Rezidiv oder Reinfektion bei wiederkehrendem Erythema migrans?

Wir haben über Therapie und Prophylaxe der Lyme-Borreliose wiederholt berichtet (1). Das Erythema migrans ist die häufigste Manifestation dieser bakteriellen Infektion. Bei unbehandelten Patienten kann es spontan verschwinden und wieder auftreten, bei nicht adäquat antibiotisch behandelten Patienten kann es sich zunächst bessern und danach wieder verschlechtern. Von Ärzten, besonders aber von Patientengruppen wurde in den letzten Jahren immer wieder über eine „chronische Lyme-Borreliose“ berichtet, obwohl die akute Infektion bei diesen Patienten adäquat antibiotisch behandelt worden war (vgl. 2). Eine Reihe unerklärter Symptome – chronische Schmerzen, starke Müdigkeit, neurokognitive und psychische Veränderungen – wurden dieser Verdachtsdiagnose zugeordnet. Dies führte zu oft monatelangen, meist erfolglosen Behandlungen mit Antibiotika. Eine Persistenz des Erregers beim Menschen nach adäquater antibiotischer Therapie ist bisher nicht nachgewiesen (s.a. Kommentar bei 3). Als Hinweis auf eine mögliche Persistenz des Erregers wurden Patienten angeführt, bei denen erneut und zum Teil mehrfach ein Erythema migrans aufgetreten war. Hierzu wurde nun eine molekularbiologische Untersuchung der isolierten Erreger vorgelegt (4).

Neun Männer und acht Frauen (im Median 47 Jahre alt) mit rezidivierendem Erythema migrans trotz jeweils erfolgreicher antibiotischer Therapie wurden aus einer prospektiven Studie zwischen 1991-2011 in den USA (New York State) ermittelt. Drei dieser Patienten hatten drei, einer sogar vier aufeinanderfolgende Episoden, die anderen zwei. Zwischen den Episoden lagen im Median vier Jahre. Von allen Patienten lagen positive bakterielle Kulturen von der Haut oder aus dem Blut vor. In den Kulturen konnte jeweils nur ein Stamm von B. burgdorferi, niemals zwei oder mehrere Stämme nachgewiesen werden. Die jeweiligen Stämme wurden molekularbiologisch charakterisiert, insbesondere hinsichtlich des äußeren Hüllproteins C (ospC). Zusätzlich wurden Bereiche aus der ribosomalen RNS (16S-23S) sequenziert.

Bei diesen Patienten waren die Hüllproteine der Erreger beim ersten und zweiten Auftreten des Erythema migrans immer unterschiedlich. Auch die Analyse der ribosomalen RNS ergab unterschiedliche Bakterienstämme bei jeder erneuten Episode. Bei einem Patienten wurden identische Genotypen beim ersten und dritten Erythema migrans, nicht aber beim zweiten und vierten gefunden.

Wenn bei einem Erythema migrans – wie empfohlen – sehr früh adäquat antibiotisch behandelt wird, werden offenbar keine vor einer Neuinfektion schützenden Antikörper gebildet.

Fazit: Die Ergebnisse dieser molekularbiologischen Studie zur Lyme-Borreliose sprechen dafür, dass Patienten, bei denen trotz jeweils adäquater und erfolgreicher antibiotischer Therapie wiederholt Episoden eines Erythema migrans auftreten, sich neu mit B. burgdorferi infiziert haben und nicht dafür, dass der Erreger vorausgegangener Infektionen persistiert.

Literatur

1. AMB 2005, 39, 71b  . AMB 2005, 39, 33 . AMB 2006, 40, 78  . AMB 2009, 43, 52a.
2. Feder,H.M., et al.: N. Engl. J. Med. 2007, 357, 1422.
3. Steere,A.C.: N. Engl. J. Med. 2012, 367, 1950.
4. Nadelman,R.B., et al.: N. Engl. J. Med. 2012, 367, 1883.

Schlagworte zum Artikel:

Erythema migrans, Lyme-Borreliose, Zecken, Zeckenbiss,

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Rezidiv oder Reinfektion bei wiederkehrendem Erythema migrans? 2013, 47, 08

Europäische Lyme-Neuroborreliose: Ceftriaxon i.v. oder Doxycyclin oral? 2009, 43, 52a

Eine zweiwöchige antibiotische Therapie der Neuroborreliose ist ausreichend 2007, 41, 52b

Wie Impfstoffe durch Verantwortungslosigkeit, wissenschaftliches Fehlverhalten und gezielte Desinformation in Misskredit gebracht wurden 2007, 41, 29

Generelle Gabe von Antibiotika nach Zeckenbiss zur Prophylaxe der Lyme-Borreliose in Deutschland nicht sinnvoll 2006, 40, 78

Leserbrief: Lyme-Borreliose 2005, 39, 71b

Prophylaxe und Therapie der Lyme-Borreliose 2005, 39, 33

Leserbrief: Antibiotische Behandlung bei Erythema migrans 2001, 35, 80b

Kontrollierter Behandlungsversuch mit Antibiotika bei Patienten mit persistierenden Symptomen trotz lege artis behandelter Borreliose 2001, 35, 63a

Antibiotische Prophylaxe einer Borreliose nach Zeckenbiß ist in der Regel nicht sinnvoll 2001, 35, 62b

Impfung gegen Borreliose 1998, 32, 69b

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Rezidiv oder Reinfektion bei wiederkehrendem Erythema migrans?

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*Erythema migrans, erneutes Erythema migrans nach adäquater antibiotischer Therapie spricht für Neuinfektion mit Borrelien und nicht für Persistenz des Erregers *Lyme-Borreliose, erneutes Erythema migrans nach adäquater antibiotischer Therapie spricht für Neuinfektion mit Borrelien und nicht für Persistenz des Erregers *Zecken, erneutes Erythema migrans nach adäquater antibiotischer Therapie spricht für Neuinfektion mit Borrelien und nicht für Persistenz des Erregers *Zeckenbiss, erneutes Erythema migrans nach adäquater antibiotischer Therapie spricht für Neuinfektion mit Borrelien und nicht für Persistenz des Erregers

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Ein klinisch typisches Erythema migrans (EM) an der Stelle eines zuvor festgestellten Zeckenbisses sollte sofort behandelt werden, und zwar mit 2 mal 100 mg/d Doxycyclin (auf vollen Magen) 10-14 Tage lang oder mit 3 mal 500 mg/d Amoxicillin für den gleichen Zeitraum. Die Dosierung bezieht sich auf Erwachsene. Zwar ist ein gut organisiertes Labor in der Lage, das Ergebnis eines ELISA innerhalb weniger Tage abzuliefern. Im Stadium I, d.h. Auftreten des EM, ist der ELISA (IgM) aber erst bei 30% der Fälle positiv. Bei untypischen Lokalbefunden an der Stelle des Zeckenbisses kann es sinnvoll sein, das Ergebnis des ELISA abzuwarten. Die Entscheidung über den Beginn einer antibiotischen Behandlung bleibt dann aber bei der zu diesem Zeitpunkt geringen Aussagekraft des Tests ohnehin Ermessenssache. Bei Verdacht auf ein späteres Stadium einer Borreliose, z.B. Neuro-Borreliose, ist die Serodiagnostik, z.T. auch mit vergleichenden Messungen im Liquor cerebrospinalis, aber recht zuverlässig. <<

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Nur bei 8 von 247 Probanden (3,2%) der Plazebo-Gruppe trat ein Erythema migrans auf. In der behandelten Gruppe fand sich nur bei einer von 235 Personen dieses Symptom (0,4%). Ein Erythema migrans trat nur dann auf, wenn der Patient von einer Nymphe wenigstens 72 Stunden vorher gebissen worden war und wenn diese bereits mit etwas Blut gefüllt war. In anderen Fällen war die Inzidenz null. Bei keiner der gebissenen Personen – auch nicht bei den Patienten der Plazebo-Gruppe, die ein Erythema migrans entwickelt hatten und die dann allerdings antibiotisch behandelt wurden – traten darüber hinausgehende Zeichen einer Borreliose auf.

Der Unterschied der Inzidenz eines Erythema migrans in der Verum- versus der Plazebo-Gruppe ist mit p < 0,04 signifikant. Die Behandlungseffektivität wurde mit 87% berechnet. Hieraus ergibt sich aber noch keine automatische Indikation für die weltweite Durchführung einer solchen Prophylaxe, was aus einem Editorial im gleichen Heft des N. Engl. J. Med. (2001, 345, 133) von E.D. Shapiro aus New Haven, USA, hervorgeht. Shapiro verweist darauf, daß die Doxycyclin-Prophylaxe nur in Gegenden sinnvoll ist, in denen, wie im Westchester County des Staates New York, die Borreliose hyperendemisch ist. Das trifft nur für wenige Staaten der USA zu und für sehr wenige Gegenden außerhalb der USA. In Europa und Asien wird die Borreliose durch andere Bakterien verursacht (Borrelia afzelii und garinii), und die übertragenden Vektoren sind Ixodes ricinus bzw. persulcatus. Keineswegs steht, wie in der hier beschriebenen Studie, immer ein geschulter Insektenforscher für die Identifizierung der Zecken zur Verfügung. Häufig würden von weniger erfahrenen Ärzten alle möglichen Käfer, Wanzen, Läuse und Spinnen für Zecken gehalten. Sinnvoll sei der Versuch einer Prophylaxe lediglich, wenn zumindest eindeutig identifizierte Zecken im gering bis stark vollgesogenen Zustand von der Haut entfernt werden und wenn bekannt ist, daß die Durchseuchung der Zecken in der betreffenden Region mit infektiösen Borrelien signifikant ist. Ansonsten sei es sinnvoller, die Hautstelle, an welcher der Biß erfolgte, sorgfältig zu beobachten, bei Auftreten eines Erythema migrans oder einer anderen entzündlichen Reaktion einen immunologischen Test (ELISA) durchzuführen und anschließend gezielt antibiotisch zu behandeln. Diese antibiotische Behandlung ist hocheffektiv und verhindert eine chronische Borreliose mit hoher Wahrscheinlichkeit. In der Studie von Nadelman et. al. hatten im übrigen 30% der Probanden, die Doxycyclin eingenommen hatten, Übelkeit und Magenbeschwerden, vermutlich weil sie das Medikament auf nüchternen Magen genommen hatten. Doxycyclin sollte immer nach dem Essen eingenommen werden.

Fazit: Nur in hyperendemischen Regionen ist eine Antibiotika-Prophylaxe mit Doxycyclin nach Entfernung einer eindeutig identifizierten und zumindest mit etwas Blut gefüllten Zecke zur Borreliose-Prophylaxe sinnvoll. Für Deutschland dürfte dies nur sehr begrenzt zutreffen.

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Fazit: Eine Borreliose ist mit den empfohlenen antibiotischen Regimen bakteriologisch sicher heilbar. Nach lege artis durchgeführter Therapie ist es bei Persistenz von Symptomen wie Müdigkeit, Muskel- und Gelenkbeschwerden, kognitiven Ausfällen etc. in der Regel nicht sinnvoll, eine erneute antibiotische Therapie durchzuführen.

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Im Juli dieses Jahres erschienen im N. Engl. J. Med. zwei Arbeiten, die über die Wirksamkeit einer Impfung berichteten (1, 2). Beide wurden mit einem Impfstoff durchgeführt, der ein gentechnisch hergestelltes Protein aus der Membran von Borrelien enthält, das gegen die Infektion immunisiert. Die Herstellerfirmen waren die Sponsoren der Untersuchungen. Der Herstellungsprozeß und damit die Vakzinen waren nicht ganz identisch. Der Aufbau der Studien war dagegen sehr ähnlich. Etwa 10000 Teilnehmer wurden jeweils eingeschlossen und je zur Hälfte immunisiert oder mit Plazebo behandelt. Es wurden zwei Injektionen im Abstand von vier Wochen und eine dritte nach zwölf Monaten verabreicht. Die Nachbeobachtungszeit betrug insgesamt zwei Jahre. Die Teilnehmer wurden regelmäßig persönlich, telefonisch oder brieflich interviewt und bei jedem Verdacht auf das Vorliegen einer Erkrankung klinisch und serologisch untersucht. Eine Infektion wurde diagnostiziert, wenn sich ein Erythema chronicum migrans oder spätere klinische Manifestationen der Borreliose zeigten und gleichzeitig Antikörper gegen Borrelien nachweisbar wurden. In der Untersuchung aus Boston (1; Sponsor: Smith-Kline, Beecham), wurde bei 22 Teilnehmern, die wirksam geimpft waren, und bei 43 Teilnehmern in der Plazebo-Gruppe eine Borreliose (s. Tab. 1) diagnostiziert; das entspricht einer Effektivität der Impfung von 49%. Die Effektivität ergibt sich aus der lnzidenz der Erkrankung bei Geimpften und Ungeimpften. Im 2. Jahr der Beobachtung, also nach der 3. Injektion, entwickelten nur 16 der Geimpften, aber 66 der Nichtgeimpften eine Borreliose. Zu diesem Zeitpunkt war die Effektivität der Impfung 76%. Die Nebenwirkungen waren insgesamt selten und gering: Schmerzen oder Entzündungszeichen an der lnjektionsstelle oder leichte generalisierte Muskelschmerzen, die nicht länger als drei Tage anhielten.

In die Studie aus New Jersey (2; Sponsor: Pasteur Mérieux Connaught) wurden auch etwa 10000 Teilnehmer eingeschlossen. Im ersten Jahr erlitten zwölf der Geimpften eine Erkrankung und 37 der Nichtgeimpften, im zweiten Jahr zwei der Geimpften und 26 der Nichtgeimpften (s. Tab. 1). Das entspricht einer Effektivität der Impfung von 68% im ersten und von 92% im zweiten Jahr. Auch hier kam es nur zu unbedeutenden und seltenen Nebenwirkungen. Die Häufigkeit der Erkrankung lag in beiden Studien deutlich unter 1%.

In einem begleitenden Editorial (3) werden die Impferfolge beider Untersuchungen als ein erster Schritt gewürdigt; viele Fragen sind jedoch noch offen. So wurden z.B. keine Kinder unter 15 Jahren, bei denen im allgemeinen die Infektionen besonders häufig sind, geimpft. Auch ist nicht bekannt, wie lange der Impfschutz vorhält und ob die verwendeten Vakzinen auch gegen Borrelien-Infektionen in anderen Ländern wirksam sind, da die immunogenen Lipoproteine im Genom der Borrelien regional unterschiedlich sind. Die Impfstoffe sind in Deutschland noch nicht zugelassen.

Fazit: Erstmals sind zwei Vakzinen gegen Borrelia burgdorferi als wirksam getestet worden. Hinsichtlich der längerfristigen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sind jedoch noch viele Fragen zu beantworten, bevor einem besonders gefährdeten Personenkreis eine solche Impfung empfohlen werden kann. Da inzwischen die Sequenz des Genoms von B. burgdorferi entschlüsselt worden ist (4), kann damit gerechnet werden, daß in Zukunft noch wirksamere Impfstoffe hergestellt werden können. Die Antibiotikatherapie im Erkrankungsfall bleibt zunächst die wirksamste Therapie.

Literatur

1. Steere, A.C., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 209.
2. Sigal, L.H., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 216.
3. Steigbigel, R.T., und Benach, J.L.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 263.
4. Fraser, C.M., et al.: Nature 1997, 390, 580.

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