Überaktive Blase: orale Anticholinergika versus injiziertes Onabotulinumtoxin A

Es gibt Schätzungen wonach bis zu 20% älterer Menschen unter einer überaktiven Blase leiden (1). Die Definition umfasst die folgenden, individuell mehr oder weniger stark ausgeprägten Symptome (2):

• Pollakisurie (≥ 8 Miktionen/24 h bei einer Harnmenge bis 2,8 l/24 h),
• imperativer Harndrang (plötzlich und ohne Vorwarnung einsetzend mit der Gefahr des Harnverlustes,
• Nykturie (Gewecktwerden durch Harndrang und Blasenentleerung),
• Dranginkontinenz (Harnverlust in Zusammenhang mit imperativem Harndrang).
• Es sollten dabei keine lokalen, metabolischen, systemisch-neurologischen oder endokrinen Erkrankungen zugrunde liegen.

Männer und Frauen unterscheiden sich nicht in der Häufigkeit der überaktiven Blase, jedoch in der Art (bei Frauen häufiger Dranginkontinenz) und im Beginn der Symptome (bei Frauen starke Zunahme ab dem 44., bei Männern ab dem 64. Lebensjahr).

Häufig wird mit Anticholinergika-Tabletten behandelt (vgl. 3). Ein Cochrane Review aus dem Jahr 2006 (4) kam zu dem Schluss, dass Anticholinergika zwar zu einer statistisch signifikanten Besserung der Symptome führen (Relatives Risiko: 1,39), allerdings häufig begleitet sind von systemischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), besonders einer unangenehmen Mundtrockenheit (RR: 3). Onabotulinumtoxin A wird bei überaktiver Blase ebenfalls angewendet. Es wird unter zystoskopischer Kontrolle direkt in den Detrusormuskel injiziert. Dadurch bleiben den Patienten möglicherweise systemische UAW erspart. Bislang gab es noch keine vergleichende Studie Onabotulinumtoxin A lokal versus Anticholinergika systemisch.

Dies hat jetzt eine Studie an Frauen nachgeholt. Sie war multizentrisch, randomisiert und für beide Arme mit aktivem Wirkstoff – Onabotulinumtixin A – doppelt-blind und plazebokontrolliert angelegt (5). Ziel war es nachzuweisen, ob durch Onabotulinumtoxin A (Botox^®) im Vergleich zu Anticholinergika die Harndrangepisoden reduziert werden können und wie sich Lebensqualität oder Häufigkeit der UAW beeinflussen lassen.

Hierzu wurden insgesamt 249 Frauen ohne neurologische Grunderkrankung mit mittel- bis schwergradiger Dranginkontinenz (> 4 Drangepisoden am Tag, im Mittel 5) eingeschlossen und ein halbes Jahr lang behandelt. Frauen mit größeren Restharnmengen (> 150 ml) wurden ausgeschlossen, weil Überlaufblase eine bekannte UAW von Botox-Injektionen ist.

In der Anticholinergika-Gruppe (A) erhielten die Frauen 5 mg/d Solifenacin (Vesikur^®) sechs Monate lang mit der Option einer Dosiserhöhung bzw. einem Wechsel auf Trospium (Spasmex^® u.a.) bei unzureichendem Effekt plus eine einmalige Injektion von physiologischer NaCl-Lösung in den Detrusormuskel. In der Onabotulinumtoxin A-Gruppe (B) erhielten die Frauen eine einmalige Injektion in den Detrusormuskel (100 U Onabotulinumtoxin A) sowie sechs Monate lang täglich eine Tablette Plazebo.

Die Patientinnen stellten sich alle zwei Monate vor. Die Symptome wurden mit dem Patient Global Symptom Control (PGSC)-Fragebogen erfasst (1-5 Punkte, wobei eine steigende Punktzahl eine Besserung der Symptome wiedergibt). Weiterhin führten sie ein sog. Miktions-Tagebuch. Der primäre Endpunkt war die Häufigkeit von Dranginkontinenz-Episoden. Sekundäre Endpunkte waren u.a. diverse Inkontinenz-Scores und die Lebensqualität. Sicherheitsendpunkte waren jede UAW, insbesondere trockene Schleimhäute, Obstipation, Harnwegsinfektionen, die Notwendigkeit einer Blasenkatheterisierung und Restharn über 300 ml.

Ergebnisse: Von 472 gescreenten Frauen wurden 249 randomisiert. Nach sechs Monaten befanden sich noch 118 Patientinnen in Gruppe A und 113 in Gruppe B. Die demografischen und medizinischen Risiken waren in beiden Gruppen gleich verteilt (mittleres Alter 57 Jahre, mittlerer BMI 32). Die mittlere Reduktion von Drangepisoden war laut Miktions-Tagebuch in beiden Gruppen gleich (-3,4 Episoden/d in Gruppe A und -3,3 Episoden/d in Gruppe B; p = 0,81). Frauen in Gruppe B berichteten häufiger über ein vollständiges Verschwinden der Dranginkontinenz (27% vs. 13%; p = 0,003). Nach sechs Monaten wurden bei 71% der Patientinnen in Gruppe A und bei 70% in Gruppe B die Symptome als ausreichend behandelt bewertet. In beiden Gruppen kam es zu einer gleichen Verbesserung der Lebensqualität nach diversen Fragebögen. Nebenwirkungen wurden in beiden Gruppen ebenfalls gleich häufig gezählt (69% vs. 73%; p = 0,7). In Gruppe A trat erwartungsgemäß signifikant häufiger Mundtrockenheit (46% vs. 31%; p = 0,02) auf. In Gruppe B waren intermittierende Blasenkatheterisierungen wegen zuviel Restharn gemäß den Studienkriterien erforderlich: bei 5% in den ersten zwei Monaten, bei 3% im 3. und 4. Monat und bei 1% im 5. und 6. Monat. In Gruppe A war nach Studienkriterien keine Katheterisierung nötig. Überraschend groß ist die Zahl von zusätzlichen intermittierenden Selbstkatheterisierungen: Gruppe A vs. B in den ersten zwei Monaten 2% vs. 12%, im 3. und 4. Monat 1% vs. 10% und im 5. und 6. Monat 1% vs. 5%. Harnwegsinfektionen traten ebenfalls signifikant häufiger in Gruppe B auf (33% vs. 13%; p < 0,001).

Kritisch sei angemerkt, dass die ABC-Studie statistisch nicht ausreichend „gepowert“ war für die Aussage „Äquivalenz“ oder „Nichtunterlegenheit“. Trotzdem sprechen die Autoren in ihrem Fazit von einer Gleichwertigkeit der Behandlungen. Dem muss in Anbetracht häufigerer und potenziell schwerwiegender Komplikationen nach Botox-Injektion (Überlaufblase, Harnwegsinfektionen) widersprochen werden.

Fazit: Eine überaktive Blase mit Dranginkontinenz kann bei Frauen durch zystoskopisch gesteuerte, einmalige Injektion von Botox in den Detrusormuskel über einen Zeitraum von sechs Monaten ähnlich gebessert werden wie mit einer oralen anticholinergen Therapie (von fünf Episoden auf etwa zwei Episoden pro Tag). Ein Unterschied ergibt sich bei den UAW. Unter Anticholinergika treten häufiger systemische UAW auf (trockene Schleimhäute) und nach Botox-Injektion häufiger Harnwegsinfekte sowie die Notwendigkeit von Blasenkatheterisierungen wegen zu großer Restharnmengen. Da Harnwegsinfekte und Blasenkatheterisierungen als gefahrvoller einzuschätzen sind als Mundtrockenheit, kann die Botox-Injektion nur ein Ersatzverfahren bei Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit anderer Therapien sein.

Literatur

1. Stewart, W.F.(NOBLE = National Overactive BLadder Evaluation): World J. Urol. 2003,20, 327.
2. AMB 2003, 37, 44 . AMB 2006, 40, 02  . AMB 2007, 41, 01.
3. http://www.dggg.de/ … Leitlinien/1-3-5-ueberaktive-blase-2010_01.pdf 
4. Nabi, G., et al.: Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct18;(4):CD003781.
5. Visco, A.G.,et al. (ABC = Anticholinergic versus Botulinum toxin Comparison):N. Engl. J. Med. 2012, 367, 1803.

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Überaktive Blase: orale Anticholinergika versus injiziertes Onabotulinumtoxin A

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Überaktive Blase

*ABC-Studie, Solifenacin bzw. Trospium vs. Onabutolinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Anticholinergika, vs. Onabutolinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Blasenschwäche, Anticholinergika vs. Onabotulinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Blasenüberaktivität, Anticholinergika vs. OnabotÜberaktive Blase*ulinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Botulinumtoxin, vs. Anticholinergika bei überaktiver Harnblase *Dranginkontinenz, Anticholinergika vs. Onabotulinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *NOBLE-Studie, Therapie bei überaktiver Blase *Onabotulinumtoxin A, vs. Anticholinergika bei überaktiver Harnblase *Überaktive Blase*Solifenacin, vs. Onabutolinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Trospiumchlorid, vs. Onabutolinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Urininkontinenz, Anticholinergika vs. Onabotulinumtoxin A bei überaktiver Harnblase

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Es gibt Schätzungen, wonach 16% aller Erwachsenen an einer überaktiven Harnblase leiden („Blasenschwäche“). Bei wiederum 30% dieser Menschen liegt eine Dranginkontinenz vor, was die „Lebensqualität“ der Betroffenen erheblich mindert. Anticholinergika blockieren den Parasympathikus und vermindern die Aktivität des Detrusor vesicae. Sie werden seit vielen Jahren als ”Spasmolytika” in der symptomatischen Therapie der überaktiven Harnblase eingesetzt (z.B. Trospiumchlorid = Spasmex, Spasmo-Urgenin, Trospi; Oxybutynin = Dridase u.v.a.; Propiverin = Mictonorm, Tolterodin = Detrusitol u.v.m.). Da diese Substanzen unselektiv wirken, ist mit unerwünschten systemischen Wirkungen zu rechnen (z.B. Mundtrockenheit, Tachykardie, Akkommodationsstörungen, ZNS-Störungen). Als Alternative gibt es ein spezielles Blasen- und Verhaltenstraining, dessen Wirksamkeit als belegt gilt.

Eine aktuelle Metaanalyse aus Neuseeland (Herbison, P., et al.: Brit. Med. J. 2003, 326, 841) geht Nutzen und Gefahren der symptomatischen Pharmakotherapie mit Anticholinergika nach. Es wurden 32 Studien mit insgesamt 6800 Patienten (1529 Männer, 3938 Frauen; in einigen Studien fanden sich keine Angaben zum Geschlecht) identifiziert, deren publizierte Daten ausreichend auszuwerten waren und die die Qualitätskriterien der Cochrane Studiengruppe für randomisierte und plazebokontrollierte Studien erfüllten. In der Mehrzahl der Studien wurde Tolterodin, Oxybutynin und Trospiumchlorid gegen Plazebo getestet. In keiner dieser Studien wurde gegen ein Blasentraining getestet. Die Studiendauer war sehr unterschiedlich (12 Tage bis zu 12 Wochen). 12 von 32 Studien wurden von den Herstellern der getesteten Substanzen bezahlt.

Nur acht der analysierten Studien nahmen die subjektive Besserung der Beschwerden als Endpunkt. Bei 45% kam es mit Plazebo und bei 60% mit Verum zur Besserung der Symptome. Bis auf eine Studie schnitt das Verum besser als Plazebo ab (Relatives Risiko: 1,4). Neun von 32 Studien wählten als Endpunkt die Häufigkeit unwillkürlichen Harnabgangs. Bei allen Studien kam es sowohl mit Verum (-1,6 Episoden/d) als auch mit Plazebo (-1 Episode/d) zu einer Besserung, wobei der Effekt des Verums etwas größer war (Unterschied ca. eine Episode/d). Ähnlich war das Ergebnis bei der Zahl der Miktionen in 24 Stunden (-1,7 vs. -0,9).

12 Studien wählten zystometrische Endpunkte. Die maximale Blasenkapazität nahm in allen Studien durch Verum und Plazebo zu (71 ml vs. 12 ml), ebenso die Blasenfüllung bis zur ersten Detrusorkontraktion (77 ml vs. 23 ml).

Es trat also bei den untersuchten subjektiven und objektiven Parametern sowohl mit Plazebo als auch mit Verum eine Besserung ein, wobei Verum stets etwas besser als Plazebo abschnitt.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) durch die verwendeten Anticholinergika waren häufig, führten aber im Vergleich zu Plazebo nicht wesentlich häufiger zum Studienabbruch (6,5% vs. 6,2%). Ganz überwiegend wurde über Mundtrockenheit berichtet (36,7% vs. 15,1%; Relatives Risiko für Verum: 2,5). Andere UAW wurden nicht erwähnt.

Fazit: Bei überaktiver Harnblase führt allein schon die Gabe von Plazebo innerhalb von Studien zu einer deutlichen Besserung der Symptome. Anticholinergika haben im Vergleich zu Plazebo nur einen mäßig besseren Effekt. Ob dieser Unterschied auch gegenüber einem Blasentrainings-Programm besteht, sollte untersucht werden. Ein Blasentraining hat aber wahrscheinlich deutlich weniger UAW als die systemische Pharmakotherapie mit Anticholinergika.

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