Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations

Fazit: Die hier referierte Synopsis der Empfehlungen zur Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen (2) ist mit 35 Literaturstellen unterlegt. Sie basiert auf einer sehr ausführlichen und mit vielen Tabellen und Abbildungen ausgestatteten Leitlinie mit 449 Literaturstellen (1). Da viele hiervon Publikationen europäischer Arbeitsgruppen sind, dürften sich diese US-amerikanischen Empfehlungen nicht wesentlich von solchen unterscheiden, zu denen ein europäisches Review-board kommen würde.

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Acetylsalicylsäure, Adipositas, Alter, Apoplektischer Insult, Azetylsalizylsäure, Depression, Diabetes mellitus, Eklampsie, Frauen, Gravidität, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Hormonersatz-Therapie, HRT, Hypertonie, Kontrazeptiva, Menopause, Metabolisches Syndrom, Migräne, Präeklampsie, Rauchen, Rhythmusstörungen, Schlaganfall, Schwangerschaft, Stress, Vorhofflimmern, Zigarettenrauchen,

Alle Artikel zum Schlagwort: Schlaganfall,

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 6

Dabigatran zur Antikoagulation bei mechanischen Herzklappen ungeeignet 2013, 47, 74

Clopidogrel kombiniert mit ASS bei transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder leichtem Schlaganfall 2013, 47, 57

Paroxysmales Vorhofflimmern – zu häufig unerkannt 2013, 47, 54a

Blutdrucksenkung bei Patienten mit akuter intrazerebraler Blutung und Hypertonie 2013, 47, 50

Kryptogener Schlaganfall bei persistierendem Foramen ovale 2013, 47, 41

Dabigatran kontraindiziert bei mechanischem Herzklappen-Ersatz 2013, 47, 13

Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva 2012, 46, 57

Infektionen erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Impfungen dagegen nicht 2005, 39, 84a

Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern: Ximelagatran als Alternative zu Warfarin? 2005, 39, 37

Kombination von Clopidogrel plus ASS zur Sekundärprophylaxe von Schlaganfällen wegen erhöhter Blutungsgefahr nicht ratsam 2004, 38, 68b

WHI-Studie zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse mit Östrogenen/(Gestagenen) bei postmenopausalen Frauen nach 5,2 Jahren wegen ungünstigen Risikoprofils abgebrochen 2002, 36, 68

Azetylsalizylsäure oder orale Antikoagulanzien nach nicht-kardioembolischem Schlaganfall 2001, 35, 93

Sekundärprävention des Schlaganfalls mit Östradiol? 2001, 35, 85

Empfehlungen zur Primärprävention des Schlaganfalls 1999, 33, 84

Cholesterinsenkung nach Schlaganfall? 1999, 33, 29

Thrombolyse beim akuten Schlaganfall – ist ein Konsensus möglich? 1998, 32, 17

Erhöhtes Schlaganfallrisiko durch orale Kontrazeptiva mit höherem Östrogengehalt 1997, 31, 11

Postmenopausale Östrogen-Medikation und venöse Thromboembolien, Myokardinfarkte und Schlaganfälle 1997, 31, 10

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Raucherentwöhnung mit Vareniclin (Champix®). Kardiovaskuläre UAW?

Der partielle Nikotinrezeptor-Agonist Vareniclin wird in Deutschland und Österreich seit 2007 von Pfizer unter dem Namen Champix^® zur Raucherentwöhnung vertrieben. Anlässlich der Markteinführung haben wir über die Zulassungsstudien berichtet und Mängel im Studiendesign, die hohen „Drop-Out-Quoten” in der Vareniclin-Gruppe und das Fehlen von Vergleichsstudien, z.B. mit der Nikotinersatz-Therapie kritisiert (1). Über das UAW-Profil war damals noch wenig bekannt, inzwischen weiß man mehr: sehr häufig bzw. häufig: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, abnorme Träume, Schlafstörungen, Müdigkeit, Schwindel, Geschmacksstörungen. Nach Markteinführung wurden darüber hinaus seltenere, aber schwerwiegende UAW bekannt. Wegen Depressionen, Suiziden, Aggression und anderen Verhaltensauffälligkeiten wurde von der FDA bereits 2009 eine Erweiterung der Fachinformation durch einen diesbezüglichen Warnhinweis („Boxed warning”) verfügt (2).

Nach Berichten über Myokardinfarkte und zerebrovaskuläre Ereignisse unter Vareniclin wurden diese als UAW „nicht bekannter Häufigkeit” in die Fachinformation aufgenommen. Die FDA hat nach Analyse der Originaldaten einer prospektiven, von Pfizer finanzierten Studie, die für definitive Aussagen zur Sicherheit von Vareniclin allerdings zu klein und zeitlich zu kurz war (3), im Juni 2011 eine „Safety Communication” herausgegeben (4). Jetzt wurden möglicherweise mit Vareniclin assoziierte kardiovaskuläre Ereignisse erstmals systematisch in einer Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien untersucht und publiziert (5). Die Analyse schloss 14 doppeltblinde randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 8.216 Patienten ein, in denen kardiovaskuläre Ereignisse (Ischämie, Arrhythmie, Herzinsuffizienz, plötzlicher Herztod, Tod aus kardiovaskulärer Ursache) erhoben wurden. Die Behandlungsdauer in den Studien lag in 12 der 14 analysierten Studien bei den in der Fachinformation empfohlenen 12 Wochen (in je einer Studie bei 7 bzw. 52 Wochen). Die Studiendauer inklusive Nachbeobachtung lag in 10 der 14 analysierten Studien bei 52 Wochen (in je zwei Studien nur bei 24 bzw. 26 Wochen). In eine Studie waren Patienten mit stabilen kardiovaskulären Erkrankungen eingeschlossen (3), in allen übrigen waren Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen ausgeschlossen. In den meisten Studien wurde die empfohlene Standarddosierung von 1 mg zweimal täglich angewendet. Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse fanden sich unter Vareniclin (n = 4.908) bei 1,06% (n = 52) der Patienten, unter Plazebo (n = 3.308) bei 0,82% (n = 27; Odds Ratio: 1,72; 95%-Konfidenzintervall: 1,09-2,71). Aussagen zur Letalität konnten aufgrund der geringen Zahl von Todesfällen in den analysierten Studien nicht getroffen werden.

Die Limitationen der Arbeit liegen – wie bei vielen Metaanalysen – in der Heterogenität der zugrundeliegenden Studien begründet, was Behandlungsdauer, Nachbeobachtungszeiten, Patientencharakteristika und Endpunktdefinitionen betrifft. Darüber hinaus machen es die insgesamt seltenen kardiovaskulären Ereignisse unmöglich, ihre Relevanz als mögliche UAW zu beurteilen. Zu dieser Meinung kommt auch die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) in einer Presseerklärung zu der Metaanalyse (6). Sie hat der Herstellerfirma den Auftrag gegeben, in den Fachinformationen präzisere Angaben zum kardiovaskulären Risiko zu machen.

Fazit: Eine aktuelle Metaanalyse ergibt Hinweise auf ein geringes, jedoch im Vergleich zu Plazebo signifikant höheres kardiovaskuläres Risiko unter dem Raucherentwöhnungsmittel Vareniclin (Champix^®). Wegen der bekannten schwerwiegenden psychiatrischen UAW ist Vareniclin nicht das Mittel der ersten Wahl zur Raucherentwöhnung. Stattdessen sollten sicherere Alternativen (Verhaltenstherapie, Psychotherapie, Nikotinersatz-Therapie) bevorzugt werden (7).

Literatur

1. AMB 2007, 41,36  und 2009, 43, 01. 
2. http://www.theheart.org/article/983491.do
3. Rigotti,N.A., et al.: Circulation 2010, 121,221. 
4. http://www.fda.gov/…
5. Singh, S., etal.:  (Zugriff: 13.8.2011)
6. http://www.ema.europa.eu/…
7. http://www.akdae.de/…

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Angina pectoris, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt,Rauchen, Raucherentwöhnung,
Tabak, Vareniclin, Zigarettenrauchen,

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Wirken Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor stärker bei Rauchern?

AMB 2013, 47, 83

Fazit: Eine aktuelle Metaanalyse zeigt, dass Clopidogrel bei Rauchern intensiver wirkt als bisher gedacht und bei Nichtrauchern kaum wirksam ist. Die Wirkungen von Prasugrel und Ticagrelor sind in ähnlicher Weise vom Rauchen abhängig. In zwei Studien (8, 11) ist auch nachgewiesen, dass  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Wirken Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor stärker bei Rauchern?

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Zusammenfassung: Die Sauerstofftherapie ist bei akuten Verschlechterungen (Exazerbationen) der COPD und als Langzeittherapie bei bestehender Hypoxämie – ein nachgewiesener Therapieeffekt vorausgesetzt – indiziert. Bei richtiger Indikation senkt die Langzeit-Sauerstofftherapie die Letalität. Patienten mit respiratorischer Insuffizienz können nicht-invasiv (d.h. über spezielle Masken) oder invasiv (nach trachealer Intubation) beatmet werden. Die operativen Verfahren (Volumenresektions-Operation, Lungentransplantation) bleiben ausgewählten Patienten mit Lungenemphysem vorbehalten. Die pneumologische Rehabilitation ist mittlerweile in die Behandlungsstrategie bei COPD-Patienten integriert. Bei Rauchern führt eine dauerhafte Entwöhnung zu einer klinisch bedeutsamen Reduktion des progredienten Verlusts der Lungenfunktion. N-Acetylcystein verringert die Zahl der Exazerbationen. Impfungen (gegen Influenza, Pneumokokken) reduzieren die Morbidität der Patienten mit COPD. (Thema eines Vortrags vor der Berliner Medizinischen Gesellschaft im Oktober 2002).

Einleitung: Die Pharmakotherapie der COPD wurde im Teil 1 (s. AMB 2003, 37, 9) ausführlich besprochen. In diesem Teil 2 werden die Langzeit-Sauerstofftherapie, palliative sowie nicht-pharmakologische therapeutische Maßnahmen und die Prophylaxe dargestellt.

Sauerstofftherapie: Die Indikation für eine Sauerstofftherapie ergibt sich bei einer Hypoxämie, die sich nach adäquater Pharmakotherapie nicht bessert. Ein Therapieerfolg wird beim Erreichen eines PaO₂ > 60 mmHg (7,98 kPa) oder bei einer Sauerstoffsättigung > 90% angenommen (1, 2) Eine weitere Steigerung des PaO₂ ist wegen des Verlaufs der Sauerstoff-Bindungskurve nicht sinnvoll. Es muß zwischen der im Notfall notwendigen Sauerstofftherapie und der Langzeit-Sauerstofftherapie bei Patienten in stabiler Erkrankungsphase unterschieden werden.

Sauerstofftherapie bei Exazerbation der COPD: Die Hypoxie macht neben der Pharmakotherapie und Allgemeinmaßnahmen eine Sauerstofftherapie erforderlich. Folgendes Vorgehen wird empfohlen:

O₂-Applikation bei PaO₂ < 60 mmHg (7,98 kPa) und pH ≥ 7,35; Kontrolle der Blutgase 20 Minuten und 3 Stunden nach Therapiebeginn zum Ausschluß einer Hyperkapnie. Zielwert unter O₂-Applikation: PaO₂ ≥ 60 mmHg (7,98 kPa). Falls PaO₂ < 60 mmHg (7,98 kPa) und pH < 7,35 (< 7,26 nach 4): Indikation vorzugsweise für nicht-invasive Beatmung oder Intubation und maschinelle Beatmung (s.u.). Ein pH-Abfall und/oder ein PaCO₂-Anstieg ist eine Indikation zur Beatmungstherapie und mit einer verschlechterten Prognose assoziiert (3).

Langzeit-Sauerstofftherapie: Pulmonale Erkrankungen mit Hypoxämie verschlechtern die „Lebensqualität“, vermindern die Leistungsfähigkeit und erhöhen Morbidität und Letalität. Ziel der Langzeit-Sauerstofftherapie ist es, diese vier Parameter zu verbessern. Die Langzeit-Sauerstofftherapie ist die einzige Therapieform bei COPD, bei der unter den u.g. Voraussetzungen (Patientenselektion, Anwendungsdauer) eine Lebensverlängerung gesichert ist (Evidenzgrad A). Eine Indikation für eine Langzeit-Sauerstofftherapie liegt vor:

· Wenn unter Ruhebedingungen bei behandelten Patienten in einer stabilen Erkrankungsphase eine chronische Hypoxämie, d.h. mindestens dreimal innerhalb von ca. 4 Wochen ein PaO₂ < 55 mmHg (7,3 kPa), nachgewiesen wurde (Evidenzgrad A). In zwei kontrollierten Studien führte die Langzeit-O₂-Gabe unter den genannten Voraussetzungen, bei einer Therapiedauer von ≥ 15 bzw. ≥ 16 Stunden/d zu einer Abnahme der Letalität (4).

· Ferner besteht eine Indikation bei PaO₂-Werten zwischen 56-60 mmHg (7,3-8 kPa), wenn gleichzeitig eine sekundäre Polyglobulie und/oder ein Cor pulmonale mit und ohne Rechtsherzinsuffizienz vorliegt (2, 5). Allerdings ist eine Abnahme der Letalität bei COPD-Patienten mit PaO₂-Werten > 55 mmHg (7,3 kPa), auch bei Polyglobulie und/oder Cor pulmonale, durch diese Therapie nicht eindeutig belegt (s. Tab. 1).

Sauerstoffsysteme: Folgende Sauerstoffsysteme stehen zur Verfügung:

Sauerstoffkonzentratoren: Es handelt sich um stationäre, elektrisch betriebene Kompressoren. Nachteile: höhere Stromkosten für den Patienten; nur für weitgehend an die Wohnung gebundene Patienten geeignet. Vorteil: kostengünstigste Variante für die Krankenkassen.

Flüssigsauerstoffsysteme: Sie bestehen aus einem Standgerät (Sauerstofftank), über das sich eine portable Einheit befüllen läßt. Vorteil: hohe Flexibilität für den Patienten, hohe O₂-Flußraten möglich. Nachteil: hohe Betriebskosten durch die Notwendigkeit des Nachfüllens.

Sauerstoffflaschen: Durch niedrige Kapazität nicht für den häuslichen Gebrauch geeignet. Kleine Flaschen sind als mobile Einheiten zur kurzfristigen Anwendung in Belastungssituationen geeignet.

Bei entsprechender Indikation soll, basierend auf den Ergebnissen der MRC- und NOTT-Studien, die tägliche Anwendungsdauer nicht unter 16 Stunden/d liegen (4). Zur Sicherstellung einer akkuraten FiO₂ ist die Verwendung von Nasensonden, Nasen-Rachen-Sonden, Gesichtsmasken oder der sog. Venturi-Maske möglich. Die Wahl richtet sich nach den individuellen Gegebenheiten des Patienten (Tolerieren des Applikationssystems, anatomische Verhältnisse). Voraussetzung für die Sauerstofftherapie ist neben der Möglichkeit, den PaO₂ auf ≥ 60 mmHg zu steigern, daß der PaCO₂ nicht klinisch bedeutsam ansteigt (Müdigkeit und/oder Somnolenz) und daß der Patient eine gute Compliance hat.

Palliativtherapie bei Luftnot (27, 28): Hyperventilation, Dyspnoe und Angst sind neurophysiologisch verwandte Symptome. Angst und Panikattacken sind mit Hyperventilation verbunden, und Luftnot führt zu Angst und Verzweiflung. Daher sind Anxiolytika im Finalstadium der COPD sicher angezeigt. Bei dieser Gelegenheit sollte mit dem Patienten und seiner Familie auch die Prognose besprochen werden, um eine Basis zu haben für die weitere Therapieplanung. Es empfiehlt sich, die Vorstellungen und Wünsche des Patienten zu dokumentieren, etwa in Form einer Vorsorgevollmacht. Das entlastet Krankenhausärzte bei ihren Therapieentscheidungen im Notfall. Hier gibt es große Informationsdefizite. Die Patienten haben keine Chance, an der Planung ihres durch Krankheit bestimmten Lebens teilzunehmen, wenn sie nicht wissen, was auf sie zukommt. Es ist zu bedenken, daß die Prognose der COPD nach der ersten Dekompensation so schlecht ist wie bei einer Neoplasie.

Atemnot und Angst müssen daher fürsorglich, palliativ, behandelt werden. Folgende Medikamentengruppen kommen in Frage: Morphin und seine Derivate eignen sich gut zur Behandlung von Angst und Luftnot (Morphin 5-10 mg oder Codein 30-60 mg mehrfach am Tag). Schon am ersten Tag muß bei dieser Therapie die Prophylaxe der Obstipation beginnen. Benzodiazepine eignen sich wegen ihrer atemdepressorischen Wirkung weniger. Antidepressiva haben diese Nebenwirkung nicht und eignen sich daher zur Therapie der Angst auch in dieser Situation. Sowohl Imipramin (100-300 mg/d; Tofranil u.a.) als auch Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Sertralin 25-200 mg/d; Gladem, Zoloft) als auch Buspiron (15-60 mg/d; Anxut, Bespar, Busp) werden eingesetzt.

Beatmungsverfahren: Bei respiratorisch insuffizienten Patienten mit zunehmender Hyperkapnie und Einschränkung der Vigilanz, die sich unter Pharmakotherapie einschließlich O₂-Gaben nicht bessern, ist eine Beatmung erforderlich. Dabei wird die nicht-invasive Beatmung (NIPPV) von der trachealen Intubation mit Beatmung unterschieden.

Nicht-invasive Beatmung: Teilentlastende Beatmungsformen, die mit Nasen- oder Mund-Nasen-Masken am wachen Patienten durchgeführt werden, haben mehrere positive Effekte:

· Besserung der respiratorischen Azidose

· Senkung des PaCO₂ mit Abnahme der Atemnot in den ersten 2-4 Stunden nach Beginn der Therapie

· Verkürzung des Aufenthalts auf der Intensivstation

· Vermeidung einer Intubation bei bis zu 80% der Patienten (6)

Die tägliche Beatmungsdauer – meist zwischen 8 und 14 Stunden – muß individuell je nach Symptomen, arteriellen Blutgaswerten und Inspirationsdrücken in darauf spezialisierten pneumologischen Zentren ermittelt werden. Ziel ist ein unter Spontanatmung nahezu normaler PaCO₂. Sinnvollerweise wird die Beatmungstherapie nachts durchgeführt. Probleme ergeben sich im praktischen Alltag dadurch, daß die Patienten die Beatmung initial schlecht akzeptieren (7). Teilentlastende Beatmungsformen haben den Nachteil, daß sie die Atemmuskulatur nur partiell entlasten; deshalb werden sie nur in leichteren Fällen angewendet.

Patienten mit häuslicher Beatmung wegen COPD haben, bedingt durch die Selektion Schwerkranker, eine insgesamt schlechte Prognose mit einer Fünf-Jahres-Letalität von etwa 50-60% (8). In Kombination mit der Langzeit-Sauerstofftherapie führt die NIPPV zu einer Besserung der arteriellen Blutgase am Tage, der Schlafeffizienz und der „Lebensqualität“ (Evidenzgrad B; 9). Bisher fehlt allerdings der Beweis, daß die NIPPV bei hyperkapnischen COPD-Patienten die Letalität senkt (6).

Invasive Beatmung: Bei fortbestehender starker Dyspnoe mit progredienter Hyperkapnie (PaCO₂ > 50 mmHg), lebensbedrohlicher Störung des Säure-Basen-Haushalts (Azidose), zunehmender Einschränkung der Vigilanz und wenn die NIPPV nicht möglich ist oder nicht zum gewünschten Ergebnis führt, ist die tracheale Intubation und Beatmung erforderlich. Sie entlastet zwar die überlastete Atemmuskulatur, ist aber komplikationsreich durch:

· Ventilator-assoziierte Pneumonien (Beatmungspneumonie),

· Barotraumata/Volumentraumata,

· Verlängerung der notwendigen intensivmedizinischen Betreuung,

· erhöhte Letalität im Krankenhaus (17-30%),

· Entwöhnungsprobleme und Gefahr der Langzeitbeatmung (10)

Über möglichen Nutzen und mögliche Nachteile und Komplikationen der Beatmungsverfahren wird man den Patienten und seine Angehörigen sorgfältig informieren. Der Patient selbst muß die Behandlung gutheißen und wünschen. Das ist die unabdingbare Voraussetzung für eine richtige Indikation.(s.o. Palliativmaßnahmen).

Operative Verfahren: Lungenvolumen-Reduktions-Operation (LVR): Sie wird nur bei ausgewählten Patienten mit fortgeschrittenem Lungenemphysem durchgeführt. Dabei werden ca. 20-30% der stark emphysematös veränderten Lungenareale (unter Mißachtung der anatomischen Lungenlappen-Grenzen) reseziert mit dem Ziel, die Lungenüberblähung zu reduzieren, die Dyspnoe zu lindern und die Lungenfunktion zu bessern (11). Vor Abschluß laufender Studien zur Prüfung von Effektivität, Prognose und Kosten-Nutzen-Relation ist die LVR gegenwärtig noch als experimentelle palliative chirurgische Maßnahme anzusehen, zumal bei vielen Patienten im Verlauf von ca. 3 Jahren der ursprüngliche positive Effekt auf die Lungenfunktion wieder verloren geht (12).

Lungentransplantation: Als Ultima ratio kann Patienten mit schwerem Lungenemphysem noch die Lungentransplantation (LTx) angeboten werden. Die einseitige Transplantation kommt nur bei COPD-Patienten ohne Bronchiektasen in Betracht. Strenge Auswahlkriterien vorausgesetzt, kann durch die LTx die „Lebensqualität“ und die körperliche Belastbarkeit gebessert, nicht jedoch die statistische Lebenserwartung verlängert werden. Die mittlere Drei-Jahres-Überlebensrate ist mit ca. 60% niedrig (13). Klassische Erkrankungen für die LTx sind weniger die COPD, sondern vielmehr die Zystische Fibrose (Mukoviszidose), die Lungenfibrose und das Alpha1-Antitrypsin-Mangel-Emphysem jeweils in den schweren Formen.

Rehabilitation: Die pulmonale Rehabilitation ist heute in alle Therapieempfehlungen für Patienten integriert, die sich trotz optimaler Pharmakotherapie klinisch und lungenfunktionell nicht oder nur unzureichend bessern. In Schulungsprogrammen wird der Therapieerfolg optimiert und die Compliance verbessert. Zudem stellen Rehabilitationsprogramme sicher, daß Patienten optimal auf operative Eingriffe vorbereitet werden bzw. daß nach einer Operation die Erholung beschleunigt und der Therapieerfolg zusätzlich verbessert und gesichert wird (14, 15). Neben einer Optimierung der Pharmakotherapie sind weitere Inhalte der Rehabilitation (15, 16):

· körperliches Training (Sporttherapie),

· Patientenschulung,

· Physiotherapie,

· Ernährungsberatung und ggf. Therapie,

· soziale Betreuung,

· psychosoziale Diagnostik und Therapie.

Die in der Rehabilitation gesicherten positiven Effekte sind in Tab. 3 zusammengefaßt.

Prophylaxe: Die wichtigste prophylaktische Maßnahme ist die Reduktion inhalativer Noxen, speziell der Verzicht auf das Rauchen. Dies ist auch für die Reduktion inhalativer Noxen am Arbeitsplatz belegt (Evidenzgrad C). Darüber hinaus sollen Impfungen Exazerbationen durch Infekte verhindern helfen.

Tabakrauchentwöhnung: Die einzige Maßnahme, mit der die Verschlechterung der Lungenfunktion (FEV₁-Abfall) aufzuhalten ist, besteht in der Abstinenz vom Zigarettenkonsum (Evidenzgrad A), der meist zur COPD-Erkrankung geführt hat. Die Entwöhnungsbehandlung ist schwierig, da Rückfälle häufig sind (ca. 80% im ersten Jahr). Es stehen multimodale Programme zur Raucherentwöhnung (Evidenzgrad A) mit Verhaltenstherapie, sozialer Unterstützung und Pharmakotherapie zur Verfügung (17). Die Entwöhnungstherapie ist die bei weitem wirksamste Therapie und Prophylaxe. Alle Ärzte müssen sich nachdrücklich um jeden einzelnen Patienten kümmern (z.B. Nikotinersatztherapie; 29) und gemeinsam energisch alle Bemühungen unterstützen, das gesellschaftliche Umfeld entsprechend zu beeinflussen (31). Bisher ist die öffentliche Resonanz auf die Forderungen der Standesorganisationen erstaunlich gering.

Mukolytika: Vor allem N-Acetylcystein (aber auch andere Substanzen) ist jetzt als wirksames Medikament zur Prophylaxe von Exazerbationen der COPD anerkannt (21, 26, 30), besonders bei Patienten mit ausgeprägt produktiver Bronchitis länger als zwei Monate im Jahr. Diese Prophylaxe ist preiswert und ihre Wirksamkeit in den Wintermonaten besonders gut belegt.

Influenza-Schutzimpfung: Die Influenza-Schutzimpfung führt zu einer Reduktion von Morbidität und Sekundärkomplikationen (z.B. Pneumonien; Evidenzgrad A; 18, 19, 20). Sie muß jährlich erfolgen, vorzugsweise im September-November und muß die aktuell von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlene Antigenkombination berücksichtigen. Zu beachten ist ferner, daß mit zunehmendem Alter die Ansprechrate sinkt (Alter > 65 Jahre = Ansprechrate < 70%) und der Impfschutz auch kürzer ist (nur 3 statt 5 Monate).

Pneumokokken-Schutzimpfung: Bisher ist es nicht gesichert, daß die Pneumokokken-Schutzimpfung Exazerbationen bei COPD vermindert, zumal Pneumokokkenpneumonien bei COPD-Patienten nicht häufiger sind. Die Impfung wirkt gegen die bakteriämisch-septische Form der Pneumokokkenpneumonie, die eine erhöhte Letalität hat. Ein positiver Effekt wird bei älteren Patienten mit und ohne COPD angenommen; deshalb wird die Pneumokokkenschutzimpfung zur Risikoreduktion bei allen COPD-Patienten empfohlen (Evidenzgrad D; 21, 22). Eine Schutzwirkung wird bei ca. 60% angenommen. Die Pneumokokken-Schutzimpfung kann parallel zur Influenza-Impfung an kontralateraler Stelle erfolgen. Eine Wiederimpfung ist bei Erwachsenen frühestens nach sechs Jahren, bei Immungeschwächten nach 2-3 Jahren nötig. Auch hier gilt, daß der Impferfolg mit zunehmendem Lebensalter abnimmt (22).

Literatur

1. Pauwels, R.A., et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001, 163, 1256.
2. British Thoracic Society: Thorax 1997, 52, S1.
3. Connors, A.F., et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 154, 959.
4. NOTT = Nocturnal Oxygen Therapy Trial group: Ann. Intern. Med. 1980, 93, 391.
5. American Thoracic Society: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 152, S77.
6. Kramer, N., et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 151, 1799.
7. Plant, P.K., et al.: Lancet 2000, 355, 1931.
8. Simmonds, A.K., und Elliot, M.W.: Thorax 1995, 50, 604.
9. Meecham Jones, D.J., et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 152, 538.
10. Nava, S., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 128, 721.
11. Cooper, J.D., et al.: J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995, 109, 106.
12. Brenner, M., et al.: Chest 1998, 113, 652.
13. Niedermeier, J., et al.: Pneumologie 2001, 55, 396.
14. Szczepanski, R.: In: W. Petro (Hrsg.). Pneumologische Prävention und Rehabilitation. Vol. 2. Springer, Berlin 2000. S. 67.
15. American Thoracic Society: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 159, 1666.
16. American Thoracic Society und European Respiratory Society: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 159, S1.
17. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Tabakabhängigkeit. Therapieempfehlung der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Deutscher Ärzte-Verlag 2001.
18. Demicheli, V., et al.: Vaccine 2000, 18, 957.
19. National Advisory Committee on Immunization (NACI): Can. Commun. Dis. Rep. 2001, 27, 1.
20. Center of Disease Control: http://www.cdc.gov/epo/mmwr/preview
21. Worth, H., et al.: Pneumologie 2002, 56, 704.
22. Centers for Disease Control: MMWR 1989, 38, 64.
23. Gorecka, D., et al.: Thorax 1997, 52, 674.
24. Fletcher, E.C., et al.: Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1070.
25. Chaouat, A., et al.: Eur. Respir. J. 1999, 14, 1002.
26. Information fran läkemedelsverket 2002, 13, 8.
27. Welte, T.: Internist 2001, 42, 349.
28. Smoller, J.W., et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 154, 6.
29. AMB 2000, 34, 25.
30. AMB 2002, 36, 15.
31. AMB 2003, 37, 7.
32. Medical Research Council Working Party: Lancet 1981, I, 681.

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An den Kliniken Essen-Mitte wurde nun eine aktuelle Erhebung der Raucherprävalenz bei Krankenhauspersonal und nachfolgend eine kontrollierte Studie zur strukturierten betriebsinternen Raucherentwöhnung durchgeführt. Über die Ergebnisse dieser Untersuchung wurde kürzlich in der Dtsch. Med. Wschr. berichtet (4).

Bei der initialen Erhebung wurden 350 Mitarbeiter in einem Betriebsteil der Kliniken anonym zu ihren Rauchgewohnheiten schriftlich befragt. Bei einer hohen Rücklaufquote der Fragebögen (86%) fanden sich unter 296 Mitarbeitern (Durchschnittsalter 38 Jahre) 140 Raucher (47%). Ein besonders hoher Raucheranteil fand sich bei Mitarbeiter(inne)n in der Krankenpflege (57%); bei ärztlichem Personal war der Raucheranteil mit 24% geringer. 116 der 140 rauchenden Mitarbeiter waren zur Raucherentwöhnung motiviert und nahmen an der hierzu angebotenen Interventionsstudie teil. Im Rahmen der Studie erhielten alle Raucher eine ausführliche Anamnese zum Raucherverhalten sowie eine darauf aufbauende Beratung zur Nikotinentwöhnung. Entsprechend dem Abhängigkeitsprofil im Fagerström-Fragebogen wurden in akuten Rückfallsituationen Membranpflaster mit 24,9 oder 16,6 mg Nikotin sowie Nikotinkaugummi mit 2 mg verordnet. Zusätzlich wurde ein 10stündiges Programm zur Stressreduktion angeboten. 53 der 116 Raucher wünschten die Teilnahme an einem solchen Kurs. Hauptendpunkt der Studie war die kontinuierliche Abstinenz nach 3 Monaten; Nebenendpunkte waren die Abstinenz nach 6 Monaten sowie die exspiratorische Kohlenmonoxid(CO)-Konzentration zur Objektivierung der Abstinenz.

Die Abstinenzrate bei allen Studienteilnehmern betrug 38% nach 3 Monaten und 30% nach 6 Monaten. Teilnehmer der Stressreduktions-Gruppe hatten höhere Abstinenzraten (42% vs. 35% nach 3 Monaten; 41% vs. 20% nach 6 Monaten); die Unterschiede waren jedoch nicht signifikant. Die CO-Konzentration nach 3 und 6 Monaten war signifikant reduziert, hierbei ausgeprägter bei Teilnehmern mit Stressreduktions-Training (p = 0,03). In der Diskussion wird auf die hohe Raucherprävalenz, insbesondere in der Krankenpflege, hingewiesen.

Fazit: Durch innerbetriebliche Aktionen mit ärztlich geführter Nikotinersatz-Therapie ist eine vergleichsweise hohe Abstinenzrate bei rauchenden Krankenhausmitarbeitern zu erzielen. Die Einrichtung fördernder Strukturen, z.B. in Form eines ”raucherbeauftragten Arztes” am Krankenhaus wird empfohlen. Für viele Kliniken wäre dies vermutlich ein wichtiger Schritt zur mittelfristigen Umsetzung des von der WHO propagierten ”Rauchfreien Krankenhauses”. Der Wert unterstützender Programme zur Stressreduktion im Rahmen innerbetrieblicher Raucherentwöhnung sollte in größeren Studien untersucht werden.

Literatur

1. AMB 2000, 34, 25.
2. The tobacco use and dependence clinical practice guideline panel, staff, and consortium representatives: JAMA 2000, 283, 3244.
3. Troschke, G.: Gesundheitsberatung zur Tabakentwöhnung. Gustav Fischer, Jena 1992.
4. Michalsen, A., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2002, 127, 1742.

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Soziologen und Wirtschaftswissenschaftler der Harvard Universität haben die Umsetzung dieser Versprechungen und deren Auswirkungen untersucht (King, C., und Siegel, M.: N. Engl. J. Med. 2001, 345, 504). Insgesamt wurden die Werbungsinhalte von 38 großen Zeitschriften ausgewertet, von denen die Struktur der Leserschaft bekannt sind. Die Auswahl umfaßte Nachrichtenmagazine (Time, Newsweek etc.), Frauenmagazine (Cosmopolitan etc.), Modezeitschriften (Vogue, Elle etc.), Sportzeitungen, Fernsehzeitschriften, Yellow-Press, Musik- und Wissenschaftsjournale.

Diese Zeitschriften wurden nach ihrem Anteil an jugendlichen Lesern (unter 18 Jahren) als typische Jugendzeitungen bzw. als typische Erwachsenenzeitungen klassifiziert. Die Zeitungen wurden nach Annoncen von 15 Markenzigaretten durchsucht, die in den USA als typische Jugendmarken (Marlboro, Camel, Newport) bzw. als typischen Erwachsenenmarken (Winston, Kool, Benson & Hedges u.a.) gelten.

Die jährlichen Ausgaben für die Zigarettenwerbung insgesamt, vor und nach der Vereinbarung, sowie die Verteilung der Markenwerbung auf die Magazine sind in Tab. 1 dargestellt. Wie zu sehen ist, führte die Vereinbarung zunächst zu einem deutlichen Anstieg des Werbevolumens um über 30% im Jahr 1999 und sank im Jahre 2000 wieder auf das Niveau vor der Vereinbarung. Mit diesem Taschenspieler-Trick konnte argumentiert werden, daß das Werbevolumen im Jahre 2000 im Vergleich zum Vorjahr gesenkt wurde; in Wahrheit wurde aber das Niveau des Jahres 1998 gehalten.

Es fällt besonders auf, daß sowohl vor wie auch nach der Vereinbarung deutlich mehr Geld für die Zigarettenwerbung in Zeitungen mit vorwiegend jugendlichen Lesern investiert wurde. Das heißt, die Vereinbarungen wurden nicht nur nicht erfüllt, sondern auch gebrochen. Besonders negativ ist die Marke Camel zu beurteilen, deren Hersteller die „Zurückhaltung“ der Konkurrenz genutzt und ihr Werbevolumen trotz der getroffenen Vereinbarung mehr als verdoppelt hat.

Fazit: Das sogenannte „Master Settlement Agreement“ mit der Zigarettenindustrie, das die Werbung einschränken sollte, hatte keinen wesentlichen Einfluß auf die Werbeaktivität in den großen US-amerikanischen Zeitschriften. Die Werbung für typische Jugendmarken wurde sogar noch leicht intensiviert. Somit ist klar, daß der Schutz der Jugend gegenüber der Tabakindustrie mit Gesetzen und Sanktionen durchgesetzt werden muß.

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Daher ist auch von vornherein das Ergebnis einer Analyse kritisch zu bewerten, die sich mit Plazebowirkungen in Studien beschäftigt, in denen Wirkungen auf Krankheitssymptome ohne Therapie, mit Plazebotherapie und mit wirksamer Therapie verglichen wurde (3). Der Artikel stützt sich auf die Analyse von 114 Studien, in denen es sowohl eine unbehandelte Gruppe, eine Plazebo-Gruppe und eine Gruppe gab, die wirksam behandelt worden war. Die wirksame Behandlung konnte ein Medikament, eine physikalische Maßnahme (Massage, Gymnastik) oder eine Psychotherapie sein. Das Plazebo war natürlich auf die jeweilige wirksame Maßnahme abgestimmt. Sein Effekt wurde verglichen mit den Veränderungen der Symptome in der unbehandelten Gruppe. Die Ergebnisse sind in Tab. 1 dargestellt. Signifikante Effekte von Plazebo gibt es bei dieser Art der Untersuchung nur bei der Behandlung von Schmerzen. Bei allen anderen Symptomen – seien sie subjektiv empfunden (wie Übelkeit, Depressivität, Angst),seien sie objektiv meßbar (wie Übergewicht, Hypertonie) – waren bei dieser Art der Untersuchung keine Effekte festzustellen (Tab. 1).

Diese sehr zurückhaltende Bewertung der Bedeutung von Plazeboeffekten hängt mit der gewählten Methodik der Untersuchung zusammen. In plazebokontrollierten Studien können nur klar umschriebene Symptome untersucht werden, nicht hingegen die generelle Befindlichkeit der Patienten. In Studien sind die Interaktionen mit den Therapeuten schon im Ansatz anders als in der ärztlichen Praxis. In der Praxis will der Therapeut primär Leiden lindern, in der Studie will er primär feststellen, wie und in welchem Ausmaß das wirkt, was er tut. Das ist ein großer Unterschied.

Die genannte Metaanalyse (3) fand keine großen Effekte von Plazebo – definiert als Therapieattrappe – weder bei subjektiven Beschwerden noch objektiven Befunden, außer bei der Schmerztherapie. Daher sollte der Gebrauch von Therapieattrappen auf klinische Studien begrenzt bleiben, bei denen es darum geht, die eventuelle Wirksamkeit von neuen Medikamenten nachzuweisen. Aber nicht einmal hier ist die Gabe von Plazebo unproblematisch. Sie ist sogar unzulässig, wenn es eine wirksame Therapie gibt, die dem Patienten nicht vorenthalten werden darf (z. B. darf ein Antihypertensivum heute nicht mehr gegen ein Plazebo untersucht werden).

Ein Editorial im selben Heft des New England Journal of Medicine weist darauf hin, daß in dem oben zitierten Spezialartikel nur eine schmale Facette des Plazeboeffekts betrachtet wird (4). Aus der Tatsache, daß bei der Schmerztherapie Plazebo bereits als Arzneimittelattrappe eine nachweisbare Wirkung hat, kann geschlossen werden, daß noch zusätzliche Heileffekte eine Bedeutung haben könnten bei der persönlichen Behandlung durch den Arzt in seiner Praxis. Plazebowirkungen werden immer zu wichtigen Werkzeugen des Arztes gehören.

Literatur

1. AMB 1995, 29, 73.
2. AMB 1995, 29, 74.
3. Hr?bjartsson, A., und Gøtzsche, P.C.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1594.
4. Bailar III, J.C.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1630.

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10 Jahre nach dieser Absichtserklärung untersuchte nun eine Gruppe von Kinderärzten, Familienmedizinern und Psychologen, ob das Vorhaben auch in die Tat umgesetzt wurde (Sargent, J.D., et al.: Lancet 2001, 357, 29). Die Wissenschaftler schauten jeweils die 25 erfolgreichsten Kinofilme aus den vergangenen 10 Jahren (1988-1997) auf Raucherszenen durch, also insgesamt 250 Filme. Die Raucherszenen wurden klassifiziert in Szenen, bei denen eine Zigarettenmarke oder deren Logo im Hintergrund des Bildes erscheint und in Szenen, bei denen ein Darsteller eindeutig eine bestimmte Marke raucht und damit aktiv wirbt.

Ergebnisse: Bei insgesamt 87% aller erfolgreichen Filmproduktionen aus den Jahren 1988-1997 wurden Raucherszenen gefunden. Bei 27% der Filme war eine Zigarettenmarke eindeutig im Bild erkennbar und bei 8% rauchte ein Darsteller klar erkennbar eine bestimmte Marke. In den Filmen, die Jugendliche als Zielgruppe hatten, wurde ebenso häufig geraucht wie in den Filmen für Erwachsene (32% bzw. 35%). Entgegen der Absichtserklärung der Filmindustrie wurde in den Filmen nach 1989 unverändert häufig geraucht und bestimmte Zigarettenmarken gezeigt. Ein Unterschied fand sich jedoch: in den Filmen nach dem „Werbungs-Verzicht“ wurden wesentlich mehr Szenen gefunden, bei denen die Darsteller gut erkennbar eine bestimmte Marke rauchten (6% vs. 1%).

Fazit: Trotz aller Absichtserklärungen wird in US-amerikanischen Filmen unverändert weiter geraucht. Die Produktionsfirmen möchten offenbar auf dieses Zubrot nicht verzichten. Für die Tabakindustrie ist ein rauchender Filmstar ein sehr wichtiger Werbeträger. Erst kommt das Geschäft, dann die Moral.

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Auf die verschiedenen Strategien, wie das Nichtrauchen ärztlich und pharmakologisch unterstützt werden kann, sind wir im vergangenen Jahr in einem Übersichtsartikel eingegangen (1). Eines der am stärksten weltweit beworbenen Medikamente zur Raucherentwöhnung ist das Antidepressivum Bupropion (Zyban, auch salopp „Nichtraucherpille“ genannt). In den bislang publizierten und vom Hersteller Glaxo bezahlten Studien konnten entwöhnungswillige Raucher mit einer Kombinationsbehandlung, bestehend aus Nikotinpflaster, Verhaltensinterventionen und Bupropion, Abstinenzraten von 20-30% nach einem Jahr erreichen.

Wir haben bei der Bewertung von Bupropion nicht nur vor zu positiven Erwartungen, sondern auch vor möglichen fatalen kardiovaskulären Komplikationen gewarnt (z.B. QT-Zeit-Verlängerung). Mittlerweile wurden diese Befürchtungen durch mehrere Berichte über unklare Todesfälle im Zusammenhang mit Bupropion-Einnahme genährt (2). Zudem häufen sich als wichtigste unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) die Meldungen über Krampfanfälle (in Großbritannien 5000 Meldungen von UAW, davon 126 Krampfanfälle, in Deutschland 107 Meldungen, davon 11 Krampfanfälle). In einem Rote-Hand-Brief vom 5.6.2001 gibt GlaxoWellcome die Häufigkeit von Krampfanfällen mit 1:1000 an. Um dieses Risiko zu vermindern, sind die Anwendungsbestimmungen jetzt verschärft worden: erst ab dem 7. Einnahmetag darf die Dosis auf zweimal 150 mg/d erhöht werden. Außerdem ist in die Kontraindikationen jetzt der Passus aufgenommen worden: „mit einem derzeitigen Krampfleiden oder jeglicher Anamnese von Krampfanfällen“. Zudem interferieren viele und sehr unterschiedliche Arzneistoffe mit den Plasmaspiegeln bzw. der Verträglichkeit von Bupropion. Ärzte, die Bupropion verordnen, müssen daher nicht nur pharmakologisch gut informiert sein, sondern auch bei diesen Patienten eine genaue Medikamentenanamnese verschreibungspflichtiger und auch frei verkäuflicher Arzneimittel erheben.

Im Lancet findet sich jetzt eine weitere Bupropion-Studie mit entwöhnungswilligen Rauchern und manifester COPD (3). Die Studie wurde multizentrisch in den USA durchgeführt und wieder vom Hersteller GlaxoWellcome unterstützt. Insgesamt 404 Raucher mit nicht exazerbierter COPD wurden über Zeitungsannoncen und Radiospots rekrutiert. Die Probanden erhielten 3 Monate lang die Studienmedikation: zweimal 150 mg Bupropion/d (n = 204) oder Plazebo (n = 200). Die Nachbeobachtungszeit betrug weitere 3 Monate, so daß insgesamt 6 Monate bewertet wurden. In regelmäßigen Visiten mit Befragungen und motivierenden Gesprächen wurde der Entwöhnungserfolg dokumentiert. Außerdem wurde die CO-Konzentration in der Ausatemluft der Probanden zur Kontrolle ihrer Angaben gemessen.

Ergebnisse: Die klinischen Charakteristika beider Gruppen waren gleich und entsprechen den eigenen Erfahrungen. Die Probanden hatten im Mittel 52 Packungsjahre hinter sich, und der mittlere Zigarettenkonsum betrug 28 Stück/d. 77% hatten bereits erfolglose Entwöhnungsversuche hinter sich. 85% hatten eine COPD im Stadium I nach den Kriterien der American Thoracic Society (FEV₁: > 50%) und 15% eine COPD im Stadium II (FEV₁: 35-50%). Nach 3 Monaten waren noch 315 Probanden in der Studie, nach 6 Monaten nur noch 278. 35% in der Plazebo-Gruppe und 27% in der Verum-Gruppe waren nicht mehr erschienen, oder hatten wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) die Studie abgebrochen.

Der Anteil der Probanden, die 6 Monate lang kontinuierlich abstinent blieben, betrug mit dem Verum 16% und mit Plazebo 9%. Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Die schwerer kranken COPD-Patienten (Stadium II) hatten noch weniger Erfolg als die Gesamtgruppe.

UAW traten bei 44% der Probanden mit Bupropion auf (mit Plazebo 30%). Am häufigsten waren Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Mundtrockenheit. Als einziges schwerwiegendes Ereignis wurde in der Plazebo-Gruppe eine transitorische ischämische Attacke registriert. Von Krampfanfällen wird nicht berichtet.

Die Autoren folgern, daß Bupropion wegen seines „günstigen Sicherheitsprofils“ und wegen seiner positiven Effekte auf die Entzugs- und „Craving“-Symptome ein nützliches Medikament ist zur Entwöhnung von rauchenden Patienten mit COPD. Dies ist ein Urteil, dem man sich an Hand der schon jetzt bekannten UAW so nicht anschließen kann.

Fazit: Die überwiegende Zahl rauchender COPD-Patienten schafft es nicht, mit dem Rauchen aufzuhören. Mit der „Nichtraucherpille“ Bupropion sind nach 6 Monaten noch 16% der entwöhnungswilligen Patienten abstinent (mit Plazebo immerhin 9%!), und nach einem Jahr werden es sicher noch weniger sein. Bupropion ist also nur für wenige Patienten eine Hilfe. Für die Mehrheit bringt dieses Medikament vor allem UAW (44%) und ist möglicherweise sogar gefährlich. Daher hat die Nikotinersatz- und die Verhaltenstherapie Vorrang.

Literatur

1. X2001, 344, 1711.
2. Dobson, R.: Brit. Med. J. 2001, 322, 452.
3. Tashkin, D.P., et al.: Lancet 2001, 357, 1571.

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In Deutschland sterben jährlich etwa 90000-140000 Menschen an den Folgen des Tabakkonsums; weltweit sind es nach WHO-Angaben 4 Millionen, und unzählige leiden an den quälenden Symptomen der klassischen Raucherkrankheiten (2). Während in Deutschland bei Männern der Anteil der Raucher in den vergangenen Jahren gesunken ist (auf 35%), steigt die Quote bei den Frauen stetig an (auf 21%). Besonders besorgniserregend ist, daß trotz aller Aufklärungsmaßnahmen immer mehr Jugendliche rauchen. Heute geben 46% der jungen Männer und 39% der jungen Frauen an, Raucher/innen zu sein. Dies verwundert nicht angesichts der Tatsache, daß die Tabakindustrie weiterhin starke direkte und indirekte Werbung betreibt und wie im Film „Titanic“ z.B. über 150 Raucherszenen plazieren konnte, ein Film, in dem sich beide Helden ihren jungen Fans als Kettenraucher präsentieren (3). Die gesundheitlichen und ökonomischen Folgen des Rauchens sind nicht nur für die Raucher selbst, sondern auch für ihre Umgebung und für die Gesellschaft katastrophal. Es muß daher eines der obersten gesundheitspolitischen Ziele sein, möglichst viele Raucher zur Entwöhnung zu bringen und möglichst wenige Jugendliche zu Rauchern werden zu lassen.

Entwöhnungsversuche und Entzugssyndrom: 70-85% aller US-amerikanischen Zigarettenraucher möchten mit dem Rauchen aufhören; in Deutschland sind es dagegen nur 40% (4). Dies muß wohl als Indiz dafür gewertet werden, daß die Ächtung der Raucher in öffentlichen Räumen, wie dies in den USA üblich ist, doch zu einem Umdenken der Raucher führt.

Ein entwöhnungswilliger Raucher versucht in der Regel mehrfach, von der Droge Nikotin loszukommen. Die Wahrscheinlichkeit, daß der spontane Entwöhnungsversuch ohne Unterstützung durch Dritte oder durch Medikamente in dauerhafte Abstinenz übergeht, beträgt nur etwa 5%. Von den Ex-Rauchern, die dauerhaft abstinent bleiben, haben weniger als 25% dieses Ziel beim ersten Versuch erreicht. Man darf jedoch nicht locker lassen, denn schließlich erreichen doch 45% der entwöhnungswilligen Raucher irgendwann das Ziel, vom Rauchen loszukommen (5). Die Gefahr des Rückfalls ist in den ersten Tagen des Entzugs am größten. Schon ein einziger Zug an einer Zigarette bedeutet zumeist den kompletten Rückfall. Als wichtigster Grund für den frühen Rückfall werden die Entzugsbeschwerden angesehen. Das Nikotinentzug-Syndrom beginnt nach wenigen Stunden Abstinenz und hält bis zu 4 Wochen an. Die Symptome sind nach 1-2 Tagen am stärksten: Angst, Unruhe, Nervosität, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Tachykardie, Konzentrationsschwäche, depressive Verstimmung, Appetitsteigerung und Schlafstörungen. Die körperliche Abhängigkeit vom Nikotin ist relativ rasch zu überwinden; die psychische Abhängigkeit kann Jahre anhalten. Ein weiteres großes Problem der Nikotinentwöhnung und ein häufig genannter Grund für Rückfälle ist die Gewichtszunahme; sie beträgt durchschnittlich 3-5 kg im ersten Jahr.

Welche Hilfestellungen können geleistet werden? Es wird als Pflicht des Arztes angesehen, seine rauchenden Patienten auf die Konsequenzen des Rauchens hinzuweisen und sie zu motivieren, Nichtraucher zu werden. Umfragen unter Rauchern ergaben jedoch, daß nur etwa die Hälfte der Raucher sich erinnern kann, je von ihrem Arzt auf ihre Rauchgewohnheiten angesprochen worden zu sein. Dabei könnten gerade die Ärzte eine Schlüsselrolle bei der Bekämpfung des Rauchens einnehmen. Schließlich haben zwei Drittel der Raucher mindestens einmal im Jahr Kontakt mit einem Arzt oder Zahnarzt, und die meisten Ex-Raucher geben an, daß die Aufforderung ihres Arztes, nun endlich mit dem Rauchen aufzuhören, für sie eine ganz entscheidende Motivation war.

Nach dem US-amerikanischen Krebsinstitut (ACI) kann jeder Hausarzt ein einfaches Programm durchführen, das als „4A-Intervention“ bekannt ist: Ask/Advise/Assist/Arrange (Fragen Sie bei der Visite nach den Rauchgewohnheiten! Weisen Sie den Patienten unmißverständlich an, mit dem Rauchen aufzuhören! Bieten Sie psychologische Unterstützung bei der Entwöhnung an und klären Sie über pharmakologische Hilfen auf! Vereinbaren Sie Folgevisiten zur Erfolgskontrolle oder rufen Sie die Patienten zu Hause an!).

Die nordamerikanische Federal Agency for Health Care Policy and Research (FAHCPR) hat 1996 gemeinsam mit der Fachgesellschaft für Psychiatrie Richtlinien für alle Mitarbeiter im Gesundheitswesen erarbeitet (1). Die Hausärzte spielen in diesen Empfehlungen eine zentrale Rolle. Ihnen wird ein Vorgehen nach der 4A-Intervention empfohlen. Wenn ein Raucher entwöhnen will, soll ein bestimmter Tag vereinbart werden. Der Raucher soll ermutigt werden, eine Nikotinersatz-Therapie durchzuführen, da dies die Erfolgsrate erhöht. Es sollten Informations- und Selbsthilfematerialien zur Verfügung gestellt werden. Im Verlauf der Entwöhnung muß der Kontakt vom Arzt durch zuvor abgesprochene Telefonate und Folgevisiten gehalten werden; in der ersten Zeit wöchentlich. Dabei ist Fingerspitzengefühl nötig, denn bei zu plumpem Nachsetzen kann das Vertrauen des Patienten verloren gehen (6). Bei Patienten, die schon häufiger eine Entwöhnung abgebrochen haben, kann die Konsultation eines Spezialisten oder einer Spezialklinik sinnvoll sein. Nichtraucher-Kurse, die häufig von den Krankenkassen angeboten werden, führen zu Ein-Jahres-Abstinenz-Raten von 15% und mehr und sind besonders bei wiederholten Rückfällen zu empfehlen. Es gibt weitere vielfältige Angebote, deren Wert leider nicht immer klar ist. Hilfreich ist eine Kontaktaufnahme mit der zuständigen Krankenkasse, der Deutschen Krebshilfe oder der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, die sich sehr für das Nichtrauchen engagieren und auch Informationsmaterial zur Verfügung stellen (s. Tab. 1).

Pharmakotherapie: Die Pharmakotherapie wird heute in zwei Kategorien unterteilt: Nikotinersatz-Therapie und Nicht-Nikotin-Therapie.

Nikotinersatz-Therapie: Eine Zigarette enthält im Durchschnitt 6-11 mg Nikotin; davon werden 1-3 mg resorbiert. Ein Raucher, der pro Tag eine Packung raucht, nimmt also etwa 20-40 mg Nikotin/d auf. Nach Inhalation des Zigarettenrauchs steigt die arterielle Nikotinkonzentration in wenigen Sekunden an. Die Plasma-Halbwertszeit des Nikotins beträgt 2 Stunden (7). Schon nach wenigen Stunden Nikotinkarenz treten die typischen Entzugserscheinungen auf. In diesen ersten Stunden und Tagen werden die meisten Raucher wegen der Entzugsbeschwerden wieder rückfällig. Es liegt daher nahe, die Entzugssymptomatik durch Nikotinzufuhr über andere – leichter kontrollierbare – Wege aufzufangen („Nikotinersatz-Therapie“). In der rauchfreien Zeit können die Raucher dann lernen, wieder ohne Zigaretten zu leben und zu kommunizieren. Eine weitere Intention für die Nikotinersatz-Therapie war, daß viele Raucher das Nikotin als regelmäßiges Stimulans einsetzen. Durch den Nikotinersatz fallen sie beim Entzug nicht in ein psychisches Loch.

1984 wurde erstmals in den USA ein nikotinhaltiger Kaugummi zugelassen; 1991 kamen die Nikotinpflaster auf den Markt und mittlerweile gibt es auch einen Nasenspray und (in den USA) einen Inhaler (s. Tab. 2). Der Unterschied der verschiedenen Präparate besteht neben der Applikationsform in der Dosis und der Pharmakokinetik. Die Nikotinersatzmittel werden langsamer resorbiert als der Zigarettenrauch und wirken demnach nicht so rasch.

Das Nikotin im Kaugummi wird je nach Präparat unterschiedlich stark im Mund freigesetzt. Es kann davon ausgegangen werden, daß etwa 50% der Dosis über die Mundschleimhaut resorbiert wird (7). Durch die Einnahme saurer Getränke oder auch Kaffee kann die Resorption vermindert werden. Bei starken Rauchern sind daher pro Tag 10-15 Kaugummis à 4 mg oder 30 Kaugummis à 2 mg notwendig, um das Dosisäquivalent einer Packung Zigaretten (ca. 30 mg) zu erreichen (7).

Die Nikotinpflaster geben pro Stunde etwa 0,9 mg Nikotin ab, unabhängig vom Klebeort, vorausgesetzt er ist unbehaart. Der Körper wird dadurch kontinuierlich mit Nikotin aufgesättigt bis nach etwa 2-3 Tagen konstante Serumspiegel erreicht sind. Dieser Spiegel liegt in der Regel unter denen von Rauchern, die pro Tag eine Packung Zigaretten konsumieren. Daher sollte der Wechsel vom Rauchen auf ein Nikotinpflaster nicht abrupt erfolgen, sondern überlappend (7).

Der Nasenspray gibt etwa 0,5 mg Nikotin pro Hub ab. Ein Vorteil ist, daß hierbei, wie auch beim Rauchen, rasch wirksame Serumspiegel erreicht werden können. Nach 2 Hub kommt es bereits innerhalb weniger Minuten zu wirksamen Serumspiegeln. Daher wird der Spray als „Notfalltherapie“ empfohlen, wenn dem entziehenden Raucher ein starkes Bedürfnis nach einer Zigarette überkommt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Nikotinersatz-Therapie ist in vielen Studien nachgewiesen. Sie zeigen, daß sich durch den Nikotinersatz über ein Jahr Abstinenzraten zwischen 10-15% erzielen lassen (Plazebo 5%). Diese Beobachtungen haben dazu geführt, daß viele Nikotinpflaster und Kaugummis heute rezeptfrei erhältlich sind und in den USA in Supermärkten verkauft werden dürfen. Mit Begleitmaßnahmen, z.B. Nichtraucherkurse oder Gruppentherapie, läßt sich der langfristige Entwöhnungserfolg sogar auf bis zu 30% steigern (s. Tab. 3).

In einer Untersuchung aus einer Raucherklinik in London wurden alle 4 erhältlichen Nikotin-Systeme (Pflaster, Kaugummi, Spray, Inhaler) miteinander verglichen. Dabei stellte sich heraus, daß bei korrekter Anwendung die Erfolgsraten mit allen Systemen etwa gleich groß sind (8). Die Cochrane Collaboration kam 1999 nach Sichtung von insgesamt 94 randomisierten Studien mit unterschiedlichen Nikotinersatz-Systemen zu dem Schluß, daß alle verfügbaren Systeme als Teil einer Strategie zur Beendigung des Rauchens effektiv sind (9).

Zur Dosierung von Nikotinkaugummi wird empfohlen, für 2 gerauchte Zigaretten einen Kaugummi à 2 mg zu benutzen. Bei starken Rauchern (> 20 Zigaretten/d) sollte die 4 mg-Dosierung gewählt werden mit einem Kaugummi als Ersatz für 3-4 Zigaretten. Nach einem Monat wird die Dosis reduziert, wobei ein Kaugummi pro Woche weggelassen wird.

Für die Pflaster wird empfohlen, daß Raucher, die mehr als 10 Zigaretten/d rauchen, mit der höchsten Dosis eines Präparates beginnen sollten (z.B. 30 mg). Nach 4 Wochen wird die jeweils nächst niedrigere Dosis 2 Wochen lang eingesetzt. In Einzelfällen (z.B. stark Abhängige mit Rückfällen selbst bei Benutzen eines Nikotinersatz-Systems) können verschiedene Applikationsformen auch kombiniert werden. Insbesondere die Kombination Pflaster plus Kaugummi oder Spray bei akutem Rauchbedürfnis hat in einzelnen Untersuchungen die frühen Rückfälle vermindert. Die Behandlung mit Nikotinersatzmitteln sollte nicht wesentlich länger als 12 Wochen dauern, da der Nutzen einer noch längeren Therapie nicht nachgewiesen ist. Das Körpergewicht nimmt auch unter der Nikotinersatz-Therapie zu.

Bei der Anwendung von Nikotinersatz-Systemen während der Schwangerschaft können Risiken nicht ausgeschlossen. Trotzdem ist der Einsatz nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Abwägung zu empfehlen, wenn die Schwangere mehr als 10-15 Zigaretten/d raucht und andere, nicht-medikamentöse Interventionen erfolglos bleiben (10). Auch bei manifest Herz- und Gefäßkranken scheint die Nikotinersatz-Therapie sicher zu sein. In einer plazebokontrollierten Studie fand sich kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (11). Bei psychiatrischen Patienten ist starkes Rauchen sehr verbreitet und die Entwöhnung mit besonderen Problemen verbunden. Es gibt nur wenige Berichte über den Nutzen von Nikotinersatz bei diesen Patienten (1), aber auch mehrere Berichte über Überdosierungen. In einem Fall führte dies sogar zum Tode, nachdem sich ein psychotischer Patient 27 Nikotinpflaster zugleich aufgeklebt hatte (12).

In der Regel ist der Nikotinersatz eine sichere Therapie, obwohl bis zu 80% der Anwender über unerwünschte Wirkungen berichten (Tab. 5). Dabei ist jedoch oft schwer zwischen Entzugssymptomen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu unterscheiden. Alle Nikotinapplikationen bergen ein gewisses Abhängigkeitspotential, insbesondere die Systeme mit schneller Wirkstoffabgabe (Spray, Kaugummi). So nahmen in einer Untersuchung etwa 5% der Entwöhnungswilligen und 15-20% der Langzeit-Abstinenten Nikotinkaugummis länger als ein Jahr (13).

Andere Wirkstoffe: Zur Raucherentwöhnung werden neuerdings auch Antidepressiva eingesetzt. Als eine der Begründungen wird genannt, daß Nikotin von Rauchern als Stimulans und Antidepressivum verwendet wird und daß beim Nikotinentzug Depressionen auftreten. Kleinere Studien mit Substanzen wie Nortryptilin, Doxepin, Fluoxetin und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer kamen allerdings zu unterschiedlichen Ergebnissen.

Ein Nikotinantagonist (Mecamylamin) wurde in 2 kleinen Studien mit 48 und 80 Freiwilligen von einem Autor positiv getestet (Ein-Jahres-Abstinenzraten von bis zu 40%) und könnte, wenn sich diese Ergebnisse in großen Studien bestätigen, ein Therapeutikum werden (14). Bislang waren aber nur die Ergebnisse mit einer retardierten Form des Antidepressivums Bupropion (Zyban) so überzeugend, daß es in den USA vor 2 Jahren zur Raucherentwöhnung zugelassen wurde. Bupropion ist ein zentraler Hemmstoff der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin – nicht jedoch Serotonin. Es gilt als atypisches Antidepressivum und wird weder den trizyklischen Antidepressiva noch den Serotonin-Wiederaufnahme- oder MAO-Hemmern zugeordnet.

Laut Herstellerwerbung haben mittlerweile über 5 Millionen Amerikaner (unkontrollierte) Erfahrungen mit Bupropion zur Raucherentwöhnung. In Deutschland ist die Markteinführung von Bupropion für den Sommer dieses Jahres vorgesehen. Die Werbemaschinerie läuft schon, wie gewohnt lange zuvor, auf vollen Touren, um eine möglichst große Nachfrage zu schaffen. Sogar ein Nachrichtenmagazin titelte bereits mit der „Nichtraucherpille“ (3). Im Internet sind schon euphorische Selbsterfahrungsberichte nachzulesen, die sehr wahrscheinlich fingiert aber wegen ihrer Machart lesenswert sind (15). Der Tagestherapiepreis wird sicherlich, wie üblich bei dieser Indikation, im Bereich von 1-2 Packungen Zigaretten liegen. Es ist auch davon auszugehen, daß die Kosten wie beim Nikotinersatz nicht von der Krankenkasse übernommen werden.

In der ersten großen Bupropion-Studie aus der Mayo-Klinik (16) wurden 615 Freiwillige, die mindestens ein Jahr lang 15 Zigaretten/d geraucht hatten und aufhören wollten zu rauchen mit Plazebo oder Bupropion in 3 Dosierungen 7 Wochen lang behandelt. Die Medikamenteneinnahme wurde 8 Tage vor dem Entzugstermin begonnen, um zu diesem Zeitpunkt bereits ausreichende Wirkspiegel zu haben. Während der ersten Wochen fand eine ärztliche Begleitung gemäß der 4A-Regel statt. Zudem wurden allen Studienteilnehmern Broschüren der amerikanischen Krebsgesellschaft mit Strategien zum Nichtrauchen ausgehändigt. Nikotinersatzmittel waren nicht erlaubt. Die Probanden wurden ein Jahr lang nachbeobachtet; die Ergebnisse sind in Tab. 4 dargestellt. Zusammengefaßt zeigte sich, daß mit Bupropion in den Dosierungen 150 und 300 mg/d nahezu doppelt so viele Raucher zu Nichtrauchern wurden als mit Plazebo (23%).

Kritisch muß angemerkt werden, daß es sich hier um ein Momentergebnis zum Zeitpunkt 12 Monate handelte. Die Autoren erwähnen nicht, wie viele der Studienteilnehmer tatsächlich während des gesamten Jahres abstinent geblieben waren. Die höhere Abstinenzrate unter Bupropion war nur nach 6 Wochen, nicht aber nach einem Jahr mit einer geringeren Gewichtszunahme verbunden (Plazebo: + 5,5 kg; 300 mg Bupropion/d: + 4,5 kg).

Die höheren Dosierungen des Antidepressivums (300 mg/d) führten häufiger zu unerwünschten Wirkungen (Tab. 5). Ein Proband erlitt eine schwere Panikattacke, ein weiterer eine heftige allergische Reaktion mit Angioödem, Atemnot und petechialen Blutungen und ein Patient starb unter den Umständen eines Plötzlichen Herztods. Dabei liegt der Verdacht nahe, daß das Antidepressivum zu einer fatalen QT-Zeit-Verlängerung geführt haben könnte. Leider wird auf diesen Punkt weder von den Autoren noch von den Kommentatoren eingegangen. Die zweite Studie zu Bupropion erschien 2 Jahre später und war ähnlich konzipiert (17). Diesmal wurde jedoch auch ein Behandlungsarm mit Nikotin-Pflaster und einer mit Bupropion plus Pflaster mitgeführt. Die Ergebnisse sind in Tab. 4 zusammengefaßt. Es zeigten sich mit Bupropion ähnliche Ein-Jahres-Abstinenzraten wie in der ersten Studie (30,3%). Die Kombination Bupropion plus Nikotinpflaster schnitt noch etwas besser ab (35,5%). Die Rate der kontinuierlich über das gesamte Jahr Abstinenten lag jedoch deutlich niedriger (20-22%) und ist damit ähnlich wie in den Nikotinersatz-Studien. Wie in der ersten Studie war die Gewichtszunahme nur in den ersten Wochen geringer, danach verlor sich dieser Effekt wieder. Unerwünschte Wirkungen traten in der kombiniert behandelten Gruppe (Bupropion plus Pflaster) am häufigsten auf (Tab. 5). Außer einer schweren allergischen Reaktion unter Bupropion wurden keine lebensbedrohlichen Komplikationen mitgeteilt.

Bupropion ist nach den gegenwärtig vorliegenden Studien eine wirksame Therapie zur unterstützenden Raucherentwöhnung. Wenn ein Raucher von seinem Arzt nach der 4A-Regel betreut wird, hat er theoretisch eine Chance von 20%, mindestens ein Jahr lang kontinuierlich abstinent zu bleiben. Bupropion ist offenbar wirksamer als Nikotinersatz allein, und die Kombination beider Mittel addiert sich möglicherweise in ihren Effekten. Vor einer generellen Empfehlung von Bupropion müssen jedoch mehr Daten zur Sicherheit vorliegen. Schwere allergische Reaktionen können auftreten und möglicherweise auch fatale Veränderungen der kardialen Reizleitung. Daher ist zumindest bei herzkranken Rauchern große Vorsicht geboten. Kontraindikationen für Bupropion sind Anfallsleiden, Eßstörungen (Bulimie, Anorexie) und instabile somatische oder psychiatrische Erkrankungen.

Abschließende Überlegungen: Rauchen muß als Sucht mit verheerenden Folgen für die Gesundheit von allen Mitarbeitern im Gesundheitswesen aktiv und durch persönliches Vorbild bekämpft werden (25% der deutschen Ärzte rauchen). Ärzte sind im Besonderen dazu verpflichtet und auch geeignet, gegen das Rauchen vorzugehen. Die Rechnung ist einfach: wenn ein Hausarzt pro Jahr 10% seiner rauchenden Patienten zum Aufhören bewegen könnte, würden pro Jahr etwa 10 Nichtraucher resultieren. Wenn 10000 Hausärzte dies tun, gäbe es pro Jahr 100000 Raucher weniger. Schon nach wenigen Jahren würde ein deutlicher Rückgang an Krankheiten und Todesfällen resultieren, die durch Rauchen bedingt sind. Mit keiner anderen ärztlichen Intervention läßt sich ein so großer Nutzen mit einem verhältnismäßig geringen Aufwand erzielen (geschätzte Kosten 2000 DM/Patient). Warum aber ist – in Deutschland – die Gesellschaft und die Mehrheit der deutschen Ärzte so „lethargisch und ignorant“? Sind es die Erfahrungen mit den vielen vergeblichen Versuchen, einen Raucher zur Abstinenz zu bringen, oder wird Rauchen (noch) zu sehr als Ausdruck persönlicher Freiheit verstanden, in die man sich nur ungern einmischen möchte? Wahrscheinlich ist es schlicht nicht opportun, gegen diese Sucht vorzugehen, weil zu viele Systeme von der gegenwärtigen Situation profitieren und die Konsequenzen des Nichtrauchens gefürchtet werden: weniger Umsatz und längeres gesundes Leben.

Literatur

1. Smoking Cessation. A clinical Guidline. from the Federal Agency for Health Care Policy and Research: JAMA 1996, 275, 1270.
2. Statistisches Bundesamt: Gesundheitsbericht 1998. http://www.statistik-bund.de/
3. Focus 2000, 3, 98.
4. Dt. Ärztebl. 2000, 97, B-81.
5. Kaye, L.: Hosp. Med. 1998, 34, 41.
6. Butler, C.C., et al.: Brit. Med. J. 1998, 316, 1878.
7. Henningfield, J.E.: N. Engl. J. Med. 1995, 333, 1196.
8. Hajek, P., et al.: Arch. Intern. Med.: 1999, 159, 2033.
9. Silagy, C., et al.: The Cochrane Library 1999, Issue 3, Oxford: Update Software.
10. Benowitz, N.L.: JAMA 1991, 266, 3174.
11. Joseph, A.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1792.
12. Nurses´ Drug Alert 1999, 23, 65.
13. Hughes, J.R., et al.: Arch. Intern. Med. 1991, 151, 1993.
14. Lancaster, T., et al.: The Cochrane Library 1999, Issue 3, Oxford. Update Software.
15. http://www.martin-bley.de/
16. Hurt, R.D., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1195.
17. Jorenby, D.E., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 340, 685.
18. Tonnesen, P., et al.: N. Engl. J. Med. 1991, 325, 311.
19. Russel, M.A.H., et al.: Brit. Med. J. 1993, 306, 1308.
20. CEASE-Trial (Collaborative European Anti-Smoking Evaluation): Eur. Respir. J. 1999, 13, 238.
21. Hjalmarson, A.I.M., et al.: JAMA 1984, 252, 2835.
22. Sutherland, G., et al.: Lancet 1992, 340, 324.
23. Tonnesen, P., et al.: JAMA 1993, 269, 1268.

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