASS-„Response”. Durch Steigerung der Tagesdosen von ASS bzw. Clopidogrel lässt sich diese „Resistenz” zum Teil überwinden. Alternativ kommt ein Wechsel auf einen anderen Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptor-Blocker in Betracht. Da mit der Dosissteigerung sehr wahrscheinlich auch das UAW-Risiko steigt, raten wir derzeit dazu, solange entsprechende Studien fehlen, Thrombozytenfunktionstests nur bei klinischem Therapieversagen (Stent-Thrombose, Reinfarkte, „Target lesion-Revaskularisation”) oder hohem Risiko für eine Stent-Thrombose (mehrere benachbarte Drug eluting Stents, komplexe Interventionen) durchzuführen und die plättchenhemmende Therapie nach diesen Testergebnissen auszurichten (s. Abb. 1).

Einige Patienten, die nach Anlage koronarer Stents eine duale Plättchenhemmung mit ASS plus einem ADP-Rezeptor-Blocker (Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin) erhalten, sind gegen eine oder sogar beide Wirkstoffklassen „resistent”. Resistent bedeutet, dass bei einem Thrombozytenfunktionstest unter laufender Therapie mehr als 50% der Thrombozyten noch funktionstüchtig sind und aggregieren (1). Diese Patienten werden auch als „Low- oder „Non-Responder” bezeichnet.

Ein vermindertes In-vitro-Ansprechen auf die Plättchenhemmung ist mit einer schlechteren Prognose von Patienten mit Stent oder nach akutem Koronarsyndrom assoziiert. Nach einer Metaanalyse der publizierten Studien zur „Aspirinresistenz” errechnet sich eine Odds Ratio von 3,78 (95%-CI: 2,34-6,11) für eine schlechtere kardiovaskuläre Prognose (2). In einer Substudie der TRITON-TIMI 38-Studie (Vergleich von Clopidogrel plus ASS vs. Prasugrel plus ASS bei akutem Koronarsyndrom und Stent) wurden die Seren von 1744 Patienten auf ein genetisch bedingtes Minderansprechen auf Clopidogrel untersucht (3). Diese Analyse ergab, dass die Merkmalträger (Clopidogrel-„Low-Responder”) ebenfalls signifikant schlechter abschnitten, sowohl hinsichtlich des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts (12,1% vs. 8%) als auch des Risikos, eine Stent-Thrombose zu erleiden (2,6% vs. 0,8%). Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, ob nicht jeder Patient, der eine duale Plättchenhemmung erhält, nicht nur auf eine „Low- oder No-Response” auf ASS, sondern auch auf den ADP-Rezeptorblocker untersucht werden muss, um die Therapie nach Maß zu schneidern. Bislang war dies aus zwei Gründen nicht sinnvoll: zum einen, weil es keinen akzeptierten Goldstandard für Thrombozytenfunktionstests gibt und zum anderen, weil unklar ist, wie mit einem „Low-Responder” umzugehen ist.

Zu den Thrombozytenfunktionstests ist zu bemerken, dass viele angeboten und verwendet werden, jedoch die Rate der „Low-Responder” je nach verwendetem Test stark variiert (vgl. 4). So fand man bei denselben Seren, die mit sechs verschiedenen Tests untersucht wurden, eine „Aspirinresistenz” zwischen 6% und 60% (5). Die Validität der Tests ist also sehr in Frage zu stellen. Wie wäre nun mit den „Low-Respondern” zu verfahren, stünde ein guter Test zur Verfügung?

Eine prospektive monozentrische Interventions-Studie aus Bochum könnte den Weg weisen (6). In dieser als BOCLA-Plan bezeichneten Studie wurde ein fixer Algorithmus bei pathologischen Testergebnissen geprüft. 504 Patienten (mittleres Alter 64,3 Jahre, 30,5% Frauen) erhielten nach koronarer Stent-Implantation, wie allgemein üblich, eine Loading-Dosis (500 mg ASS, 600 mg Clopidogrel) und danach eine Dauertherapie mit täglich 100 mg ASS und 75 mg Clopidogrel. Nach 48, spätestens aber 72 Stunden, erfolgte eine Thrombozytenfunktionsdiagnostik mit der sog. Whole Blood Aggregometry, die nach Angaben der Autoren billig ist und nur zehn Minuten dauert. Hierbei wurden die Thrombozyten der Patienten mit ADP für die „Clopidogrel-Response” und mit Arachidonsäure für die „ASS-Response” stimuliert.

Bei 19,4% der Patienten wurde ein vermindertes Ansprechen auf 100 mg ASS gefunden und bei 30,8% auf 75 mg Clopidogrel. 8,5% der Patienten sprachen auf beide Plättchenhemmer schlecht an („doppelte Low-Response”). Risikofaktoren für eine „Low-Response” waren unter anderem ein akutes Koronarsyndrom (OR: 1,94; CI: 1,08-3,48; p = 0,03), Diabetes mellitus (OR: 1,78; CI: 1,08-2,94; p = 0,03), eine erhöhte Konzentration des CRP und erhöhte Thrombozytenwerte (p = 0,02).

Im Falle einer „Low-Response” wurde nach einem festen Plan reagiert: Clopidogrel wurde erneut mit 600 mg „geloadet” und dann die Erhaltungsdosis auf 150 mg/d verdoppelt. Bestand bei Kontrollmessungen weiterhin eine Low Response, wurde auf einen anderen ADP-Rezeptorblocker gewechselt: entweder auf Ticlopidin (Loading 500 mg, Dauertherapie 250 mg/d) oder – nach der Zulassung – auf Prasugrel (Loading 60 mg, 10 oder 20 mg/d Erhaltungsdosis). Bestand weiterhin eine unzureichende „Response”, wurde die Diagnose „Non-Responder” gestellt. Bei diesen sollte pragmatisch mit 150 mg/d Clopidogrel weiterbehandelt werden. Alle Patienten, die erhöhte Dosen eines ADP-Rezeptorblockers erhielten, durften wegen der befürchteten höheren Blutungsgefahr die duale Plättchenhemmung nur vier Wochen (Bare metal Stent) bzw. sechs Monate (Drug eluting Stent) einnehmen.

Alle „ASS-Low-Responder” wurden erneut mit 500 mg ASS geloadet und erhielten dann 300 mg/d ASS und bei weiterbestehendem ungenügendem Ansprechen 500 mg/d. Bestand danach weiterhin keine ausreichende Hemmung, wurde die Diagnose „ASS Non-Responder” gestellt.

Ergebnisse: Ein vermindertes Ansprechen auf ASS konnte bei allen Patienten durch eine Steigerung der Dosis überwunden werden, d.h. es wurden also per Definition keine „ASS-Non-Responder” gefunden. Eine Clopidogrel-Resistenz konnte dagegen bei 9,5% aller Patienten durch die Verdopplung der Dosis nicht überwunden werden. Durch eine Umstellung von Clopidogrel auf Ticlopidin gelang es jedoch, nochmals bei 3,9% der Patienten die Thrombozyten ausreichend zu hemmen, so dass nur bei 5,6% der Patienten die Diagnose „Non-Responder” gestellt wurde. Als nach seiner Zulassung Prasugrel anstelle von Ticlopidin verordnet wurde, konnten die Thrombozyten aller Patienten, die auf Clopidogrel nicht ansprachen, adäquat gehemmt werden. In dieser Kohorte gab es keine „Non-Responder” mehr auf eine ADP-Rezeptor-Blockade.

Kritisch sei angemerkt, dass den Arzneimittelinteraktionen in dieser Studie zu wenig Beachtung geschenkt wurde. So hatten immerhin 40% der „Clopidogrel Low-Responder” einen Protonenpumpenhemmer als Dauermedikation, der die Aktivierung des Clopidogrels behindert haben könnte. Man hätte vor einer Dosissteigerung zunächst die problematische Komedikation absetzen müssen. Warum sollte man nun nicht gleich alle Patienten mit höherer Dosis ASS und Prasugrel behandeln und auf die Testung verzichten? Erstens, weil nicht jeder Patient so hohe Dosen benötigt und zweitens, weil das Blutungsrisiko mit höherer Dosis steigt. Eine maßgeschneiderte Therapie aus Sicherheits- und ökonomischen Überlegungen heraus erscheint uns als der richtige Weg. Ob aus der von den Autoren vorgeschlagenen Strategie „test and treat” bei der dualen Plättchenhemmung am Ende auch ein klinischer Nutzen für die Patienten resultiert, müssen laufende randomisierte, prospektive Studien zeigen (7). Solange sollte aus unserer Sicht nur bei Bedarf getestet werden, etwa bei klinischem Therapieversagen oder hohem Risiko für eine Stentthrombose (s. Abb. 1).

Literatur

1. Smith, S.C., et al.: Circulation2006, 113, 156.
2. Snoep, J.D, et al.: Arch.Intern. Med. 2007, 167, 1593.
3. Mega, J.L., et al. (TRITON-TIMI 38 = TRial to assess Improvementin Therapeutic Outcomes by optimizing platelet InhibitioNwith prasugrel 38 – Thrombolysis In Myocardial Infarction38): N. Engl. J. Med. 2009, 360, 354.
4. AMB 2002, 36, 62a und AMB2006, 40, 16.
5. Lordkipanidzé, M., et al.: Eur.Heart J. 2007, 28, 1702.
6. Neubauer, H., et al. (BOCLA-Plan = BOchum CLopidogreland Aspirin Plan): BMS Med. 2011, 9, 3.
7. GRAVITAS = Gauging Responsiveness with AVerifynow assay-Impact on Thrombosis And Safety.
8. Mani, H., et al.:Hämostaseologie 2010, 30, 217.

Schlagworte zum Artikel:

Acetylsalicylsäure, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Aspirin-Resistenz, Azetylsalizylsäure, BOCLA-Plan, Clopidogrel, GRAVITAS-Studie, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Prasugrel, Stent, Thrombozytenaggregationshemmer, Ticlopidin, TRITON-TIMI 38-Studie,

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Duale Plättchenhemmung: ist die Zeit reif für ein Therapiemonitoring?

Zusammenfassung: Ergebnisse einer monozentrischen Studie (5) zeigen, dass nach Anlage eines koronaren Stents bei 41,7% der Patienten die Aggregation der Thrombozyten mit der Standardtherapie (100 mg/d ASS plus 75 mg/d Clopidogrel) unzureichend gehemmt ist. Jeder Dritte hat in einem Thrombozytenfunktionstest eine verminderte Clopidogrel- und jeder Fünfte eine verminderte ASS-„Response”. Durch Steigerung der Tagesdosen von ASS bzw. Clopidogrel lässt sich diese „Resistenz” zum Teil überwinden. Alternativ kommt ein Wechsel auf einen anderen Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptor-Blocker in Betracht. Da mit der Dosissteigerung sehr wahrscheinlich auch das UAW-Risiko steigt, raten wir derzeit dazu, solange entsprechende Studien fehlen, Thrombozytenfunktionstests nur bei klinischem Therapieversagen (Stent-Thrombose, Reinfarkte, „Target lesion-Revaskularisation”) oder hohem Risiko für eine Stent-Thrombose (mehrere benachbarte Drug eluting Stents, komplexe Interventionen) durchzuführen und die plättchenhemmende Therapie nach diesen Testergebnissen auszurichten (s. Abb. 1).

Einige Patienten, die nach Anlage koronarer Stents eine duale Plättchenhemmung mit ASS plus einem ADP-Rezeptor-Blocker (Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin) erhalten, sind gegen eine oder sogar beide Wirkstoffklassen „resistent”. Resistent bedeutet, dass bei einem Thrombozytenfunktionstest unter laufender Therapie mehr als 50% der Thrombozyten noch funktionstüchtig sind und aggregieren (1). Diese Patienten werden auch als „Low- oder „Non-Responder” bezeichnet.

Ein vermindertes In-vitro-Ansprechen auf die Plättchenhemmung ist mit einer schlechteren Prognose von Patienten mit Stent oder nach akutem Koronarsyndrom assoziiert. Nach einer Metaanalyse der publizierten Studien zur „Aspirinresistenz” errechnet sich eine Odds Ratio von 3,78 (95%-CI: 2,34-6,11) für eine schlechtere kardiovaskuläre Prognose (2). In einer Substudie der TRITON-TIMI 38-Studie (Vergleich von Clopidogrel plus ASS vs. Prasugrel plus ASS bei akutem Koronarsyndrom und Stent) wurden die Seren von 1744 Patienten auf ein genetisch bedingtes Minderansprechen auf Clopidogrel untersucht (3). Diese Analyse ergab, dass die Merkmalträger (Clopidogrel-„Low-Responder”) ebenfalls signifikant schlechter abschnitten, sowohl hinsichtlich des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts (12,1% vs. 8%) als auch des Risikos, eine Stent-Thrombose zu erleiden (2,6% vs. 0,8%). Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, ob nicht jeder Patient, der eine duale Plättchenhemmung erhält, nicht nur auf eine „Low- oder No-Response” auf ASS, sondern auch auf den ADP-Rezeptorblocker untersucht werden muss, um die Therapie nach Maß zu schneidern. Bislang war dies aus zwei Gründen nicht sinnvoll: zum einen, weil es keinen akzeptierten Goldstandard für Thrombozytenfunktionstests gibt und zum anderen, weil unklar ist, wie mit einem „Low-Responder” umzugehen ist.

Zu den Thrombozytenfunktionstests ist zu bemerken, dass viele angeboten und verwendet werden, jedoch die Rate der „Low-Responder” je nach verwendetem Test stark variiert (vgl. 4). So fand man bei denselben Seren, die mit sechs verschiedenen Tests untersucht wurden, eine „Aspirinresistenz” zwischen 6% und 60% (5). Die Validität der Tests ist also sehr in Frage zu stellen. Wie wäre nun mit den „Low-Respondern” zu verfahren, stünde ein guter Test zur Verfügung?

Eine prospektive monozentrische Interventions-Studie aus Bochum könnte den Weg weisen (6). In dieser als BOCLA-Plan bezeichneten Studie wurde ein fixer Algorithmus bei pathologischen Testergebnissen geprüft. 504 Patienten (mittleres Alter 64,3 Jahre, 30,5% Frauen) erhielten nach koronarer Stent-Implantation, wie allgemein üblich, eine Loading-Dosis (500 mg ASS, 600 mg Clopidogrel) und danach eine Dauertherapie mit täglich 100 mg ASS und 75 mg Clopidogrel. Nach 48, spätestens aber 72 Stunden, erfolgte eine Thrombozytenfunktionsdiagnostik mit der sog. Whole Blood Aggregometry, die nach Angaben der Autoren billig ist und nur zehn Minuten dauert. Hierbei wurden die Thrombozyten der Patienten mit ADP für die „Clopidogrel-Response” und mit Arachidonsäure für die „ASS-Response” stimuliert.

Bei 19,4% der Patienten wurde ein vermindertes Ansprechen auf 100 mg ASS gefunden und bei 30,8% auf 75 mg Clopidogrel. 8,5% der Patienten sprachen auf beide Plättchenhemmer schlecht an („doppelte Low-Response”). Risikofaktoren für eine „Low-Response” waren unter anderem ein akutes Koronarsyndrom (OR: 1,94; CI: 1,08-3,48; p = 0,03), Diabetes mellitus (OR: 1,78; CI: 1,08-2,94; p = 0,03), eine erhöhte Konzentration des CRP und erhöhte Thrombozytenwerte (p = 0,02).

Im Falle einer „Low-Response” wurde nach einem festen Plan reagiert: Clopidogrel wurde erneut mit 600 mg „geloadet” und dann die Erhaltungsdosis auf 150 mg/d verdoppelt. Bestand bei Kontrollmessungen weiterhin eine Low Response, wurde auf einen anderen ADP-Rezeptorblocker gewechselt: entweder auf Ticlopidin (Loading 500 mg, Dauertherapie 250 mg/d) oder – nach der Zulassung – auf Prasugrel (Loading 60 mg, 10 oder 20 mg/d Erhaltungsdosis). Bestand weiterhin eine unzureichende „Response”, wurde die Diagnose „Non-Responder” gestellt. Bei diesen sollte pragmatisch mit 150 mg/d Clopidogrel weiterbehandelt werden. Alle Patienten, die erhöhte Dosen eines ADP-Rezeptorblockers erhielten, durften wegen der befürchteten höheren Blutungsgefahr die duale Plättchenhemmung nur vier Wochen (Bare metal Stent) bzw. sechs Monate (Drug eluting Stent) einnehmen.

Alle „ASS-Low-Responder” wurden erneut mit 500 mg ASS geloadet und erhielten dann 300 mg/d ASS und bei weiterbestehendem ungenügendem Ansprechen 500 mg/d. Bestand danach weiterhin keine ausreichende Hemmung, wurde die Diagnose „ASS Non-Responder” gestellt.

Ergebnisse: Ein vermindertes Ansprechen auf ASS konnte bei allen Patienten durch eine Steigerung der Dosis überwunden werden, d.h. es wurden also per Definition keine „ASS-Non-Responder” gefunden. Eine Clopidogrel-Resistenz konnte dagegen bei 9,5% aller Patienten durch die Verdopplung der Dosis nicht überwunden werden. Durch eine Umstellung von Clopidogrel auf Ticlopidin gelang es jedoch, nochmals bei 3,9% der Patienten die Thrombozyten ausreichend zu hemmen, so dass nur bei 5,6% der Patienten die Diagnose „Non-Responder” gestellt wurde. Als nach seiner Zulassung Prasugrel anstelle von Ticlopidin verordnet wurde, konnten die Thrombozyten aller Patienten, die auf Clopidogrel nicht ansprachen, adäquat gehemmt werden. In dieser Kohorte gab es keine „Non-Responder” mehr auf eine ADP-Rezeptor-Blockade.

Kritisch sei angemerkt, dass den Arzneimittelinteraktionen in dieser Studie zu wenig Beachtung geschenkt wurde. So hatten immerhin 40% der „Clopidogrel Low-Responder” einen Protonenpumpenhemmer als Dauermedikation, der die Aktivierung des Clopidogrels behindert haben könnte. Man hätte vor einer Dosissteigerung zunächst die problematische Komedikation absetzen müssen. Warum sollte man nun nicht gleich alle Patienten mit höherer Dosis ASS und Prasugrel behandeln und auf die Testung verzichten? Erstens, weil nicht jeder Patient so hohe Dosen benötigt und zweitens, weil das Blutungsrisiko mit höherer Dosis steigt. Eine maßgeschneiderte Therapie aus Sicherheits- und ökonomischen Überlegungen heraus erscheint uns als der richtige Weg. Ob aus der von den Autoren vorgeschlagenen Strategie „test and treat” bei der dualen Plättchenhemmung am Ende auch ein klinischer Nutzen für die Patienten resultiert, müssen laufende randomisierte, prospektive Studien zeigen (7). Solange sollte aus unserer Sicht nur bei Bedarf getestet werden, etwa bei klinischem Therapieversagen oder hohem Risiko für eine Stentthrombose (s. Abb. 1).

Literatur

1. Smith, S.C., et al.: Circulation2006, 113, 156. 
2. Snoep, J.D, et al.: Arch.Intern. Med. 2007, 167, 1593. 
3. Mega, J.L., et al. (TRITON-TIMI 38 = TRial to assess Improvementin TherapeuticOutcomes by optimizing platelet InhibitioNwith prasugrel 38 – Thrombolysis InMyocardial Infarction38): N. Engl. J. Med. 2009, 360, 354. 
4. AMB 2002, 36, 62a  und AMB2006, 40, 16. 
5. Lordkipanidzé, M., et al.: Eur.Heart J. 2007, 28, 1702. 
6. Neubauer, H., et al. (BOCLA-Plan = BOchum CLopidogreland Aspirin Plan): BMS Med. 2011, 9, 3. 
7. GRAVITAS = Gauging Responsiveness with AVerifynow assay-Impact onThrombosis And Safety. 
8. Mani, H., et al.:Hämostaseologie 2010, 30, 217. 

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Wirken Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor stärker bei Rauchern?

AMB 2013, 47, 83

Fazit: Eine aktuelle Metaanalyse zeigt, dass Clopidogrel bei Rauchern intensiver wirkt als bisher gedacht und bei Nichtrauchern kaum wirksam ist. Die Wirkungen von Prasugrel und Ticagrelor sind in ähnlicher Weise vom Rauchen abhängig. In zwei Studien (8, 11) ist auch nachgewiesen, dass  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Wirken Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor stärker bei Rauchern?

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