Unrichtig in diesem Artikel ist auch, daß sich der behandelnde Arzt an die Therapierichtlinien halten muß, was zu einer „bürokratischen Einschränkung der Therapiefreiheit“ führt. Dies würde dem Grundprinzip der evidenzbasierten Medizin widersprechen, nach der unter Berücksichtigung der externen Evidenz der Arzt zusammen mit dem Patienten die individuell richtige Entscheidung im Einzelfall trifft. Diese Entscheidung kann niemals von einer Verordnung, einer Richt- oder Leitlinie vorweggenommen werden. Darüber hinaus handelt es sich bei der Anlage 1 zu §§ 28 b bis g (1) weder um ärztliche Therapierichtlinien, noch sind diese Texte für den behandelnden Arzt verpflichtend. Im Gegenteil, die therapeutische Freiheit des Arztes im individuellen Behandlungsfall wird ausdrücklich durch die Anlage 1 zu §§ 28 b bis g nicht eingeschränkt (1).

Ich möchte nachfolgend inhaltlich detailliert und konkret auf einige weitere Unrichtigkeiten des o.g. Artikels eingehen:

1. Die diabetologische Expertise der Arbeitsgruppe Diabetes mellitus des Koordinierungsausschusses kam nicht „von einem einzigen Berater aus Köln“; neben mir waren an der Erarbeitung der Inhalte mehrere Ärztinnen und Ärzte, davon sechs Diabetologen, beteiligt. Der Beschluß der inhaltlichen Empfehlung des Koordinierungsausschusses an das Bundesministerium für Gesundheit wurde von allen Mitgliedern der Arbeitsgruppe „Diabetes mellitus“ getragen. Erst lange nach Abschluß der Beratungen rückten Herr Prof. Dr. A. Gries und Herr Prof. Dr. J. Schulze von den von ihnen ursprünglich mitgetragenen Empfehlungen ab.

2. Die Nationale Versorgungsleitlinie (2) empfiehlt als Therapieziel für alle Patienten mit Diabetes unabhängig vom Alter einen HbA_1C-Zielwert unter 6,5%. Dazu werden z.T. kontraindizierte bzw. nicht zugelassene Medikamentenkombinationen, wie Glitazone plus Insulin vorgeschlagen (2).

3. Bei dem im Januar veranstalteten Symposium in Frankfurt (3) wurden keine Empfehlungen herausgegeben. Professor Rodney Hayword vom Veterans Affairs Medical Centre in Ann Arbor, USA, hat die Ergebnisse seiner Forschungen (3) dargestellt, wonach Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus von einer HbA_1C-Wert-Senkung unter 8,5-9,0% kaum bezüglich der Reduktion der Morbidität und Mortalität profitieren.

4. Es gab zu keinem Zeitpunkt einen Entwurf der Arbeitsgruppe des Koordinierungsausschusses, der eine Empfehlung gegen eine HbA_1C-Wert-Senkung vorsah. Demnach spielte in diesem Zusammenhang nie irgendeine Intervention der Deutschen Diabetes Gesellschaft oder einer anderen Institution eine Rolle.

5. Es liegen keine Studien vor, die zeigen, daß eine Senkung der Blutzucker- und HbA_1C-Werte eine Reduktion der kardio- bzw. zerebrovaskulären Morbidität und Mortalität zeigt. Es liegt keine Studie vor, die zeigen würde, daß eine Senkung der Blutzucker- und HbA_1C-Werte bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus zu einer Reduktion der Dialyse- bzw. Erblindungsrate führt. Die UKPD-Studie hat nicht gezeigt, daß eine HbA_1C-Wert-Senkung von ca. 8% auf ca. 7% zu einer Reduktion von makro- und mikrovaskulären Komplikationen führt (4). Eine Studie bei schlanken Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus im mittleren Alter von ca. 50 Jahren hat gezeigt, daß eine HbA_1C-Wert-Senkung von im Mittel 9,4% auf im Mittel 7,1% zu einer Reduktion der Rate mikrovaskulärer Komplikationen führt (5).

6. Zum Effekt der Senkung des Blutdrucks im normotonen Bereich (unter 140/90 mm Hg) auf die Progression der Nierenschädigung existieren vier randomisierte Studien (6-9). Alle vier Studien belegen, daß diese extreme Blutdrucksenkung nicht zu einer Hemmung der Progression der Nephropathie (gemessen an dem Dialyserisiko, Änderung des Serumkreatinins oder der glomerulären Filtrationsrate) führt. Kalziumantagonisten können bei Patienten mit Diabetes mellitus im Vergleich zur konventionellen blutdrucksenkenden Therapie zu einer Steigerung der Rate kardiovaskulärer Komplikationen führen (10). Daher sind die Ergebnisse der s.g. HOT-Studie, in der alle Patienten den Kalziumantagonisten Felodipin erhielten und die eine geringere Komplikationsrate bei Patienten mit Diabetes mellitus und niedrigeren Blutdruckzielwerten gezeigt hat, sehr wahrscheinlich nicht durch niedrigere Blutdruckwerte, sondern durch die häufigere zusätzliche Verwendung wirksamer antihypertensiver Medikation, wie Diuretika, Betablocker und ACE-Hemmer in den Gruppen mit niedrigeren Blutdruckwerten bedingt (11).

7. Zur Frage der spezifischen (also über die Blutdrucksenkung hinausgehenden) protektiven Wirkung von ACE-Hemmern auf die Progression der diabetischen Nephropathie existieren mehrere randomisierte prospektive Studien (Übersicht in 12). Keine dieser Studien zeigt, daß mit ACE-Hemmern eine stärkere Hemmung der Progression der Nephropathie möglich ist als mit konventioneller antihypertensiver Medikation mit Diuretika und Betablockern. Dies gilt auch für Angiotensin-II-Rezeptor-1-Antagonisten (Übersicht in 13). In der s.g. REIN-Studie wurde im Vergleich zur konventionellen antihypertensiven Therapie bei Patienten mit Nephropathie und Diabetes mellitus Typ 2 mit dem ACE-Hemmer Ramipril sogar eine geringere Nephroprotektion erreicht (14). <<

Literatur

1. www.bmgesundheit.de
2. Nationale Versorgungsleitlinie Diabetes mellitus. Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 185.
3. Berger, M., Sawicki, P.T., Schmacke, N. Stichwort: Diabetes. Kompart Verlag, Bonn 2002.
4. Ewart, R.M.: Brit. Med. J. 2001, 323, 854.
5. Okhubo, Y., et al. Diab. Res. Clin. Pract. 1995, 28, 103.
6. Lewis, J., et al.: Am. J. Kidney Dis. 1999, 34, 809.
7. Estacio, R.O., et al.: Diabetes Care 2000, 23 Suppl 2, B54.
8. ESPRIT Study Group: Diabetes 2001, 50, 843.
9. Schrier, R.W., et al.: Kidney Int. 2002, 61, 1086.
10. Pahor, M., et al.: Lancet 1998, 351, 689.
11. Avanzini, F., et al.: Lancet 1998, 352, 571.
12. Sawicki, P.T.: Diabetologia 1998, 41, 598.
13. Halbekath, J. , et al.: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 97.
14. Ruggenenti, P., et al.: Am. J. Kidney Dis. 2000, 35, 1155.
15. Wir halten es vielmehr für absolut notwendig, auch die wirtschaftliche Effektivität einer Therapie zu bedenken, d.h. für einen Preis möglichst viel „Gesundheit“ zu bekommen. Andererseits sehen wir keine wissenschaftlich haltbaren Belege, keine Evidenz, daß die augenblicklichen Möglichkeiten der Pharmakotherapie zu Todesfällen, Amputationen u.s.w. führen, die allein durch eine neue Leitlinie vermeidbar wären. Vielleicht können diabetische Spätschäden verzögert werden, wenn es gelingt, Ärzte und Patienten dazu zu bringen, daß sie wirklich tun, was sie heute schon wissen: weniger essen, mehr körperlich bewegen und weniger verordnen.
16. Er muß sich an die Paragraphen halten. Die individuelle Therapie-Entscheidung und -Vermittlung bleibt nach unserem Verständnis im Rahmen der Paragraphen trotzdem unabdingbar. Ein solcher Rahmen kann aber auch eine Hilfe sein.
17. DER ARZNEIMITTELBRIEF hat immer wieder betont, daß er bisher keine Vorteile sieht in der aggressiven oralen Pharmakotherapie zur Senkung des Blutzuckers beim Diabetes mellitus Typ 2. Eine Auseinandersetzung über einzelne Interventionspunkte ist daher müßig. Dies gilt auch für die Behandlung der arteriellen Hypertonie. Es ist nach Datenlage u.E. wichtiger, den Bluthochdruck zu senken als eine spezielle Substanzgruppe von Antihypertensiva zu bevorzugen.
18. <<

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Hier können nur die Empfehlungen zur medikamentösen Blutzuckersenkung, zur antihypertensiven und ”renoprotektiven” Therapie bei DM2 abgehandelt werden, also zu Themen, zu denen sich der ARZNEIMITTELBRIEF in den letzten Jahren bereits in vielen Einzelmitteilungen kritisch geäußert hat (4-12).

In allen Leitlinien wird selbstverständlich die Notwendigkeit der Ernährungsumstellung, der vermehrten körperlichen Aktivität, der Gewichtsreduktion als Basistherapie des DM2 sowie die systematische Schulung und Ernährungsberatung in den Vordergrund gestellt.

Blutzuckersenkung: Die NL empfiehlt bei HbA_1C-Werten > 7% drei Monate nach Beginn der Basistherapie den Beginn der medikamentösen Therapie mit Glibenclamid (Euglucon u.v.a.) oder, bei Übergewicht, mit Metformin (Glucophage u.v.a.). Ist nach nochmals drei Monaten unter dieser Therapie der HbA_1C-Wert weiter > 7%, wird ein zweites orales Antidiabetikum empfohlen, und zwar bei vorheriger Sulfonylharnstoff (SH)-Therapie (in alphabetischer Reihenfolge) ein Alpha-Glukosidase-Hemmer (z.B. Acarbose = Glucobay) oder ein Glitazon (z.B. Pioglitazon = Actos oder Rosiglitazon = Avandia). Eine im Mai 2002 erschienene Richtlinie der DDG (13) enthielt an dieser Stelle noch Metformin. Bei Vorbehandlung mit Metformin wird (in alphabetischer Reihenfolge) die Zweittherapie mit Acarbose oder Glinid (z.B. Repaglinid = NovoNorm oder Nateglinid = Starlix) oder Glitazon oder SH empfohlen. In einer fett gedruckten Note des Therapieschemas der NL ist vermerkt: ”Die Kombination von Glibenclamid und Metformin wird zur Zeit häufig angewendet. Neuere Studien (gemeint ist UKPDS 33; 10) ergeben Hinweise auf negative Auswirkungen dieser Kombinationstherapie auf die Gesamtmortalität und die Diabetes-bezogene Mortalität”. Bei nach drei Monaten weiterhin auf über 7% erhöhten HbA_1C-Werten wird empfohlen, abends ein Verzögerungsinsulin in das Therapieschema einzubeziehen oder auf eine reine Insulintherapie überzugehen.

Die im Druck befindliche Leitlinie der AkdÄ wendet einen resriktiveren Evidenzbegriff an und markiert die Pharmaka, die besonders gut in ihrer Wirkung auf Symptomatik und Komplikationen belegt sind: Sulfonylharnstoffe, Metformin und Insulin. Aber auch die Medikamente der zweiten Wahl werden kritisch wertend besprochen und die Warnung vor der Kombination SH plus Metformin hinterfragt. Es gibt ein umfangreiches Literaturverzeichnis.

Der Koordinierungsausschuß ist weniger ausführlich. Er empfiehlt nach unzureichender Wirkung der Basistherapie die Behandlung mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen oder einem Biguanid, wobei nur noch Metformin in Frage kommt. Die Ausschließlichkeit dieser Empfehlung wird jedoch durch folgende Aussage eingeschränkt: ”Vorrangig sollen unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und der Patientenpräferenzen Medikamente zur Blutzuckersenkung verwendet werden, deren positiver Effekt und deren Sicherheit im Hinblick auf die Erreichung … (erwünschter) Therapieziele in prospektiven randomisierten kontrollierten Langzeit-Studien nachgewiesen wurde”. Auf dieses Kriterium wird selbstverständlich in allen Empfehlungen großer Wert gelegt.

Positiv ist zu bewerten, daß unter den oralen Antidiabetika Sulfonylharnstoffe und Metformin die erste Therapiestufe sein sollen. In der NL ist nicht ganz verständlich, warum Acarbose, Glinide und Glitazone bei der Kombinationstherapie besser bewertet werden als die Kombination von Sulfonylharnstoffen mit Metformin. Zwar liegen zu dieser Kombination Meldungen über negative Trends hinsichtlich der Letalität aus einer UKPDS-Studie (10) vor, die Risiken bei der Kombination von Therapiestufe 1 mit den neuen Medikamenten sind aber überhaupt noch nicht bekannt. Über den sehr zweifelhaften Nutzen von Glitazonen haben wir erst in diesem Jahr ausführlich berichtet (11). Aus unserer Sicht gibt es nur sehr wenige Patienten mit DM2, denen nach Versagen einer Therapie mit SH, Metformin oder einer Kombination dieser Substanzen eine (wie immer geartete) Therapie mit Insulin erspart bleibt, wenn man es mit dem Therapieziel der Euglykämie-nahen Einstellung bei jüngeren Patienten ernst nimmt. Insofern favorisieren wir mehr die Empfehlungen des Koordinierungsauschusses und die wertende Darstellung der AkdÄ. Jedoch besteht der Eindruck, daß der Koordinierungsausschuß in seinen Empfehlungen die Therapiekosten (alle empfohlenen Medikamente sind kostengünstiger als die neuen oralen Antidiabetika) sehr in den Vordergrund gestellt hat. Hat ein Arzt einen Patienten in ein „Disease-Management-Programm“ eingeschleust, sollten ihm die Krankenkassen keinesfalls einen Regreß-Strick daraus drehen, wenn er einem Diabetiker ausnahmsweise mit guter Begründung eines der neueren, in seiner Langzeitwirkung auf Morbidität und Letalität noch nicht zu beurteilenden Medikamente verschrieben hat.

Den jetzt vorliegenden Empfehlungen des Koordinierungsausschusses ging ein vorbereitendes Symposium in Frankfurt/Main voraus, bei dem offenbar empfohlen wurde, sich bei DM2-Patienten mit dem Erreichen von HbA_1C-Werten in der Größenordnung von 8,5-9% zu begnügen und nur bei den angeblich sehr wenigen jüngeren Patienten eine normnahe Blutzuckereinstellung anzustreben. Auch diese Tendenz läßt wieder den Verdacht zu, daß das DMP für DM2 der Kostensenkung dienen sollte, obwohl die Empfehlung durch frühere UKPDS-Studien teilweise belegt werden kann (10). Nach Intervention der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (14) und anderer Institutionen wurden diese restriktiven Empfehlungen aber wieder fallengelassen. Es liegen nämlich auch Studien vor, die zeigen, daß eine nachhaltige Verbesserung der Blutzucker- und HbA₁-Situation das Ausmaß von diabetischen Folgeerkrankungen reduziert. Immerhin bleibt festzuhalten, daß bei sehr alten DM2-Patienten die Symptomfreiheit oft ein ausreichendes Ziel der Blutzuckereinstellung ist.

Blutdrucksenkung und Nephroprotektion: Die Normalisierung des Blutdrucks ist bei DM2 genau so wichtig wie die normnahe Einstellung des Blutzuckers (9). Die NL empfiehlt zur Blutdrucksenkung (Ziel-RR: < 130/< 80 mm Hg) in erster Linie ACE-Hemmer, bei diabetischer Nephropathie ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-(Typ 1)-Rezeptor-Blocker. Zu weiteren Kombinationen (in erster Linie wohl mit Diuretika) finden sich keine Empfehlungen.

Der Koordinierungsausschuß empfiehlt bei erhöhtem Blutdruck eine Senkung der Werte auf < 140/90 mm Hg mittels Basistherapie (wenig Kochsalz, Gewichtsabnahme, viel Bewegung) und als Medikamente in erster Linie Thiazid- oder Kombinations-Diuretika, kardioselektive Betarezeptoren-Blocker oder ACE-Hemmer (Captopril, Enalapril, Ramipril). Hinsichtlich Nephroprotektion werden ACE-Hemmer, gestützt auf die Ergebnisse einer UKPDS-Studie (9), im Vergleich mit einem Beta-Blocker (Atenolol) als nicht vorrangig empfehlenswert eingestuft. Angiotensin-II-(Typ1)-Rezeptor-Blocker werden zur antihypertensiven und nephroprotektiven Therapie als nicht gleichrangig mit ACE-Hemmern angesehen.

Hier halten wir die Empfehlungen der NL für überzeugender. Wenn Diabetiker nicht ohnehin aus kardialer Indikation (z.B. Zustand nach Herzinfarkt) Beta-Blocker nehmen sollten, ist für die Blutdrucksenkung und zur Retardierung einer Nephropathie ein lange bewährter ACE-Hemmer mit abgelaufener Patentfrist (z.B. Enalapril) wohl das Mittel der ersten Wahl. Bei ACE-Hemmer-typischen Nebenwirkungen (Husten und Angioneurotisches Ödem, die als UAW oft lange verkannt werden) sollte ein Angiotensin-II-(Typ1)-Rezeptor-Blocker verwendet werden. Wir sind der Ansicht, daß die renoprotektive Wirkung der UAW-armen Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker gesichert ist (12).

Die angeführten Beispiele zeigen, daß auch ”Evidenz-basierte” Leitlinien dem Ermessen der an ihrer Erarbeitung Beteiligten großen Spielraum lassen. Die Verantwortung der betreffenden Gremienmitglieder und Gutachter ist erheblich. Sie sollten daher versuchen, ihre Köpfe frei zu halten von Abhängigkeiten von Interessenverbänden, wie Pharmaindustrie oder Versicherungen. Ganz wird das wohl nie gelingen, aber viel spricht doch für eine schlanke Behandlungsweise, die sich mit der Therapie der ersten Wahl begnügt, weil mehr Aufwand und Kosten wahrscheinlich nicht mehr Wohlbefinden und Gesundheit für den Patienten bringen. „Wer immer strebend sich bemüht”…

Literatur

1. Z. ärztl. Fortbild. Qualitätssicherung 2002, 96 Suppl. II, 1 und Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 185.
2. Arzneiversorgung in der Praxis (AVP) 2002, Sonderheft.
3. www.bmgesundheit.de (► Rechtsvorschriften ► Gesetzliche Krankenversicherung ► 4. Verordnung Risikostrukturausgleich)
4. AMB 1995, 29, 29.
5. AMB 1996, 30, 81.
6. AMB 1997, 31, 23b.
7. AMB 1997, 31, 72b.
8. AMB 1997, 31, 96.
9. AMB 1998, 32, 76a.
10. AMB 1998, 32, 81.
11. AMB 2002, 36, 17.
12. AMB 2002, 36, 1.
13. Häring, H.U., und Matthaei, S.: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 9.
14. Vorstand der DDG: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 122.

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UKPDS 24: Randomisierte, kontrollierte 6-Jahres-Studie über die Effektivität der Therapie mit Sulfonylharnstoffen, Insulin oder Metformin bei neu entdeckten Typ-2-Diabetikern, die mit Diät allein nicht kontrolliert werden konnten (3).

Die Untersuchung wurde multizentrisch in 15 Polikliniken durchgeführt. Patienten mit akuter koronarer Herzkrankheit, mit höhergradiger Niereninsuffizienz, mit schwer kontrollierbarer Hypertonie oder fortgeschrittener Retinopathie wurden von der Studie ausgeschlossen.

Von insgesamt 4075 Typ-2-Diabetikern mit im Alter von 25-65 Jahren neu entdeckter Erkrankung erwiesen sich 560 als primär nicht mit Diät allein behandelbar (Nüchtern-Blutzucker = NBZ > 15 mmol/l = > 270 mg/dl; Gruppe 1). Gruppe 2 war mit Diät gut behandelbar (NBZ < 6 mmol/l = < 108 mg/dl), während Gruppe 3 die Haupt-Randomisierungsgruppe bildete (2769 Patienten mit NBZ von 6-15 mmol/l unter Diät), die in verschiedene Behandlungsarme aufgeteilt wurde (s. Abb. 1). In dieser Studie interessiert besonders Gruppe 1, von der 458 Patienten 6 Jahre lang weiter verfolgt werden konnten. Von diesen 458 Patienten waren 171 adipös (> 120% des ldealgewichts) und 287 (etwa 63%) nicht adipös.

Von den Gruppe-1-Patienten ohne Übergewicht erhielten 56% Sulfonylharnstoffe (SH; Chlorpropamid oder Glibenclamid) und 44% Insulin (Ultralente, bei Bedarf zusätzlich Normalinsulin). Die adipösen Patienten erhielten zu 42% SH, zu 32% Insulin und zu 26% Metformin (jeweils zusätzlich zur Diabetes-Diät).

Ergebnisse: Verglichen mit der gut mit Diät kontrollierbaren Gruppe 2 waren die Patienten der Gruppe 1 (primäre Diätversager = Diät-refraktär) jünger, weniger adipös, hatten niedrigere Nüchtern-Insulinspiegel und damit eine stärker reduzierte Betazell-Funktion und waren bereits stärker von einer Retinopathie betroffen. In dieser Gruppe 1 hatten Patienten, die mit Insulin behandelt worden waren, nach 6 Jahren zwar etwas niedrigere NBZ als mit oralen Medikamenten Behandelte, die HbA_1C-Werte waren aber gleich. Bei 48% der Patienten von Gruppe 1, die SH oder Metformin einnahmen, ließ sich der HbA_1C-Wert unter 8% halten. Nach 6 Jahren benötigten 51% der Patienten, die mit Ultralente-Insulin begonnen hatten, zusätzlich Normalinsulin, um symptomfrei oder mit dem NBZ unter 15 mmol/l (270 mg/dl) zu bleiben. 66% der Patienten, die primär der SH- oder der Metformin-Gruppe zugeteilt wurden, benötigten später zusätzlich Metformin (nur bei Übergewicht) oder SH oder Insulin, um symptomfrei oder mit dem NBZ unter 15 mmol/l (270 mg/dl) zu bleiben.

Patienten, die primär Insulin bekamen, nahmen mehr an Gewicht zu und hatten häufiger schwere Hypoglykämien als Patienten des SH-Therapie-Arms. Patienten, die primär Metformin bekamen, nahmen am wenigsten zu und hatten die wenigsten Hypoglykämien. Bemerkenswerterweise war in allen Therapie-Armen (auch im lnsulin-Arm) der Gruppe 1 (primär Diät-refraktär) die Kontrolle von NBZ und HbA_1C schlechter als in der Hauptrandomisierungsgruppe 3 bei vergleichbarer Therapie.

Fazit der UKPD5-24-Autoren: Weil die initiale Insulintherapie häufiger zu Hypoglykämien und zu einer Gewichtszunahme führte als andere Medikamente ohne den Stoffwechsel deutlich besser zu kontrollieren, könnte es vernünftig sein, bei primär Diät-refraktären Typ-2-Diabetikern mit oralen Antidiabetika zu beginnen und erst dann auf Insulin überzuwechseln, wenn die Therapieziele (BZ-Kontrolle und Beschwerdefreiheit) nicht erreicht werden.

UKPDS 33: Einfluß der Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auf das Komplikations-Risiko bei Typ-2-Diabetes mellitus (4).

Die Kenntnis der bisher referierten UKPDS 24 erleichtert das Verständnis der nun zu besprechenden Studie. Es ist bekannt, daß eine gute BZ-Kontrolle bei Diabetes mellitus die Entwicklung oder das Fortschreiten mikrovaskulärer diabetischer Komplikationen verzögert. Der Einfluß einer guten glykämischen Kontrolle auf makrovaskuläre Komplikationen (Atherosklerose) ist jedoch unklar; zumal es Hinweise dafür gibt, daß hohe Insulinkonzentrationen die Atherombildung fördern können.

3867 neu entdeckte Typ-2-Diabetiker im Alter von 48-60 Jahren, die nach 3 Monaten Diättherapie (konventionelle Behandlung) symptomfrei waren und BZ-Werte zwischen 6 und 15 mmol/l (108 und 270 mg/dl) hatten, wurden mindestens 10 Jahre lang in folgenden Therapiegruppen beobachtet (s. Abb. 2): Gruppe 4: Weiterhin nur Diät. Gruppe 5: Diät plus Sulfonylharnstoff (SH, Chlorpropamid oder Glibenclamid oder Glipizid). Gruppe 6: Diät plus Insulin. In Gruppe 4 (hier konventionelle Therapie genannt) war das Therapieziel das Erreichen des bestmöglichen NBZ (< 15 mmol/l = 270 mg/dl), in den anderen Gruppen (hier intensivierte Therapie genannt) jedoch ein NBZ < 6 mmol/l (108 mg/dl). Wenn im Laufe der Jahre das Therapieziel in der Gruppe 5 nicht erreicht werden konnte, durften die Patienten zusätzlich Metformin erhalten oder auf Insulin umgestellt werden. Patienten der Gruppe 6 erhielten zunächst nur lnsulin-Ultralente, konnten aber bei unzureichender Kontrolle zusätzlich Normalinsulin zu den Mahlzeiten spritzen. Untersuchte Endpunkte waren a. alle mit Diabetes assoziierten Komplikationen (z.B. Tod durch Hyper- oder Hypoglykämie, Herzinfarkt, Glaskörperblutung, Notwendigkeit der Lichtkoagulation der Retina usw.), b. durch Diabetes direkt oder indirekt verursachter Tod und c. alle Todesfälle. Ergebnisse: In den Gruppen 5 und 6 war über 10 Jahre das HbA_1C im Mittel 7,0%, in der Diät-Gruppe 4 hingegen 7,9%. In den Gruppen 5 und 6 war das Risiko, den Endpunkt a (alle mit Diabetes assoziierten Komplikationen) zu erreichen um 12% geringer als in Gruppe 4(p = 0,029). Hierbei spielte die Reduktion mikrovaskulärer Komplikationen die größte Rolle, während die Reduktion makrovaskulärer Ereignisse nicht signifikant war. In den mit SH oder Insulin behandelten Gruppen 5 und 6 war die Wahrscheinlichkeit, am Diabetes zu sterben (Endpunkt b) oder überhaupt zu sterben (Endpunkt c) gegenüber der Diät-Gruppe 4 um 10% (p = 0,34) bzw. 6% (p = 0,44), d.h. nicht signifikant reduziert. Zwischen den mit Insulin, Chlorpropamid oder Glibenclamid behandelten Gruppen gab es hinsichtlich der Endpunkte keine wesentlichen Unterschiede.

Schwere Hypoglykämien waren bei den mit SH oder Insulin behandelten Patienten häufiger als in der Diät-Gruppe (Diät: 0,7%/Jahr, Glibenclamid: 1,4%/Jahr, lnsulin: 1,8%/Jahr). Patienten der Gruppen 5 und 6 nahmen signifikant mehr an Gewicht zu als die der Nur-Diät-Gruppe, am meisten unter lnsulin-Therapie.

Fazit der UKPD5-33-Autoren: Intensivierte BZ-Kontrolle mit Insulin oder SH vermindert das Risiko mikrovaskulärer, nicht aber makrovaskulärer Komplikationen bei Typ-2-Diabetikern. Kein medikamentöses Behandlungsregime, einschließlich Insulin, erhöhte die Zahl der kardiovaskulären Endpunkte. Sowohl SH als auch Insulin erhöhten das Hypoglykämie-Risiko und förderten eine Gewichtszunahme.

UKPDS 34: Einfluß der Metformin-Therapie bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern auf diabetische Komplikationen (5).

Biguanide, zu denen Metformin gehört, können zu schweren, oft tödlichen Laktatazidosen führen. Die oben erwähnte UDGP-Studie hatte bei Einsatz von Phenformin zusätzlich erhöhte Komplikationen durch makrovaskuläre Ereignisse ergeben. Daraufhin wurden in den USA zunächst alle Biguanide verboten, während Metformin in Europa auf dem Markt blieb, weil es bei Beachtung der Kontraindikationen wahrscheinlich mit weniger Nebenwirkungen behaftet war als Phenformin. Inzwischen hat Metformin in den USA eine Renaissance erlebt. Metformin führt nicht zu vermehrter Insulinsekretion und verursacht keine Hypoglykämien. Der antihyperglykämische Effekt bei Typ-2-Diabetes beruht auf einer Hemmung der Glukoneogenese (hepatische Glukoseproduktion) und auf einer Verbesserung der peripheren Glukoseutilisation. Die UKPDS 34 sollte prüfen, ob die Therapie mit Metformin bestimmte Vor- oder Nachteile für die Patienten hat.

In 15 Diabetes-Polikliniken wurden 1704 übergewichtige Patienten (> 120% des Idealgewichtes) mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes, die nach 3 Monaten Diät symptomfrei waren und NBZ-Werte zwischen 6 und 15 mmol/l (108 mg/dl und 270 mg/dl) hatten, in die UKPDS 34 eingeschlossen (s. Abb. 3). 735 Patienten wurden rekrutiert für einen Vergleich der Behandlung mit Diät allein (n = 411; Gruppe 7) versus Diät plus Metformin (n = 342; Gruppe 8). In der Gruppe 8 wurde versucht, den NBZ unter 6 mmol/l (108 mg/dl) zu senken. Eine zweite Analyse hatte zum Ziel, Gruppe 8 mit insgesamt 951 übergewichtigen Patienten zu vergleichen, die entweder mit Chlorpropamid (Gruppe 9) oder Glibenclamid (Gruppe 10) oder Insulin (Gruppe 11) wie in der UKPDS 33 behandelt wurden. Die geprüften Endpunkte entsprachen denen unter a., b., c. von UKPDS 33 (s.o.).

Ergebnisse: Der mittlere HbA_1C-Wert in Gruppe 8 (Metformin) war nach 10 Jahren 7,4% versus 8,0% in der Nur-Diät-Gruppe 7. Im Vergleich mit Gruppe 7 fand sich in Gruppe 8 bezüglich Endpunkt a (alle mit Diabetes assoziierten Komplikationen) eine Risikoreduktion um 32% (p = 0,002), hinsichtlich Endpunkt b (Diabetes-bedingter Tod) um 42% (p = 0,017) und hinsichtlich Endpunkt c (alle Todesfälle) um 36% (p = 0,011). Metformin war im Hinblick auf die Risikoreduktion bei adipösen Diabetikern für alle Risiken, Gesamtletalität und Schlaganfall nicht nur den Sulfonylharnstoffen, sondern auch Insulin (p = 0,017) in der zweiten Analyse überlegen. Frühe Zugaben von Metformin bei bereits mit SH behandelten übergewichtigen Patienten war allerdings mit einer erhöhten Letalität infolge diabetischer Ursachen assoziiert. Eine weitere Analyse aller norm- und übergewichtigen Patienten, die bei schlechter BZ-Kontrolle unter Insulin- oder SH-Therapie zusätzlich Metformin erhalten hatten, ergab keine Verschlechterung des Endpunkt-Risikos durch Metform in.

Fazit der UKPDS-34-Autoren: Da die BZ-Kontrolle mit Metformin das Risiko diabetischer Komplikationen offenbar vermindert und mit weniger Hypoglykämien und geringerer Gewichtszunahme assoziiert ist als die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin, könnte Metformin die Anfangstherapie der Wahl bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern sein.

Beurteilung der UKPDS-Ergebnisse und Folgerungen: Die Ergebnisse dieser UKPDS-Teilstudien sind ein wichtiger Meilenstein in der Therapie des Typ-2-Diabetes. Sie beantworten zwar nicht alle Fragen, geben uns aber nach Jahren großer Unsicherheit eine Orientierungshilfe für Therapieentscheidungen. Der Kampf zwischen den verschiedenen Lagern von Diabetologen, die sich im wesentlichen in Anhänger von Insulin bzw. Tabletten bei der Initialtherapie des Diabetes mellitus schieden, kann vielleicht nicht ganz beendet, aber doch differenzierter geführt werden. Wenn bei jüngeren, normalgewichtigen oder nur wenig übergewichtigen Typ-2-Diabetikern die nahezu euglykämische Einstellung mit Insulin vielleicht vernünftig sein mag, so ist die Insulintherapie bei älteren, übergewichtigen und hyperinsulinämischen Patienten nicht die beste Option. Wir wissen jetzt, daß mit Metformin bei Beachtung der Kontraindikationen (Nieren-, Leber- und Herzinsuffizienz) bzw. mit Sulfonylharnstoffen und bei vorsichtiger ergebnisorientierter Dosissteigerung nicht mit schlechteren Langzeitergebnissen zu rechnen ist als bei der Insulintherapie. Am wenigsten erwartet wurde wohl das relativ günstige Ergebnis bei den mit Metformin behandelten übergewichtigen Diabetikern. Basis der Diabetestherapie bleibt eine gründliche Schulung mit den therapeutischen Zielen Diätumstellung/Kalorienrestriktion und Intensivierung der körperlichen Bewegung. Bei unzureichender BZ- und HbA₁-Kon-trolle kann bei jüngeren Patienten mit Insulin oder oralen Antidiabetika begonnen werden. Bei älteren Patienten sollten Symptomfreiheit, Wohlbefinden und das Vermeiden hypo- und hyperglykämischer Komplikationen im Vordergrund stehen. Dies sind Ziele, die oft mit einer initialen oralen Therapie erreicht werden können. Bei schlechter Kontrolle bleibt die Insulintherapie immer eine Option. Bei akut kranken Patienten, auch bei solchen mit Symptomen koronarer Herzkrankheit sollte (eventuell vorübergehend) vorzugsweise auf Insulin umgestellt werden. Daß mit Studien, die vor 20 Jahren entworfen wurden, über die neueren oralen Antidiabetika (Thiazolidindione usw.) nichts ausgesagt werden kann, ist selbstverständlich.

Die medizinische Welt schuldet den britischen Kollegen, die das wahrlich dicke Brett „Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus“ aufgebohrt haben, besonderen Dank.

Literatur

1. The University Group Diabetes Program (UPDG): Diabetes 1975, 24 Suppl.1, 65; s.a. AMB 1996, 30, 81 und 1997, 31, 72b; 96.
2. AMB 1998, 32, 76a.
3. UKPDS 24: Ann. Int. Med. 1998, 128, 165.
4. UKPDS 33: Lancet 1998, 352, 837.
5. UKPDS 34: Lancet 1998, 352, 854.

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