Chlorambucil Archives - Der Arzneimittelbrief

Wirksamkeit von Fludarabin versus Chlorambucil in der primären Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie

Dennis Hoppe — Thu, 01 Feb 2001 11:07:00 +0000

Purin-Analoga wie Fludarabin und 2-Chlordesoxyadenosin (2-CdA) werden seit vielen Jahren zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) eingesetzt (vgl. AMB 1991, 25, 68; 1993, 27, 41). Die Wirksamkeit dieser Substanzen in der primären Therapie der CLL im Vergleich mit der lange Zeit als Standardtherapie geltenden Gabe von Chlorambucil (CBL; vgl. AMB 1998, 32, 53b) ist bisher jedoch nur in wenigen kontrollierten Studien untersucht wurden. Über die Ergebnisse einer randomisierten Studie, in der 2-CdA plus Prednison mit CBL plus Prednison verglichen wurde, haben wir kürzlich berichtet (vgl. AMB 2001, 35, 6b). Eine multizentrische, prospektive, randomisierte Studie in den USA und Kanada hat in einem ähnlichen Studiendesign die Wirksamkeit von Fludarabin mit CBL in der primären Therapie der CLL verglichen (Rai, K.R., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1750). Eingeschlossen wurden zwischen 1990 und 1994 insgesamt 509 unbehandelte Patienten im Stadium III/IV nach Rai-Klassifikation oder im Stadium I, II mit Zeichen für Krankheitsprogreß. Nach Randomisation erhielten die Patienten Fludarabin (25 mg/m₂ i.v. an den Tagen 1-5 alle 28 Tage), CBL (40 mg/m₂ als einmalige orale Gabe alle 28 Tage) oder Fludarabin (20 mg/m₂ i.v. an den Tagen 1-5 alle 28 Tage) plus CBL (20 mg/m₂ als einmalige orale Gabe alle 28 Tage). Vorgesehen waren insgesamt 12 Zyklen dieser Therapie, wobei die Behandlung bei Patienten mit Krankheitsprogreß oder sehr gutem Ansprechen früher beendet werden konnte. Primärer Studienendpunkt war das progreßfreie Überleben. Aufgrund lebensbedrohlicher unerwünscher Arzneimittelwirkungen (UAW) nach der Kombinationstherapie mit Fludarabin plus CBL (Myelosuppression, Infektionen) wurde dieser Arm nach einer Zwischenanalyse vorzeitig geschlossen. Wie in der randomisierten Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von 2-CdA mit CBL ergab auch die amerikanische Studie eine signifikante Überlegenheit für Fludarabin hinsichtlich der Ansprechraten (komplette und partielle Remission: 63% vs. 37%, p < 0,001), medianer Dauer des Ansprechens (25 Monate vs. 14 Monate, p < 0,001), medianer Zeit bis zum Progreß der CLL (20 Monate vs. 14 Monate, p < 0,001), nicht jedoch im Gesamtüberleben. Knapp 50% der 79 Patienten, die im Rahmen des "Cross-over-Designs" dieser Studie nach unzureichendem Ansprechen auf CBL mit Fludarabin behandelt wurden, profitierten von dem Wechsel der Therapie. Demgegenüber erwies sich bei nur 7% der 29 Patienten ohne Ansprechen auf Fludarabin der Wechsel auf CBL als wirksam. UAW (z.B. Neutropenie, Infektionen), die in der Publikation leider nicht sehr detailliert dargestellt wurden, traten nach Fludarabin häufiger auf als nach CBL.
Fazit: Fludarabin ist in der primären Behandlung der CLL der bisherigen Standardtherapie mit Chlorambucil (CBL) hinsichtlich Ansprechraten und progreßfreiem Überleben, nicht jedoch hinsichtlich Gesamtüberleben signifikant überlegen. Nur wenige Patienten, die auf Fludarabin nicht ansprechen, profitieren anschließend von einer Monotherapie mit CBL. Die Therapie mit Fludarabin ist jedoch toxischer, deutlich teurer (Preise für einen Therapiezyklus entsprechend der Angaben in der Roten Liste 2000: Fludarabin ca. 2700 DM vs. CBL ca. 44 DM) und kann derzeit nur i.v. verabreicht werden. Für ältere Patienten mit behandlungsbedürftiger CLL ist CBL, auch nach Ansicht eines Editorials zu dieser Studie (Dighiero, G., und Binet, J.-L.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1799), weiterhin eine geeignete, wenig toxische und billige Therapieoption, während bei jüngeren Patienten (z.B. £ 65 Jahre) der Stellenwert intensiverer Therapiestrategien im Rahmen randomisierter Studien (z.B. der Deutschen CLL-Studien-Gruppe) geprüft werden sollte.

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2-Chlordesoxyadenosin plus Prednison versus Chlorambucil plus Prednison als primäre Therapie bei chronischer lymphatischer Leukämie

Dennis Hoppe — Mon, 01 Jan 2001 11:04:00 +0000

Wir haben in den vergangenen Jahren wiederholt über randomisierte klinische Studien zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) berichtet, in denen – abhängig vom Stadium der Erkrankung – Chlorambucil (CBL) plus Kortikosteroide (z.B. Prednison) mit abwartendem Verhalten bzw. intensiver Kombinationschemotherapie verglichen wurden (s. AMB 1990, 24, 69; 1992, 26, 5; 1998, 32, 53b). Diese Studien hatten ergeben, daß bei Patienten mit Behandlungsindikation eine orale Gabe von CBL als Standardtherapie gilt (vgl. AMB 1996, 30, 5). Inzwischen stehen verschiedene neue Therapiestrategien für Patienten mit CLL zur Verfügung, von denen insbesondere Purin-Analoga wie Fludarabin und 2-Chlordesoxyadenosin (2-CdA) bei unzureichendem Ansprechen auf CBL und häufig auch als primäre Therapie bei CLL eingesetzt werden (vgl. AMB 1991, 25, 68; 1993, 27, 41). Leider gibt es bisher nur sehr wenige randomisierte Studien, die den klinischen Stellenwert dieser Purin-Analoga mit CBL verglichen haben. Eine polnische Arbeitsgruppe hat kürzlich die Ergebnisse einer randomisierten, multizentrischen, prospektiven Therapiestudie mitgeteilt, in der jeweils unbehandelte Patienten im Stadium III/IV nach Rai-Klassifikation oder Patienten im Stadium 0, I, II mit Zeichen für Krankheitsprogreß entweder mit CBL plus Prednison oder 2-CdA plus Prednison behandelt wurden (Robak, T., et al.: Blood 2000, 96, 2723). Insgesamt wurden 250 Patienten in diese Studie aufgenommen, von denen 229 auswertbar waren. CBL wurde in der Dosierung 12 mg/m₂/d 7 Tage lang und 2-CdA 0,12 mg/kg/d 5 Tage lang, jeweils in Kombination mit Prednison (30 mg/m₂/d), verabreicht und die Therapie nach 4 Wochen wiederholt. Das Ansprechen wurde nach insgesamt drei Zyklen beurteilt. Bei kompletter Remission wurde die Therapie beendet, bei partieller Remission weitere 3 Zyklen verabreicht und bei Nichtansprechen auf ein alternatives Regime gewechselt. Die Ergebnisse sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Die Raten der kompletten Remissionen und des Ansprechens insgesamt waren signifikant höher bei Patienten, die mit 2-CdA plus Prednison behandelt wurden. Auch das progreßfreie Überleben war signifikant länger in der mit 2-CdA behandelten Gruppe. Ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben (2-CdA plus Prednison: 78% versus CBL plus Prednison: 82%; beurteilt nach 24 Monaten) unterschieden sich jedoch nicht signifikant. Von 43 Patienten, die auf die primäre Therapie mit CBL plus Prednison nicht angesprochen oder früh Rezidive erlitten hatten, konnte durch 2-CdA plus Prednison bei 67% ein Ansprechen (komplette oder partielle Remission) erreicht werden. Wichtigste unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) war erwartungsgemäß die Myelosuppression, wobei Granulozytopenie, Infektionen und Fieber unklarer Genese bei Patienten, die mit 2-CdA behandelt wurden, signifikant häufiger auftraten als nach CBL (23% versus 11%; p < 0,02). Autoimmunhämolytische Anämien, eine seltene, aber wegen des schlechten Ansprechens auf Kortikosteroide klinisch sehr ernste UAW nach Gabe von Purin-Analoga (vgl. AMB 1996, 30, 30) traten bei 7 Patienten in der 2-CdA- und bei 2 Patienten in der CBL-Gruppe auf; sie verliefen bei 5 Patienten (4 Patienten nach 2-CdA und 1 Patient nach CBL) trotz Gabe von Kortikosteroiden tödlich.

Fazit: 2-CdA plus Prednison ist der bisherigen Standardtherapie der CLL mit CBL plus Prednison hinsichtlich Ansprechraten, nicht jedoch hinsichtlich ereignisfreiem Überleben und Gesamtüberleben signifikant überlegen. Die Ansprechraten nach 2-CdA sind vergleichbar mit den bisher publizierten Ergebnissen klinischer Phase-II/III-Studien mit Fludarabin bei Patienten mit CLL. Diese Ergebnisse verdeutlichen, daß die Frage nach der optimalen primären Therapie der behandlungsbedürftigen CLL (CBL versus Purin-Analoga) weiterhin unbeantwortet ist. Ältere Patienten sollten aufgrund der bisher vorliegenden Ergebnisse außerhalb klinischer Studien initial weiterhin mit dem gut verträglichen CBL behandelt werden. Bei Therapierefraktärität bzw. bei jüngeren Patienten, bei denen ein rasches Ansprechen (z.B. vor Stammzelltransplantation) erwünscht ist, kommt eine Therapie mit Purin-Analoga in Betracht.

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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Thu, 01 Jul 1999 10:01:00 +0000

(Fortsetzung unseres Hauptartikels AMB 1999, 33, 41)

Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Tue, 01 Jun 1999 10:01:00 +0000

Die heute in der Tumortherapie eingesetzten zytostatisch wirksamen Medikamente entstammen unterschiedlichen Substanzgruppen. Neben der Einteilung nach Substanzklassen mit Untergruppen und Einzelsubstanzen (s. Tab. 1) werden Zytostatika auch eingeteilt nach ihrer Wirkung auf den Zellzyklus in phasenspezifische (wirken nur während bestimmter Phasen des Zellzyklus), zyklusspezifische (erfassen alle Phasen des Zellzyklus außer der G₀-Phase) und zyklusunspezifische (erfassen auch Zellen in der G₀-Phase) Wirkstoffe bzw. nach ihren Wirkungen auf ”kritische Zielmoleküle“ (DNS, DNS-Synthese, RNS, Protein) (1).

Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

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Chlorambucil im Stadium A der chronischen lymphatischen Leukämie verlängert nicht das Überleben

Dennis Hoppe — Wed, 01 Jul 1998 10:02:00 +0000

Wir sind in den vergangenen Jahren wiederholt auf die Therapieindikationen und stadienabhängige Therapiestrategien bei chronischen lymphatischen Leukämien der B-Zellreihe (B-CLL) eingegangen (vgl. AMB 1990, 24, 69; 1992, 26, 5; 1996, 30, 5). Patienten im Stadium A nach Binet (Definition: Lymphozytose mit Vergrößerung von < 3 lymphatischen Arealen, Hämoglobin = 10 g/dl, Thrombozyten = 100/nl) haben eine mediane Überlebenszeit von mehr als 10 Jahren, und der Stellenwert einer Chemotherapie ist bei dieser Patientengruppe weiterhin unklar. Erste Auswertungen der französischen Arbeitsgruppe, die sich seit 1980 mit Therapiestrategien bei B-CLL beschäftigt, hatten ergeben, daß Patienten im Stadium A hinsichtlich des Langzeitüberlebens nicht von einer Dauertherapie mit Chlorambucil profitieren (vgl. AMB 1990, 24, 69). Die Langzeitergebnisse dieser zwischen 1980 und 1985 durchgeführten Studie (mediane Beobachtungsdauer bei überlebenden Patienten: 129 Monate) wurden jetzt ebenso wie die Ergebnisse einer zweiten zwischen 1985 und 1989 durchgeführten Studie (mediane Beobachtungsdauer: 73 Monate) publiziert (Dighiero, G., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1506). In der ersten Studie blieben Patienten im Stadium Binet A nach Randomisierung entweder unbehandelt (n = 308) oder erhielten 0,1 mg Chlorambucil/kg Körpergewicht/d (n = 301). In der zweiten Studie wurden die Ergebnisse einer intermittierenden, einmal im Monat verabreichten Therapie mit Chlorambucil (0,3 mg/kg 5 Tage lang) plus Prednison (40 mg/m₂5 Tage lang) bei 460 Patienten mit denen in einer unbehandelten Kontroll-Gruppe (n = 466) verglichen. In der ersten Studie wurde Chlorambucil bis zum Auftreten einer klinischen Resistenz weitergegeben. Die geplante Behandlungsdauer in der zweiten Studie betrug drei Jahre. Patienten in beiden Studien, bei denen während der Beobachtungsdauer die Erkrankung fortschritt, erhielten abhängig von der Vorbehandlung täglich Chlorambucil, intermittierend Chlorambucil plus Prednison, COP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison), CHOP (COP plus Adriamycin) oder CHOP plus Methotrexat. Primäre Endpunkte der Studien waren Ansprechen auf die Behandlung, Krankheitsprogreß, durch die B-CLL ausgelöste Letalität sowie Gesamtüberleben. Die wesentlichen Ergebnisse der beiden Studien sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Obwohl durch die Behandlung mit Chlorambucil bzw. Chlorambucil plus Prednison ein Fortschreiten der B-CLL ins Stadium B verzögert werden konnte, führte diese Therapie in beiden Studien nicht zu einer Verlängerung des Überlebens. Bemerkenswert war in der ersten, nicht jedoch in der zweiten Studie die deutlich höhere Inzidenz (p = 0,045) von Zweitneoplasien (vorwiegend solide Tumoren und akute myeloische Leukämien) in der mit Chlorambucil behandelten Gruppe, die möglicherweise auf die höhere Gesamtdosis und die kontinuierliche tägliche Einnahme von Chlorambucil über einen längeren Zeitraum zurückzuführen ist.

Fazit: Eine kontinuierliche oder intermittierende Gabe von Chlorambucil führt nicht zu einer Verlängerung des Überlebens von Patienten mit B-CLL im Stadium A. Aufgrund akuter (z.B. infektiöse Komplikationen während Myelosuppression) bzw. möglicherweise spät auftretender Nebenwirkungen (z.B. Zweitneoplasien) sollten Patienten im Stadium A nicht chemotherapeutisch bzw. nur im Rahmen klinischer Studien behandelt werden. Die Wirksamkeit einer sofortigen Therapie mit dem Purinanalogon Fludarabin (s. AMB 1996, 30,5) im Vergleich zu einem abwartenden Verhalten wird derzeit von der deutschen CLL-Studiengruppe bei Patienten im Stadium A mit hohem Progreßrisiko (Erhöhung von Serum-Thymidinkinase bzw. Beta₂-Mikroglobulin, Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monate) untersucht.

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Emetogenes Potential von Zytostatika

Dennis Hoppe — Mon, 01 Dec 1997 11:06:00 +0000

Onkologen aus den USA und Italien haben mit finanzieller Unterstützung der Firma Glaxo Wellcome ein neues einfaches Klassifikationsschema vorgeschlagen, das Klinikern die Einschätzung des emetogenen Potentials von Zytostatika erleichtern und dadurch eine individuelle antiemetische Therapie ermöglichen soll (Hesketh, P.J., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 103). Diese Klassifikation in fünf Stufen basiert auf einer mittels Medline durchgeführten Literaturauswertung zu diesem Thema und den klinischen Erfahrungen der Autoren. Vorteile der Klassifikation, die wir in Tab. 1 in gekürzter Form wiedergeben, sind u.a. die Berücksichtigung der Dosis und des Applikationsweges von Zytostatika, die Einstufung neuer antineoplastisch wirksamer Substanzen und die Entwicklung eines Algorithmus zur Einschätzung des emetogenen Potentials von Kombinationschemotherapie (Tab. 2). Die Gültigkeit dieses Algorithmus wurde anhand verschiedener plazebokontrollierter klinischer Studien zur Wirksamkeit von Antiemetika validiert. In diesen Studien erhielten Frauen mit Mammakarzinom vorwiegend Cyclophosphamid-haltige Protokolle.

Fazit: Der Algorithmus ist sicherlich hilfreich für die individuelle Planung der antiemetischen Therapie bei speziellen Kombinationschemotherapien, wobei eine gering oder mäßig emetogene Chemotherapie (Stufe 1-3) nicht unbedingt die Gabe der sehr teuren Serotoninrezeptor-Antagonisten erfordert, sondern auch mit anderen Antiemetika (z.B. Benzamid, Metoclopramid oder Alizaprid plus Dexamethason) erfolgreich behandelt werden kann. Die Gültigkeit des Algorithmus für Protokolle, die nicht Cyclophosphamid enthalten, muß noch in zukünftigen Studien überprüft werden.

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