Antibiotika bei der Exazerbation von Asthma häufig nicht vorteilhaft

Fazit: Die hier besprochene Studie ergab bei der Behandlung des akuten Asthma-Anfalls keinen Vorteil einer antibiotischen Behandlung mit Azithromycin hinsichtlich klinischer Symptome und Verbesserung der Lungenfunktion im Vergleich mit Plazebo. Wahrscheinlich gilt dies auch für andere Antibiotika bei Asthma-Exazerbationen. Für die Aufnahme in diese Studie kam nur jeder 10. Patient in Frage, da viele andere bereits vor der geplanten Randomisierung antibiotisch behandelt worden waren. Dies deutet auf einen übermäßigen (und nutzlosen) Gebrauch von Antibiotika bei Exazerbationen des Asthmas hin. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Asthma bronchiale, Antibiotika, Azithromycin, AZALEA-Studie,

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Leserbrief: Tiotropium bei Asthma 2012, 46, 88b

Tiotropiumbromid bei Asthma? 2012, 46, 68

Neu eingeführte Arzneimittel 2005 2007, 41, 01

Leserbrief: Depigoide in der spezifischen Immuntherapie 2006, 40, 96

Langwirksame Beta-Agonisten bei Asthma im Kindesalter 2006, 40, 31a

Leserbrief: Sicherheit von Salmeterol. Die SMART-Studie 2006, 40, 08a

Erhöhte Sterblichkeit unter der Behandlung mit Salmeterol 2005, 39, 87b

Mutanten des betaadrenergen Rezeptors bestimmen die Wirkung von Albuterol auf den Atemwegswiderstand beim Asthma bronchiale 2005, 39, 47a

Salmeterol bei Asthma bronchiale. Studie abgebrochen 2003, 37, 88a

Inhalierte isotone Magnesiumsulfat-Lösung verstärkt den Effekt von topischem Salbutamol beim schweren Asthma-Anfall 2003, 37, 61b

Hypoglykämien infolge Nebenniereninsuffizienz bei Fluticason inhalierenden Kindern mit Asthma 2002, 36, 87b

Homöotherapie (oder Isotherapie) bei Asthma bronchiale durch Hausstaub nicht wirksamer als Plazebo 2002, 36, 38a

In der Asthmatherapie sind neuere Inhalatoren (Turbo-, Disc-, Rota-Inhaler etc.) den konventionellen Dosier-Aerosolen nicht überlegen 2002, 36, 04a

Zusätzliche Therapie mit dem Leukotrien-Antagonisten Montelukast bei vorbehandeltem schwerem Asthma wirkungslos 2001, 35, 61b

Ist Plazebo wirkungslos? 2001, 35, 55b

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DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Urogenitale Chlamydia-Infektionen: Azithromycin ist nicht so wirksam wie Doxycyclin

Fazit: Bei urogenitaler Chlamydieninfektion ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Azithromycin (Einmaldosis von 1 g) der von Doxycyclin (zweimal 100 mg/d für 7 Tage) bei korrekter Tabletteneinnahme nicht gleichwertig. Bei Patienten mit guter Adhärenz ist Doxycyclin Mittel der ersten Wahl. Bei Nicht-Adhärenz ist Azithromycin eine Alternative. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Chlamydia trachomatis, Chlamydien, Azithromycin, Doxycyclin, Urethritis, Zystitis, Prostatitis, Kolpitis, Adnexitis,

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Chronische Sinusitis: Systematisches Review zur medikamentösen Therapie 2016, 50, 08DB01

Infektionen in der Schwangerschaft 2014, 48, 89

Co-trimoxazol versus Co-trimoxazol plus Doxycyclin als orale Fortführungstherapie bei Melioidose 2014, 48, 24DB01

Arzneimittelinduzierte Störungen des Geruchs- und Geschmackssinns 2010, 44, 81

Europäische Lyme-Neuroborreliose: Ceftriaxon i.v. oder Doxycyclin oral? 2009, 43, 52a

Brucellose – therapeutische Unsicherheiten und Perspektiven 2008, 42, 17

Interessanter Therapieansatz für Filariose und Flussblindheit 2005, 39, 78a

Prophylaxe und Therapie der Lyme-Borreliose 2005, 39, 33

Mögliche UAW von Clopidogrel und Doxycyclin 2004, 38, 78b

Leserbrief: Verlust des Geruchs- und Geschmackssinns nach Doxycyclin? 2002, 36, 80b

Leserbrief: Antibiotische Behandlung bei Erythema migrans 2001, 35, 80b

Antibiotische Prophylaxe einer Borreliose nach Zeckenbiß ist in der Regel nicht sinnvoll 2001, 35, 62b

Klinisch wichtige pharmakologische Interaktionen antimikrobieller Substanzen 2000, 34, 81

Neuere Fluorchinolone 2000, 34, 49

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Chronische Sinusitis: Systematisches Review zur medikamentösen Therapie

Fazit: Bei chronischer Sinusitis bessern Spülungen mit Kochsalzlösung und ein topisches Glukokortikosteroid als initiale Therapie die Symptome, wie ein systematisches Review zeigt (2). Bestehen die Symptome weiter, empfehlen die Autoren bei Patienten mit nasalen Polypen ein Glukokortikosteroid systemisch über 1-3 Wochen. Die langfristige unspezifische Behandlung mit Antibiotika, die von den Autoren ebenfalls empfohlen wird, ist nach unserer Meinung vermutlich mit mehr Schaden als Nutzen verbunden. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Rhinosinusitis, Sinusitis, Prednisolon, Glukokortikosteroide, Glukokortikoide, Kortikosteroide, Prednisolon, Doxycyclin, Clarithromycin Roxithromycin, Azithromycin, Antibiotika,

Alle Artikel zum Schlagwort: Sinusitis, Prednisolon

Antibiotikaverordnungen bei „Erkältungskrankheiten“ 1997, 31, 92c

Kontrollierte Studie über die Wirksamkeit zweier Penicilline bei akuter Sinusitis 1997, 31, 05

Pyoderma gangraenosum: Vergleich der beiden am häufigsten angewendeten Therapien 2015, 49, 54

Ambulant erworbene Pneumonie: zusätzliche Behandlung mit einem Glukokortikosteroid 2015, 49, 13

Leserbrief: Endokrine Orbitopathie: Prednisolon-Medikation bei Radiojodtherapie wegen M. Basedow 2014, 48, 48a

Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz 2014, 48, 33

Kortikosteroide bei akuter Exazerbation einer COPD: die REDUCE-Studie 2013, 47, 44b

Beim Ischias-Syndrom sind epidurale Steroid-Injektionen wenig wirksam 2013, 47, 28a

Infektionsrisiken bei Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit Tumor-Nekrose-Faktor-Antagonisten 2012, 46, 21

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Antibiotische Behandlung bei ambulant erworbener Pneumonie

Fazit: Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die nicht auf einer Intensivstation behandelt werden müssen (also ambulant oder auf Normalstation), ist eine Monotherapie mit einem Beta-Laktam-Antibiotikum einer Kombination aus Beta-Laktam-Antibiotikum plus Makrolid oder einer Monotherapie mit einem Fluorochinolon nicht unterlegen. Deshalb scheint uns eine Monotherapie mit einem Beta-Laktam-Antibiotikum weiterhin eine gute Wahl zu sein – bei ambulant behandelbaren Patienten Amoxicillin.  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Antibiotika, Pneumonie, CURB-65-Index, CAP-START-Studie, Clarithromycin, Penicillin, Erythromycin, Azithromycin, Moxifloxacin, Levofloxacin, Amoxicillin, Cefalosporine,

Alle Artikel zum Schlagwort: Pneumonie,

Ambulant erworbene Pneumonie: zusätzliche Behandlung mit einem Glukokortikosteroid 2015, 49, 13

Im Krankenhaus erworbene Infektionen 2014, 48, 47b

Milde bis mittelschwere, ambulant erworbene Pneumonie – dreitägige Antibiotikatherapie ebenso wirksam wie achttägige Therapie 2006, 40, 68b

Neuere Fluorchinolone 2000, 34, 49

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*Antibiotika, Therapie bei ambulant erworbenen Pneumonie, CAP-START-Studie *Pneumonie, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *CURB-65-Index, Beurteilung des Schweregrads und der Prognose bei ambulant erworbener Pneumonie *CAP-START-Studie, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie *Clarithromycin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Penicillin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Erythromycin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Azithromycin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Moxifloxacin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Levofloxacin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Amoxicillin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Cefalosporine, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie

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Infektionen in der Schwangerschaft

Fazit: Vor Entdeckung der Antibiotika waren Schwangere bis kurz nach der Geburt des Kindes einem deutlich erhöhten Risiko ausgesetzt, an einer Infektion zu sterben. Zu schweren Komplikationen kam es zum Beispiel bei Pneumokokken-Pneumonien oder, nach der Geburt, auch im Rahmen anderer bakterieller Infektionen, die unter den Begriffen Kindbett- oder Wochenbettfieber (Puerperalfieber) zusammengefasst wurden und nicht selten zu einer Puerperalsepsis führten.…

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Aminoglykoside, Aciclovir, Amphotericin B, Ampicillin, Antibiotika, Azithromycin, Bakterieämie, Cefalosporine, Cephalosporine, Chloramphenicol, Clavulansäure, Clindamycin, Doxycyclin, Doxyzyklin, Erythromycin, Ethambutol, Fluconazol, Gentamicin, Gravidität, Grippe, Gyrasehemmer, Hepatitis E, Herpes simplex genitalis, HIV-Infektion, Imipenem, Infektionen, Influenza, INH, Isoniazid, Ketoconazol, Kokzidioidomykose, Listeriose, Malaria tropica, Malaria, Masern, Metronidazol, Nitrofurantoin, Penicilline, Piperacillin, Rifampicin, Schwangerschaft, Sepsis, Streptokokken, Streptomycin, Sulbactam, Sulfonamide, Tazobactam, Tetracycline, Tetrazykline, Vancomycin, Varicellen, Windpocken,

Alle Artikel zum Schlagwort: Infektionen

Infektionen in der Schwangerschaft 2014, 48, 89

Im Krankenhaus erworbene Infektionen 2014, 48, 47b

Infektionen mit Antibiotika-resistenten Gram-negativen Bakterien nehmen zu – die Rolle der Umwelt 2013, 47, 17

Periphere venöse Katheter bei Erwachsenen: routinemäßiger Wechsel oder nur bei klinischer Indikation? 2012, 46, 78a

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Infektionen erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Impfungen dagegen nicht 2005, 39, 84a

Komplikationen des zentralen Venenkatheters 2003, 37, 45b

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*Aminoglykoside, Anwendung in der Schwangerschaft *Aciclovir, Anwendung in der Schwangerschaft *Amphotericin B, Anwendung in der Schwangerschaft *Ampicillin, Anwendung in der Schwangerschaft *Antibiotika, Anwendung in der Schwangerschaft *Azithromycin, Anwendung in der Schwangerschaft *Bakterieämie, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Cefalosporine, Anwendung in der Schwangerschaft *Cephalosporine, Anwendung in der Schwangerschaft *Chloramphenicol, Anwendung in der Schwangerschaft *Clavulansäure, Anwendung in der Schwangerschaft *Clindamycin, Anwendung in der Schwangerschaft *Doxycyclin, Anwendung in der Schwangerschaft *Doxyzyklin, Anwendung in der Schwangerschaft *Erythromycin, Anwendung in der Schwangerschaft *Ethambutol, Anwendung in der Schwangerschaft *Fluconazol, Anwendung in der Schwangerschaft *Gentamicin, Anwendung in der Schwangerschaft *Gravidität, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Grippe, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Gyrasehemmer, Anwendung in der Schwangerschaft *Hepatitis E, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Herpes simplex genitalis, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *HIV-Infektion, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Imipenem, Anwendung in der Schwangerschaft *Infektionen, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Influenza, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *INH, Anwendung in der Schwangerschaft *Isoniazid, Anwendung in der Schwangerschaft *Ketoconazol, Anwendung in der Schwangerschaft *Kokzidioidomykose, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Listeriose, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Malaria tropica, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Malaria, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Masern, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Metronidazol, Anwendung in der Schwangerschaft *Nitrofurantoin, Anwendung in der Schwangerschaft *Penicilline, Anwendung in der Schwangerschaft *Piperacillin, Tazobactam/Piperacillin, Anwendung in der Schwangerschaft *Rifampicin, Anwendung in der Schwangerschaft *Schwangerschaft, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Sepsis, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Streptokokken, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Streptomycin, Anwendung in der Schwangerschaft *Sulbactam, Anwendung in der Schwangerschaft *Sulfonamide, Anwendung in der Schwangerschaft *Tazobactam, Tazobactam/Piperacillin, Anwendung in der Schwangerschaft *Tetracycline, Anwendung in der Schwangerschaft *Tetrazykline, Anwendung in der Schwangerschaft *Vancomycin, Anwendung in der Schwangerschaft *Varicellen, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Windpocken, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft

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Chronisch obstruktive Lungenerkrankung: Azithromycin zur Prävention von Exazerbationen?

Akute, mit bakteriellen Infektionen assoziierte Exazerbationen bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sind ein häufiges klinisches Problem. Mehrere Studien, die den Effekt von Makroliden auf solche Exazerbationen untersucht haben, kamen zu unterschiedlichen Ergebnissen (1-5). Nun wurde eine große randomisierte Studie zu dieser Frage vorgelegt (6). Die Auflistung der Interessenkonflikte der Autoren beansprucht fast eine ganze, eng und klein bedruckte Seite im N. Engl. J. Med.

In diese multizentrische, prospektive, plazebokontrollierte Studie wurden Patienten (Alter ≥ 40 Jahre) mit gesicherter COPD eingeschlossen, die entweder dauerhaft Sauerstoff brauchten oder Kortikosteroide systemisch innerhalb des letzten Jahres eingenommen hatten. In diesem Zeitraum mussten sie außerdem mindestens eine Exazerbation erlitten haben. Patienten mit folgenden Befunden wurden ausgeschlossen: COPD-Exazerbationen innerhalb der letzten vier Wochen, Asthma, Ruheherzfrequenz von ≥ 100 pro Minute, QT-Zeit-Verlängerung (QTc > 450 msec), Hörstörungen.

Nach Randomisierung von 570 Patienten in die Azithromycin-Gruppe und 572 in die Plazebo-Gruppe konnten schließlich 495 resp. 502 Patienten ausgewertet werden. Diese Patienten hatten die komplette Studie von 12 Monaten absolviert. In den Basischarakteristika waren die beiden Gruppen etwa gleich. Die Patienten der Verum-Gruppe erhielten ein Jahr lang 250 mg/d Azithromycin, die der Kontroll-Gruppe ein Plazebo.

Die mediane Zeitspanne bis zur ersten Exazerbation (primärer Zielparameter) betrug in der Azithromycin-Gruppe 266 Tage (95%-Konfidentintervall = CI: 227-313) und unter Plazebo 174 Tage (CI: 143-215; p < 0,001; Hazard ratio/Patientenjahr: 0,73). Insgesamt kam es zu 741 Exazerbationen in der Azithromycin-Gruppe und zu 900 in der Plazebo-Gruppe. Statistisch wurde dagegen kein Unterschied in der Zahl der Krankenhausaufnahmen gefunden, weder wegen der COPD noch auf Grund anderer Erkrankungen. Die Zahl der Todesfälle (insgesamt oder respiratorisch bedingt) und die der notwendig gewordenen Intubationen waren ebenfalls nicht unterschiedlich. Subgruppenanalysen zeigten, dass der Effekt von Azithromycin vom Alter, Raucherstatus und Schweregrad der Erkrankung beeinflusst wurde.

Bei Patienten, die zu Beginn der Studie nasopharyngeal nicht mit Makrolid-resistenten Keimen besiedelt waren, fanden sich im Studienzeitraum solche Keime bei 81% in der Azithromycin-Gruppe und bei 41% in der Kontroll-Gruppe (p < 0,001). Bei 142 Patienten (25%) in der Azithromycin-Gruppe wurde eine Verschlechterung des Hörvermögens (Audiogramm) festgestellt. In der Kontroll-Gruppe waren es 110 (20%; p = 0,04). Insgesamt waren die Hörschäden in der Azithromycin-Gruppe stärker.

Fazit: Aus diesen Studienbefunden sollte nicht der Schluss gezogen werden, bei Patienten mit COPD und Infekt-Exazerbationen sei generell eine Prophylaxe mit Azithromycin durchzuführen. Die Zahl der Krankenhausaufenthalte wird nicht reduziert und das Überleben nicht verlängert. Der längere Zeitraum bis zur nächsten Exazerbation wird mit erheblichen UAW erkauft. Bleibende Hörschäden und die unabsehbaren Folgen einer häufigeren nasopharyngealen Besiedlung mit Makrolid-resistenten Bakterien macht eine solche Prophylaxe für den routinemäßigen Einsatz obsolet. Wir schließen uns dem Kommentar zu dieser Studie an, der mit einer – allerdings oft schwer zu erreichenden – Aufforderung von Hippokrates endet: „Hilf, ohne zu schaden!” (7).

Literatur

1. Martinez, F.J., et. al.: Int. J. Chron.Obstruct. Pulmon. Dis. 2008, 3, 331. 
2. Suzuki, T., et al.: Chest 2001, 120, 730. 
3. Seemungal, T.A., et al.: Am. J. Respir.Crit. Med. 2008, 178, 1139. 
4. Yamaya, M., et al.: J.Am. Geriatr. Soc. 2008, 56,1358. 
5. Blasi, F., et al.: Pulm. Pharmacol. Ther. 2010, 23, 200. 
6. Albert, R.K., et al.: N. Engl. J. Med. 2011, 365,689. 
7. Siafakas, N.M.: N. Engl. J. Med. 2011, 365,753. 

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Azithromycin, Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Chronische Bronchitis, COPD,

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Kardiovaskuläre Ereignisse nach Therapie mit Clarithromycin oder Azithromycin

Fazit: Aktuelle epidemiologische Untersuchungen unterstützen die bisher nur aus kleineren Studien abgeleiteten Signale, dass eine antibiotische Behandlung mit Makroliden, speziell Clarithromycin und Azithromycin, bei kardiovaskulären Risikopatienten zu bedrohlichen … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Angina pectoris, Azithromycin, Clarithromycin, Herzinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Makrolide, Myokardinfarkt,
Plötzlicher Herztod, Rhythmusstörungen, Roxithromycin,

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Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
4. Shah, R.: Drug Safety 2004, 27, 145.
5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

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In der Ausgabe vom 11. Juni 1997 wurden in JAMA (Dajani, A.S., et al.: 1997, 277, 1794) die Empfehlungen der American Heart Association zu diesem Problem veröffentlicht. Sie stimmen in den wesentlichen Grundsätzen mit den deutschen Empfehlungen überein. Es kommt bei unserem kurzen Referat dieser Darstellung nicht so sehr darauf an, die Unterschiede herauszuarbeiten, sondern die Notwendigkeit zur Prophylaxe zu unterstreichen und daran zu erinnern, daß für gefährdete Patienten eine schriftliche Anweisung für die praktische Durchführung der Endokarditisprophylaxe mit Antibiotika ausgegeben werden muß. An der amerikanischen Empfehlung waren alle betroffenen Berufsverbände beteiligt. Das Konzept wurde nach einer Analyse der gesamten Literatur erstellt und dann zusätzlich auswärtigen Gutachtern zur Redaktion vorgelegt, bevor es schließlich verabschiedet und der medizinischen Öffentlichkeit vorgestellt wurde.

Sechs Punkte charakterisieren diese Empfehlungen gegenüber früheren Ausgaben. 1. Es wird herausgestellt, daß die meisten Fälle von Endokarditis nicht auf einen ärztlichen Eingriff zurückzuführen sind. 2. Die Herzkrankheiten werden in verschiedene Risikogruppen eingeordnet. 3. Die Maßnahmen, die Bakteriämie erzeugen können und bei denen eine Prophylaxe erforderlich ist, werden präziser definiert. 4. Die Indikation zur Prophylaxe bei Mitralklappenprolaps wird gesondert bearbeitet. 5. Für Zahn- und Mundoperationen wird die initiale Amoxicillindosis auf 2 g reduziert. Erythromycin wird nicht mehr empfohlen bei Penicillinallergie, sondern Clindamycin und weitere Alternativen. 6. Bei gastrointestinalen oder urogenitalen Eingriffen wird die Prophylaxe vereinfacht.

In Tab. 1 sind die kardialen Situationen mit erhöhtem Endokarditisrisiko aufgeführt. Eine Endokarditisprophylaxe ist nicht erforderlich bei einem isolierten Septum-secundum-Defekt, nach Operation von Vorhofseptumdefekt, Ventrikelseptumdefekt oder Ductus arteriosus Botalli, bei Mitralklappenprolaps ohne lnsuffizienz, bei funktionellen Herzgeräuschen nach aortokoronaren Bypassoperationen oder nach Implantation eines Schrittmachers oder Defibrillators.

In Tab. 2 sind die Indikationen zur Endokarditisprophylaxe bei gefährdeten Patienten erwähnt: Immer dann, wenn es durch den Eingriff zu Schleimhautblutungen kommen kann. Der Empfehlung liegen Angaben aus der Literatur über die Häufigkeit von Bakteriämien nach den Eingriffen zugrunde. Das Literaturverzeichnis umfaßt 66 Zitate. Es wird auch erwähnt, bei welchen Maßnahmen aller Wahrscheinlichkeit nach keine Bakteriämie zu erwarten ist, z.B.: Wiederherstellung des Gebisses durch Füllungen, Kronen und Prothesen, Anfertigung von Zahnabdrücken oder Röntgenbildern, Anpassen von kieferorthopädischen Behandlungsgeräten, endotracheale Intubation oder Bronchoskopie mit flexiblem Bronchoskop, andere Endoskopien, normale Geburt oder Sektio oder andere Operationen in nicht infiziertem Gebiet, Herzkatheterismus und Schrittmacherimplantation.

Die Tab. 3 und 4 führen die Antibiotika auf, die zur Prophylaxe verwandt werden sollen.

Bei Eingriffen an den Zähnen, dem Ösophagus oder dem Respirationstrakt ist Streptococcus viridans gewöhnlich der die Bakteriämie auslösende Erreger. Daher kann mit einer einzelnen Dosis von Amoxicillin die Prophylaxe durchgeführt werden. In neueren Arbeiten hat sich ergeben, daß 2 g bei Erwachsenen einen ausreichend hohen Spiegel erzeugen und weniger gastrointestinale Nebenwirkungen haben als die früher (auch in Deutschland) empfohlenen 3 g. Bei Penicillinallergie wird Clindamycin empfohlen und auch Cefalosporine (Cefalexin, Cefadroxil), die wir in Tab. 3 wegen der gelegentlichen Kreuzallergie allerdings nicht aufgenommen haben. Azithromycin und Clarithromycin kommen ebenfalls bei Penicillinallergie in Frage. Erythrocin wird nicht erwähnt, weil gastrointestinale Komplikationen so häufig sind und die Pharmakokinetik so kompliziert ist.

Bei Eingriffen am Gastrointestinal- oder Urogenitaltrakt ist Enterococcus faecalis am häufigsten der pathogene Erreger. Daher muß vor allem bei Patienten, die zur Hochrisikogruppe gehören, eine Prophylaxe mit zwei Antibiotika durchgeführt werden, und zwar intravenös oder intramuskulär. Im Text der Empfehlungen werden noch speziell die Eingriffe an besonders infiziertem Gewebe (Osteomyelitis, bakterielle Arthritis) und an der Haut erwähnt. Hier soll vor dem Eingriff eine Prophylaxe erfolgen, die gegen den Erreger gerichtet ist, der die Infektion wahrscheinlich verursacht hat. Der Erreger ist meistens bekannt (z.B. Staphylococcus aureus).

Auch der perioperativen Prophylaxe bei Herzoperationen ist ein Abschnitt gewidmet. Sie wird empfohlen und soll in der Regel vor allem gegen Staphylokokken gerichtet sein.

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