Fazit:Untersuchungen aus den USA zeigen, dass bei Parkinson-Patienten mit Demenz überwiegend nicht so behandelt wird, wie es z.B. die deutsche Leitlinie empfiehlt. Es werden bevorzugt der Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil und der NDMA-Antagonist Memantin (jeweils keine Evidenz) verordnet. Rivastigmin, das Antidementivum mit dem höchsten Empfehlungsgrad (B), erhält dagegen nur ein Viertel der Betroffenen. Außerdem ist die gleichzeitige Verordnung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (Blasenspasmolytika, bestimmte Antidepressiva oder Schlafmittel) bei diesen Patienten sehr häufig. Das ist pharmakologisch widersprüchlich und wird daher als Medikationsfehler angesehen. Bei der Behandlung von Parkinson-Patienten sollten diese Interaktionen bekannt sein und berücksichtigt werden. bitte Artikel Abonnieren==>>

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Demenz bei Patienten mit M. Parkinson: Kombination von Antidementiva und Anticholinergika ungünstig2018, 52, 94
Therapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung anhand der GOLD-Klassifikation 2017 2017, 51, 49
Überaktive Blase: orale Anticholinergika versus injiziertes Onabotulinumtoxin A 2013, 47, 06
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Alte und neue Therapieansätze2009, 43, 33
Neu eingeführte Arzneimittel 2005 2007, 41, 01
Neue Arzneimittel 2004 2006, 40, 02
Unangemessene Medikamente bei älteren Patienten: Die Beers-Liste2005, 39, 44
Blasenschwäche: Nutzen Anticholinergika? 2003, 37, 44
Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). 2003, 37, 09
Leserbrief: Bornaprin und Sport1999, 33, 40

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 AMB 2017, 51, 49 

Therapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung anhand der GOLD-Klassifikation 2017

Zusammenfassung: Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease) ist eine Erkrankung mit stark zunehmender Inzidenz. Sie wird am häufigsten durch schädliche Partikel und Gase, vorwiegend Tabakrauch, verursacht. Leitsymptom ist die Dyspnoe durch bronchiale Obstruktion. Im aktuellen GOLD-Report (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) wird der Schweregrad der COPD mittels einer neuen Klassifikation ermittelt. Sie basiert auf der Kombination vom Schweregrad der spirometrischen Einschränkung des forcierten exspiratorischen Volumens (FEV₁/FVC < 0,7; als Nachweis der Obstruktion), dem individuellen Exazerbationsrisiko (Zahl der Exazerbationen im Jahr zuvor) und dem Schweregrad der Symptome, ermittelt aus zwei Fragebögen (1). Aus der Einstufung ergeben sich Therapieempfehlungen für die stabile Erkrankung. Inhalative Glukokortikosteroide haben für die COPD wegen erhöhter Pneumoniegefahr an Bedeutung verloren. In der Prävention und Stabilisierung einer COPD bleibt Tabakkarenz die wichtigste Maßnahme. Eine pneumologische Rehabilitation wird empfohlen. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Therapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung anhand der GOLD-Klassifikation 2017 2017, 51, 49

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2016, 50, 48

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2016, 50, 31b

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 79b

Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2015, 49, 15b

Erratum 2014, 48, 80

Erratum 2014, 48, 80

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2014, 48, 70

Kombinationsbehandlung der COPD mit langwirkenden Bronchodilatatoren 2014, 48, 65

Kombinationsbehandlung der COPD mit langwirkenden Bronchodilatatoren 2014, 48, 65

Kortikosteroide bei akuter Exazerbation einer COPD: die REDUCE-Studie 2013, 47, 44b

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2013, 47, 30b

Verbessert Akupunktur die Lebensqualität von Patienten mit COPD? 2012, 46, 62b

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 2012, 46, 01

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 2012, 46, 01

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung: Azithromycin zur Prävention von Exazerbationen? 2011, 45, 76

Betablocker bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung. Vielleicht eine falsche Kontraindikation? 2011, 45, 59b

Roflumilast zur Kombinationstherapie der Chronisch obstruktiven Lungenerkrankung. Ist das ein Fortschritt? 2011, 45, 12

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Alte und neue Therapieansätze 2009, 43, 33

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Alte und neue Therapieansätze 2009, 43, 33

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Alte und neue Therapieansätze 2009, 43, 33

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Alte und neue Therapieansätze 2009, 43, 33

Roflumilast bei Chronisch obstruktiver Lungenerkrankung 2005, 39, 69b

N-Acetylcystein verhindert nicht die Abnahme der FEV₁ bei Chronisch obstruktiver Lungenerkrankung. Die BRONCUS-Studie 2005, 39, 52

Die Behandlung der Rechtsherzinsuffizienz bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) 2004, 38, 65

Fixe Kombination von Salmeterol und Fluticason bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung? Die TRISTAN-Studie 2003, 37, 45a

Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) 2003, 37, 17

Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) 2003, 37, 17

Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). 2003, 37, 09

Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). 2003, 37, 09

Nochmals: Orale Mukolytika 2002, 36, 15a

Systematischer Review: Orale Mukolytika vermindern akute Rezidive bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung 2001, 35, 62a

Die „Nichtraucherpille“ Bupropion zur Raucherentwöhnung bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung? 2001, 35, 43

Systemische Steroide bei exazerbierter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung? 1999, 33, 76

Chronische Steroidinhalation bei aktiven Rauchern mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung nützlich? 1999, 33, 70

Hochdosierte inhalierte Kortikosteroide erhöhen das Glaukomrisiko bei über 65jährigen Patienten 1997, 31, 72a

Katarakte als Nebenwirkung inhalierter Kortikosteroide 1997, 31, 71b

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Überaktive Blase: orale Anticholinergika versus injiziertes Onabotulinumtoxin A

Es gibt Schätzungen wonach bis zu 20% älterer Menschen unter einer überaktiven Blase leiden (1). Die Definition umfasst die folgenden, individuell mehr oder weniger stark ausgeprägten Symptome (2):

• Pollakisurie (≥ 8 Miktionen/24 h bei einer Harnmenge bis 2,8 l/24 h),
• imperativer Harndrang (plötzlich und ohne Vorwarnung einsetzend mit der Gefahr des Harnverlustes,
• Nykturie (Gewecktwerden durch Harndrang und Blasenentleerung),
• Dranginkontinenz (Harnverlust in Zusammenhang mit imperativem Harndrang).
• Es sollten dabei keine lokalen, metabolischen, systemisch-neurologischen oder endokrinen Erkrankungen zugrunde liegen.

Männer und Frauen unterscheiden sich nicht in der Häufigkeit der überaktiven Blase, jedoch in der Art (bei Frauen häufiger Dranginkontinenz) und im Beginn der Symptome (bei Frauen starke Zunahme ab dem 44., bei Männern ab dem 64. Lebensjahr).

Häufig wird mit Anticholinergika-Tabletten behandelt (vgl. 3). Ein Cochrane Review aus dem Jahr 2006 (4) kam zu dem Schluss, dass Anticholinergika zwar zu einer statistisch signifikanten Besserung der Symptome führen (Relatives Risiko: 1,39), allerdings häufig begleitet sind von systemischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), besonders einer unangenehmen Mundtrockenheit (RR: 3). Onabotulinumtoxin A wird bei überaktiver Blase ebenfalls angewendet. Es wird unter zystoskopischer Kontrolle direkt in den Detrusormuskel injiziert. Dadurch bleiben den Patienten möglicherweise systemische UAW erspart. Bislang gab es noch keine vergleichende Studie Onabotulinumtoxin A lokal versus Anticholinergika systemisch.

Dies hat jetzt eine Studie an Frauen nachgeholt. Sie war multizentrisch, randomisiert und für beide Arme mit aktivem Wirkstoff – Onabotulinumtixin A – doppelt-blind und plazebokontrolliert angelegt (5). Ziel war es nachzuweisen, ob durch Onabotulinumtoxin A (Botox^®) im Vergleich zu Anticholinergika die Harndrangepisoden reduziert werden können und wie sich Lebensqualität oder Häufigkeit der UAW beeinflussen lassen.

Hierzu wurden insgesamt 249 Frauen ohne neurologische Grunderkrankung mit mittel- bis schwergradiger Dranginkontinenz (> 4 Drangepisoden am Tag, im Mittel 5) eingeschlossen und ein halbes Jahr lang behandelt. Frauen mit größeren Restharnmengen (> 150 ml) wurden ausgeschlossen, weil Überlaufblase eine bekannte UAW von Botox-Injektionen ist.

In der Anticholinergika-Gruppe (A) erhielten die Frauen 5 mg/d Solifenacin (Vesikur^®) sechs Monate lang mit der Option einer Dosiserhöhung bzw. einem Wechsel auf Trospium (Spasmex^® u.a.) bei unzureichendem Effekt plus eine einmalige Injektion von physiologischer NaCl-Lösung in den Detrusormuskel. In der Onabotulinumtoxin A-Gruppe (B) erhielten die Frauen eine einmalige Injektion in den Detrusormuskel (100 U Onabotulinumtoxin A) sowie sechs Monate lang täglich eine Tablette Plazebo.

Die Patientinnen stellten sich alle zwei Monate vor. Die Symptome wurden mit dem Patient Global Symptom Control (PGSC)-Fragebogen erfasst (1-5 Punkte, wobei eine steigende Punktzahl eine Besserung der Symptome wiedergibt). Weiterhin führten sie ein sog. Miktions-Tagebuch. Der primäre Endpunkt war die Häufigkeit von Dranginkontinenz-Episoden. Sekundäre Endpunkte waren u.a. diverse Inkontinenz-Scores und die Lebensqualität. Sicherheitsendpunkte waren jede UAW, insbesondere trockene Schleimhäute, Obstipation, Harnwegsinfektionen, die Notwendigkeit einer Blasenkatheterisierung und Restharn über 300 ml.

Ergebnisse: Von 472 gescreenten Frauen wurden 249 randomisiert. Nach sechs Monaten befanden sich noch 118 Patientinnen in Gruppe A und 113 in Gruppe B. Die demografischen und medizinischen Risiken waren in beiden Gruppen gleich verteilt (mittleres Alter 57 Jahre, mittlerer BMI 32). Die mittlere Reduktion von Drangepisoden war laut Miktions-Tagebuch in beiden Gruppen gleich (-3,4 Episoden/d in Gruppe A und -3,3 Episoden/d in Gruppe B; p = 0,81). Frauen in Gruppe B berichteten häufiger über ein vollständiges Verschwinden der Dranginkontinenz (27% vs. 13%; p = 0,003). Nach sechs Monaten wurden bei 71% der Patientinnen in Gruppe A und bei 70% in Gruppe B die Symptome als ausreichend behandelt bewertet. In beiden Gruppen kam es zu einer gleichen Verbesserung der Lebensqualität nach diversen Fragebögen. Nebenwirkungen wurden in beiden Gruppen ebenfalls gleich häufig gezählt (69% vs. 73%; p = 0,7). In Gruppe A trat erwartungsgemäß signifikant häufiger Mundtrockenheit (46% vs. 31%; p = 0,02) auf. In Gruppe B waren intermittierende Blasenkatheterisierungen wegen zuviel Restharn gemäß den Studienkriterien erforderlich: bei 5% in den ersten zwei Monaten, bei 3% im 3. und 4. Monat und bei 1% im 5. und 6. Monat. In Gruppe A war nach Studienkriterien keine Katheterisierung nötig. Überraschend groß ist die Zahl von zusätzlichen intermittierenden Selbstkatheterisierungen: Gruppe A vs. B in den ersten zwei Monaten 2% vs. 12%, im 3. und 4. Monat 1% vs. 10% und im 5. und 6. Monat 1% vs. 5%. Harnwegsinfektionen traten ebenfalls signifikant häufiger in Gruppe B auf (33% vs. 13%; p < 0,001).

Kritisch sei angemerkt, dass die ABC-Studie statistisch nicht ausreichend „gepowert“ war für die Aussage „Äquivalenz“ oder „Nichtunterlegenheit“. Trotzdem sprechen die Autoren in ihrem Fazit von einer Gleichwertigkeit der Behandlungen. Dem muss in Anbetracht häufigerer und potenziell schwerwiegender Komplikationen nach Botox-Injektion (Überlaufblase, Harnwegsinfektionen) widersprochen werden.

Fazit: Eine überaktive Blase mit Dranginkontinenz kann bei Frauen durch zystoskopisch gesteuerte, einmalige Injektion von Botox in den Detrusormuskel über einen Zeitraum von sechs Monaten ähnlich gebessert werden wie mit einer oralen anticholinergen Therapie (von fünf Episoden auf etwa zwei Episoden pro Tag). Ein Unterschied ergibt sich bei den UAW. Unter Anticholinergika treten häufiger systemische UAW auf (trockene Schleimhäute) und nach Botox-Injektion häufiger Harnwegsinfekte sowie die Notwendigkeit von Blasenkatheterisierungen wegen zu großer Restharnmengen. Da Harnwegsinfekte und Blasenkatheterisierungen als gefahrvoller einzuschätzen sind als Mundtrockenheit, kann die Botox-Injektion nur ein Ersatzverfahren bei Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit anderer Therapien sein.

Literatur

1. Stewart, W.F.(NOBLE = National Overactive BLadder Evaluation): World J. Urol. 2003,20, 327.
2. AMB 2003, 37, 44 . AMB 2006, 40, 02  . AMB 2007, 41, 01.
3. http://www.dggg.de/ … Leitlinien/1-3-5-ueberaktive-blase-2010_01.pdf 
4. Nabi, G., et al.: Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct18;(4):CD003781.
5. Visco, A.G.,et al. (ABC = Anticholinergic versus Botulinum toxin Comparison):N. Engl. J. Med. 2012, 367, 1803.

Schlagworte zum Artikel:

ABC-Studie, Anticholinergika, Blasenschwäche, Blasenüberaktivität, Botulinumtoxin, Dranginkontinenz, NOBLE-Studie, Onabotulinumtoxin A, Solifenacin, Trospiumchlorid, Urininkontinenz,

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Überaktive Blase: orale Anticholinergika versus injiziertes Onabotulinumtoxin A

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ABC-Studie, Anticholinergika, Blasenschwäche, Blasenüberaktivität, Botulinumtoxin,
Dranginkontinenz, NOBLE-Studie, Onabotulinumtoxin A, Solifenacin, Trospiumchlorid, Urininkontinenz,

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Überaktive Blase

*ABC-Studie, Solifenacin bzw. Trospium vs. Onabutolinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Anticholinergika, vs. Onabutolinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Blasenschwäche, Anticholinergika vs. Onabotulinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Blasenüberaktivität, Anticholinergika vs. OnabotÜberaktive Blase*ulinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Botulinumtoxin, vs. Anticholinergika bei überaktiver Harnblase *Dranginkontinenz, Anticholinergika vs. Onabotulinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *NOBLE-Studie, Therapie bei überaktiver Blase *Onabotulinumtoxin A, vs. Anticholinergika bei überaktiver Harnblase *Überaktive Blase*Solifenacin, vs. Onabutolinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Trospiumchlorid, vs. Onabutolinumtoxin A bei überaktiver Harnblase *Urininkontinenz, Anticholinergika vs. Onabotulinumtoxin A bei überaktiver Harnblase

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Es gibt Schätzungen, wonach 16% aller Erwachsenen an einer überaktiven Harnblase leiden („Blasenschwäche“). Bei wiederum 30% dieser Menschen liegt eine Dranginkontinenz vor, was die „Lebensqualität“ der Betroffenen erheblich mindert. Anticholinergika blockieren den Parasympathikus und vermindern die Aktivität des Detrusor vesicae. Sie werden seit vielen Jahren als ”Spasmolytika” in der symptomatischen Therapie der überaktiven Harnblase eingesetzt (z.B. Trospiumchlorid = Spasmex, Spasmo-Urgenin, Trospi; Oxybutynin = Dridase u.v.a.; Propiverin = Mictonorm, Tolterodin = Detrusitol u.v.m.). Da diese Substanzen unselektiv wirken, ist mit unerwünschten systemischen Wirkungen zu rechnen (z.B. Mundtrockenheit, Tachykardie, Akkommodationsstörungen, ZNS-Störungen). Als Alternative gibt es ein spezielles Blasen- und Verhaltenstraining, dessen Wirksamkeit als belegt gilt.

Eine aktuelle Metaanalyse aus Neuseeland (Herbison, P., et al.: Brit. Med. J. 2003, 326, 841) geht Nutzen und Gefahren der symptomatischen Pharmakotherapie mit Anticholinergika nach. Es wurden 32 Studien mit insgesamt 6800 Patienten (1529 Männer, 3938 Frauen; in einigen Studien fanden sich keine Angaben zum Geschlecht) identifiziert, deren publizierte Daten ausreichend auszuwerten waren und die die Qualitätskriterien der Cochrane Studiengruppe für randomisierte und plazebokontrollierte Studien erfüllten. In der Mehrzahl der Studien wurde Tolterodin, Oxybutynin und Trospiumchlorid gegen Plazebo getestet. In keiner dieser Studien wurde gegen ein Blasentraining getestet. Die Studiendauer war sehr unterschiedlich (12 Tage bis zu 12 Wochen). 12 von 32 Studien wurden von den Herstellern der getesteten Substanzen bezahlt.

Nur acht der analysierten Studien nahmen die subjektive Besserung der Beschwerden als Endpunkt. Bei 45% kam es mit Plazebo und bei 60% mit Verum zur Besserung der Symptome. Bis auf eine Studie schnitt das Verum besser als Plazebo ab (Relatives Risiko: 1,4). Neun von 32 Studien wählten als Endpunkt die Häufigkeit unwillkürlichen Harnabgangs. Bei allen Studien kam es sowohl mit Verum (-1,6 Episoden/d) als auch mit Plazebo (-1 Episode/d) zu einer Besserung, wobei der Effekt des Verums etwas größer war (Unterschied ca. eine Episode/d). Ähnlich war das Ergebnis bei der Zahl der Miktionen in 24 Stunden (-1,7 vs. -0,9).

12 Studien wählten zystometrische Endpunkte. Die maximale Blasenkapazität nahm in allen Studien durch Verum und Plazebo zu (71 ml vs. 12 ml), ebenso die Blasenfüllung bis zur ersten Detrusorkontraktion (77 ml vs. 23 ml).

Es trat also bei den untersuchten subjektiven und objektiven Parametern sowohl mit Plazebo als auch mit Verum eine Besserung ein, wobei Verum stets etwas besser als Plazebo abschnitt.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) durch die verwendeten Anticholinergika waren häufig, führten aber im Vergleich zu Plazebo nicht wesentlich häufiger zum Studienabbruch (6,5% vs. 6,2%). Ganz überwiegend wurde über Mundtrockenheit berichtet (36,7% vs. 15,1%; Relatives Risiko für Verum: 2,5). Andere UAW wurden nicht erwähnt.

Fazit: Bei überaktiver Harnblase führt allein schon die Gabe von Plazebo innerhalb von Studien zu einer deutlichen Besserung der Symptome. Anticholinergika haben im Vergleich zu Plazebo nur einen mäßig besseren Effekt. Ob dieser Unterschied auch gegenüber einem Blasentrainings-Programm besteht, sollte untersucht werden. Ein Blasentraining hat aber wahrscheinlich deutlich weniger UAW als die systemische Pharmakotherapie mit Anticholinergika.

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Zusammenfassung: Die Pharmakotherapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) orientiert sich am klinischen Schweregrad und erfolgt nach einem Stufenschema. Kurz- und langwirksame Beta₂-Mimetika, Anticholinergika und Theophyllin sind die primär anzuwendenden Bronchodilatatoren. Inhalative Glukokortikosteroide haben nur bei Patienten mit höhergradig eingeschränkter Lungenfunktion einen Langzeiteffekt. Systemisch werden Steroide nur bei Exazerbationen und dann maximal zwei Wochen lang gegeben. Antibiotika sollten nur bei einer durch einen bakteriellen Infekt verursachten Exazerbation kalkuliert eingesetzt werden. Die potentiell schweren Nebenwirkungen der genannten Substanzgruppen und die Probleme einer richtigen Inhalationstherapie sind bei der Planung der Therapie zu bedenken. (Thema eines Vortrags vor der Berliner Medizinischen Gesellschaft im Oktober 2002).

Einleitung: Die Therapie der COPD umfaßt pharmakologische, ergänzende nicht-pharmakologische und prophylaktische Maßnahmen. Dabei muß zwischen stabilen Erkrankungsformen und Exazerbationen unterschieden werden, da Indikation und Effizienz der jeweiligen Therapie davon abhängen.

Pharmakotherapie der stabilen COPD: Die Pharmakotherapie wird mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung intensiviert (s. Tab. 1). Die medikamentöse Behandlung verhindert dennoch nicht, daß sich die Lungenfunktion im Laufe von Jahren verschlechtert. Deshalb dient sie primär dazu, die Symptome zu lindern, typische COPD-Komplikationen zu bessern und Exazerbationen zu vermeiden. Bronchodilatierende Medikamente – entweder bei Bedarf oder dauerhaft eingesetzt – sind die Basis dieser Pharmakotherapie. Dazu gehören kurz- und langwirksame Beta-2-Agonisten, Anticholinergika und Theophyllin. Risikopatienten (klinische Zeichen einer chronischen Bronchitis, Risikofaktoren wie z.B. Rauchen) ohne nachgewiesene Atemwegsobstruktion bedürfen keiner Pharmakotherapie. Das Vermeiden von Risikofaktoren, insbesondere die Abstinenz vom Rauchen, verbessert nicht nur die Lungenfunktion, sondern senkt auch die Letalität.

Stufentherapieplan (s. Tab. 1 und auch 22, 25)

· Stufe I: Patienten mit milder Erkrankungsform (FEV₁ ≥ 80% des Sollwerts, FEV₁/VC < 70%, mit und ohne Symptome) werden mit inhalativen kurzwirksamen Bronchodilatatoren bei Bedarf therapiert.

· Stufe II: Moderat erkrankte Patienten (FEV₁ < 80% des Sollwerts bis ≥ 30%, FEV₁/VC < 70% mit und ohne Symptome) werden intensiviert mit einem oder mehreren Bronchodilatatoren (kurz-/langwirksame Beta-2-Agonisten, Anticholinergika, Theophyllin) behandelt. Ergänzend sind rehabilitative Maßnahmen in den Stufen II und III indiziert (1). Inhalative Glukokortikosteroide können in den Stufen II und III eingesetzt werden, wenn dadurch individuell die klinischen Symptome (z.B. alle 3 Monate überprüft), die Parameter bei der Lungenfunktionsprüfung, die Lebensqualität oder die physische Leistungsfähigkeit gebessert werden können (2, 3). Inhalative Steroide haben auch bei langjährigem Einsatz nur einen geringen Effekt auf die sich typischerweise verschlechternde Lungenfunktion (4-8). In vielen Therapieempfehlungen wird eine orale Kortikosteroidtherapie zur Identifizierung von "Steroid-Respondern" vorgeschlagen; sie wurde in den GOLD-Empfehlungen jedoch verlassen, da das Ergebnis eines solchen Steroid-Stoß-Tests in der ISOLDE-Studie keinen prädiktiven Wert für das Ansprechen einer inhalativen Steroidtherapie hatte (4). Dennoch ist der Steroid-Stoßtest in den britischen COPD-Empfehlungen enthalten (9). Der klinische Wert der Methylxanthine (Theophyllin) wird, obwohl ihre bronchodilatierende Wirksamkeit bewiesen ist, wegen der häufigen Nebenwirkungen (Tachykardie, Unruhe, Zittern) als gering eingeschätzt (1). Eine systemische Langzeit-Steroid-Therapie wird nicht empfohlen (10).

· Stufe III: Bei schwer erkrankten COPD-Patienten (FEV₁ < 30% des Sollwerts, mit/ohne respiratorische Insuffizienz, mit/ohne Cor pulmonale) wird die Pharmakotherapie der Stufe II bei Hypoxämie durch eine Sauerstoff-Langzeittherapie und durch entsprechend symptomatische Maßnahmen, z.B. Behandlung des Cor pulmonale (Diuretika, Digitalis, Antikoagulanzien), ergänzt (Tab. 1).

Merksätze zur Inhalationstherapie: Wesentliches Element der COPD-Therapie ist die inhalative Therapie. Wegen der vielen auf dem Markt befindlichen Inhalationssysteme sind folgende Grundsätze zu beachten:

· Bei kombinierter Inhalationstherapie mit mehreren Präparaten sollte der gleiche Inhalationsgerätetyp verwendet werden, um Anwendungsfehler zu vermeiden und um die Compliance zu optimieren.

· Bei der Wahl des Inhalationsgeräts (Dosieraerosol mit und ohne Spacer, Trockenpulver-Inhalationssystem, Druckluftvernebler) müssen die Fähigkeiten des Patienten berücksichtigt und das Gerät von ihm akzeptiert werden.

· Der Patient muß die Anwendung des Inhalationsgeräts technisch verstanden haben und den korrekten Umgang auch demonstrieren können, da es viele Anwendungsfehler gibt, die den Therapieerfolg einschränken können.

· Bis auf eine Ausnahme (Autohaler) kann mit Trockenpulver-Inhalationssystemen die beste pulmonale Deposition der Substanz erreicht werden (bei Gesunden gemessen; vgl. 26).

Exazerbation der COPD: Bei schweren Verlaufs- und Erkrankungsformen der COPD treten oft Exazerbationen auf. Häufig wird eine solche Exazerbation durch einen intrabronchialen oder pulmonalen Infekt oder durch exogene Faktoren (z.B. Emissionen) ausgelöst. Häufige Exazerbationen verschlechtern den Verlauf der COPD. Es ist daher wichtig, die Diagnose einer Exazerbation schnell zu stellen und differentialdiagnostisch abzuklären, die Ursachen zu finden und das Ausmaß abzuschätzen, um schnell und effektiv behandeln zu können. Eine Exazerbation wird diagnostiziert, wenn zunehmender Husten mit mukopurulentem Auswurf und einem der folgenden Symptome vergesellschaftet ist: Allgemeines Krankheitsgefühl, Fieber > 38°C, zunehmende Atemnot, vermehrt Auswurf, schwierigere Expektoration, erhöhte BSG, Leukozytose, Pneumonie (22, 25).

Zur Pharmakotherapie der Exazerbationen eignen sich die schon genannten Substanzen. Kortikosteroide – im Notfall hochdosiert i.v. oder oral gegeben – besserten signifikant rascher die Lungenfunktion im Vergleich mit Plazebo. Dieser positive Effekt der Steroide findet sich besonders bei Patienten mit schlechter Lungenfunktion (FEV₁ < 50% des Sollwerts; s. Tab. 2a und 2b). Empfohlen werden Dosen von ca. 40 mg Prednisolon/d (max. 100 mg/d) über einen Zeitraum von 10-14 Tagen (1, 9). Eine noch länger dauernde Therapie war nicht günstiger im Hinblick auf die Besserung der Lungenfunktion oder die Häufigkeit von Exazerbationen (11, 12).

Bei bakteriell verursachten Exazerbationen werden überwiegend folgende Keime isoliert: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis (13). Bei schlechterer Lungenfunktion sind gram-negative Erreger häufiger (13). Ein purulentes Sputum korreliert signifikant mit höherer Keimzahl und erhöhten Entzündungsparametern. Der Erfolg einer Antibiotikatherapie ist an der klinischen Besserung, der Besserung der Lungenfunktion und der Blutgasanalyse und an der Normalisierung der Entzündungsparameter (C-reaktives Protein, BSG, Leukozytose, Linksverschiebung im Differentialblutbild) zu erkennen und ist mit der Eradikation des bakteriellen Erregers assoziiert (14). Eine Antibiotikatherapie ist nur bei klinischem Verdacht auf eine bakterielle Infektion indiziert. Er ergibt sich aus den drei Symptomen der Exazerbation: vermehrt Luftnot, vermehrtes Sputumvolumen und Purulenz. Dann erfolgt eine nach dem Schweregrad der Erkrankung kalkulierte Antibiotikatherapie. In den frühen Stadien (kurze Anamnese, wenig veränderte Lungenfunktion) steht Amoxicillin im Vordergrund, nach Meinung mancher Spezialisten auch Doxycyclin oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol (25). Bei schwereren Erkrankungen (häufigere Exazerbationen, längere Anamnese, veränderte Lungenfunktion) müssen die Gram-negativen Erreger bei der Auswahl des Antibiotikums mit bedacht werden. Dann ist gelegentlich eine Erreger- und Resistenzbestimmung angezeigt (15-20).

Anxiolytika und Sedativa können bei schweren Exazerbationen, wie bei allen schweren Erkrankungen, unter Beachten und Abwägen der UAW und guter klinischer Beobachtung der Patienten eingesetzt werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW): Bei Beta₂-Mimetika können folgende UAW auftreten: Herzrhythmusstörungen (Vorhofflattern, ventrikuläre Extrasystolie, supraventrikuläre Tachykardien), selten Angina pectoris sowie Palpitationen. Eine chronische Hypoxämie verstärkt diese potentiellen UAW. Beta₂-Mimetika können auch zu Hypokaliämien führen. Deshalb sollten Patienten mit Herzinsuffizienz, Koronarer Herzkrankheit oder Herzrhythmusstörungen bei Therapie mit Beta₂-Mimetika zu Therapiebeginn engmaschiger kontrolliert werden.

Wesentliche UAW der Anticholinergika ist Mundtrockenheit, die der inhalativ verwendeten Glukokortikosteroide Mund- und Rachensoor und (vorübergehende) Heiserkeit.

Die therapeutische Breite der Theophyllin-Präparate ist durch häufige UAW (Übelkeit, Schlafstörungen, Tachykardie), durch Interferenzen mit der Theophyllin-Clearance (Tabakrauchen, diverse Medikamente, z.B. Antibiotika) und durch den geringen bronchodilatierenden Effekt limitiert. In den Empfehlungen der schwedischen Arzneimittelbehörde ist daher Theophyllin als Routine-Medikation nicht mehr enthalten (25). Die Theophyllin-Blutspiegel sollten gelegentlich bestimmt werden, um die Compliance der Patienten zu prüfen und um die Therapie zu optimieren. Die Spiegel sollten zwischen 10 und 15 mg/l liegen.

Neuere Pharmaka: Tiotropiumbromid (eine Weiterentwicklung von Ipratropiumbromid) wurde 2002 als inhalatives Anticholinergikum zur Therapie der COPD in Deutschland zugelassen (Spiriva). Tiotropiumbromid hat eine stärkere bronchodilatierende Wirkung als Ipratropiumbromid (Atrovent) und muß nur einmal am Tag (18 µg/Hub) mittels eines Pulverinhalators appliziert werden (21). Als häufigste UAW wurde Mundtrockenheit beschrieben.

Zunehmend werden auch feste Kombinationen – bestehend aus einem inhalativen Glukokortikosteroid und einem langwirksamen Beta₂-Mimetikum – angeboten. Zur Initialtherapie können sie nicht empfohlen werden. Am Anfang steht die Therapie mit Einzelsubstanzen und der Nachweis, daß sie helfen. Danach kommt eventuell die Therapie mit Kombinationen, und dann kann eine fixe Kombination gewählt werden, um die Compliance für die Daueranwendung zu unterstützen.

Beurteilung des Verlaufs: Die COPD ist eine progrediente Erkrankung, wobei sich die Lungenfunktion im Laufe der Jahre unabhängig von der Therapie individuell unterschiedlich schnell verschlechtern kann. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung sind Verlaufskontrollen zu empfehlen. Dazu gehören die Anamnese (mit Einschätzung der „Lebensqualität“ und der physischen Belastbarkeit), der Verlauf der Symptome und die Kontrolle der Lungenfunktion (mindestens eine Spirometrie; 22). Bei einem FEV₁ < 40% des Sollwerts werden zusätzlich in regelmäßigen Abständen (z.B. alle 3 oder 6 Monate) Blutgasanalysen empfohlen. Da COPD-Patienten individuell sehr unterschiedlich auf die Pharmakotherapie ansprechen, muß sie im Hinblick auf Effektivität und UAW überprüft und entsprechend angepaßt werden. Dies betrifft insbesondere die Therapie mit Glukokortikoiden. Ein wichtiges Maß für den therapeutischen Erfolg ist die Häufigkeit von Exazerbationen, der Verlauf von Dyspnoe, Husten und Auswurf, die körperliche Leistungsfähigkeit und das Eintreten von Sekundärkomplikationen (Lungenemphysem, respiratorische Insuffizienz und Cor pulmonale; 9, 22-25).

Literatur

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3. Gillissen, A.: Aerosole in der Inhalationstherapie V (Hrsg.: G. Scheuch) Vol. 5, S. 34-43. Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle, München-Deisenhofen, 2001.
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20. Vogel, F., et al.: Chemotherapie J. 2000, 9, 3.
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22. Worth, H., et al.: Leitlinien der Deutschen Atemwegsliga. Pneumologie 2002, 56, 704.
23. American Thoracic Society: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995 152, S77.
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25. Information fran läkemedelsverket 2002, 13, 8.
26. AMB 2002, 36, 4a.

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Im Ausdauersport kann vor allem die Erhöhung der Körpertemperatur, die durch die Abnahme der Schweißdrüsen-Sekretion bedingt ist, bei lang andauernder körperlicher Belastung und insbesondere bei Hitze und hoher Luftfeuchtigkeit die Leistungsfähigkeit begrenzen und auch eine Gefährdung darstellen.

Zentralnervöse Störungen und Dyskinesien können möglicherweise Verletzungen des Bewegungsapparates begünstigen, insbesondere wenn am Ende der körperlichen Belastung Ermüdung und koordinative Störungen zunehmen.

Die vegetativen Beschwerden im Magen-Darm-Trakt durch Anticholinergika, die auch im Ausdauersport nicht selten auftreten, werden durch eine körperliche Belastung möglicherweise verstärkt.

Die Nebenwirkung Tachykardie, welche durch die Erhöhung der Körpertemperatur noch gesteigert wird, kann zu einer falsch niedrigen Belastungsintensität führen, da die Steuerung der Trainingsintensität im Ausdauersport überwiegend über die Herzfrequenz erfolgt.

Störungen der Akkommodation und des Reaktionsvermögens können, insbesondere in Sportarten mit gegnerischem Kontakt (Ballspiele, Kampfsportarten), nicht nur die sportartspezifische Leistungsfähigkeit einschränken, sondern bergen auch Gefahren.

Für antimuskarinartig wirkende Substanzen ist eine Suppression der nächtlichen und belastungsinduzierten Sekretion des Wachstumshormons (hGH) bei Typ-1-Diabetikern beschrieben (1). Dies kann zu einem nächtlichen Sinken der Blutgukosespiegel führen, wie er auch während körperlicher Belastung nachgewiesen wurde (1). Die reduzierte Verfügbarkeit von Kohlenhydraten kann während Dauerbelastung die Leistungsfähigkeit einschränken.

Ist die nächtliche hGH-Sekretion längere Zeit vermindert, kann es zu Veränderungen in den Interaktionen verschiedener Hormonkaskaden kommen (Insulin-like Growth Factor; Testosteron; 8, 10-12). Hierdurch können die durch hGH bewirkten trophischen Effekte in der Adaptationsphase an körperliche Belastung gestört werden (3, 6, 10). Solche Störungen werden auch bei sportlichen Überlastungssyndromen mit einer zumindest partiell alterierten Hypophysenfunktion (hypothalamische Dysfunktion) gefunden (2). Ein durch Bornaprin gestörter und reduzierter REM-Schlaf (5) könnte zusätzlich die hGH-Sekretion reduzieren (4, 9) und somit die Regeneration und Adaptation nach körperlicher Belastung verringern. Entsprechende Studien sind allerdings bisher nicht publiziert.

Fazit: Eine akute Einschränkung der Ausdauerleistungsfähigkeit nach Einnahme von Bornaprin kann also vermutet werden, ist aber beim Menschen bisher nicht durch Studien belegt. Auch Störungen der Adaptation und Regeneration nach körperlicher Belastung sind denkbar. << Literatur

1. Ara, J., et al.: Diabet. Med. 1994, 11, 92.
2. Barron, J.L., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985, 60, 803.
3. Galbo, H.: Hormonal and metabolic adaptation to exercise. Thieme, Stuttgart, New York 1983.
4. Hartman, M.L., et al.: Horm. Res. 1993, 40, 37.
5. Hohagen, F., et al.: Neuropsychopharmacology 1994, 11, 29.
6. Rogol, A.D.: Growth hormone: Physiology, therapeutic use, and potential abuse. In: Pandolf, B. (Hrsg.): Exercise and Sports Sciences Reviews. Williams and Wilkins, Baltimore1989, S. 353.
7. Rote Liste 1998. Editio Cantor, Aulendorf.
8. Strobl, J.S., und Thomas, M.J.: Pharmacological Reviews 1994, 46, 1.
9. Veldhuis, J.D., und Iranmanesh, A.: Sleep 1996,19 Suppl., S221.
10. Weimann, E., und Kiess, W.: Wachstumsfaktoren. Grundlagen und klinische Anwendung. Schattauer, Stuttgart, New York 1995, 2. Aufl., S. 49.
11. Weissberger, A.J., und Ho, K.K.: J. Clin. Endrocrinol. Metab. 1993, 76, 1407.
12. Yu, Y.M., et al.: Eur. J. Endrocrinol. 1996, 135, 583.

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