Ibrutinib: Erste Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen nach dreijähriger Einnahme und zum Krankheitsverlauf nach Absetzen des Wirkstoffs

Fazit: Schwere unerwünschte Ereignisse (Grad ≥ 3), die nach dreijähriger Einnahme von Ibrutinib bei Patienten mit B-CLL häufig auftraten, sind vor allem arterielle Hypertonie, Pneumonie sowie Neutro-/Thrombozytopenie. Auch Diarrhö und Blutungen waren häufig, verliefen jedoch meist milde (Grad 1 oder 2). Die Toxizität nahm nach längerer Behandlung mit Ibrutinib ab. Die immunologischen Wirkungen von Ibrutinib müssen weiterhin gründlich analysiert werden, um die Abnahme infektiöser Komplikationen während längerer Gabe von Ibrutinib und die Verbesserung der humoralen Immunität besser verstehen zu können…. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Ibrutinib, Chronische lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphom, B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, B-Zell-Lymphom, Follikuläres Lymphom,

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 55

Neue Behandlung der Chronischen lymphatischen Leukämie: Hemmung der Signalübertragung über den B-Zell-Rezeptor 2014, 48, 59

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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*Ibrutinib, Unerwünschte Ereignisse nach dreijähriger Einnahme und Verlauf von Erkrankungen nach dem Absetzen *Chronische lymphatische Leukämie, Unerwünschte Ereignisse nach dreijähriger Einnahme von Ibrutinib und Verlauf nach dem Absetzen *Non-Hodgkin-Lymphom, Unerwünschte Ereignisse nach dreijähriger Einnahme von Ibrutinib und Verlauf nach dem Absetzen *B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, Unerwünschte Ereignisse nach dreijähriger Einnahme von Ibrutinib und Verlauf nach dem Absetzen *B-Zell-Lymphom, Unerwünschte Ereignisse nach dreijähriger Einnahme von Ibrutinib und Verlauf nach dem Absetzen *Follikuläres Lymphom, Unerwünschte Ereignisse nach dreijähriger Einnahme von Ibrutinib und Verlauf nach dem Absetzen

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Marktrücknahme von Alemtuzumab aus kommerziellen Gründen – ein Präzedenzfall

„Das Dilemma von Genzyme: Sein billiges Krebsmedikament (Anmerkung der Redaktion: Alemtuzumab = MabCampath^®) möchte einen potenziellen Blockbuster für Multiple Sklerose kannibalisieren”. Unter dieser Überschrift berichtete bereits im Jahr 2010 der Journalist Jim Edwards für CBS Interactive Inc. über einen potenziell neuen Wirkstoff zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS): Alemtuzumab (MabCampath^®; 1). Genzyme, inzwischen Tochterunternehmen der Sanofi-Gruppe, verspricht sich von diesem monoklonalen Antikörper (moAk) nach Zulassung durch die European Medicines Agency (EMA) und Food and Drug Administration (FDA) eine dominierende Rolle im Markt der Arzneimittel zur Behandlung der MS. Um in dem profitablen Markt der MS – in Deutschland leben derzeit 130.000 Patienten mit MS und jährlich werden ca. 2.500 Erkrankungen neu diagnostiziert – deutlich höhere Umsätze und Gewinne als bisher zu erzielen, wurde über Alternativen nachgedacht, den bisher geltenden Preis von MabCampath^® für die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) an die veränderte Situation bei MS (niedrigere Dosis und nur einmal jährliche Verabreichung) anzupassen, d.h. anzuheben. Inzwischen hat man eine Lösung gefunden: Genzyme (10. August 2012) und die EMA (14. August 2012) informieren darüber, dass die Europäische Kommission die von Genzyme freiwillig beantragte Rücknahme der Zulassung von MabCampath^® formell am 8. August 2012 akzeptiert hat (2, 3). In einem Informationsschreiben betont Genzyme, dass „diese Entscheidung in keiner Weise aufgrund von Bedenken bezüglich der Sicherheit, Wirksamkeit oder Lieferbarkeit des Arzneimittels getroffen wurde”, sondern „Genzyme sich zu diesem Handeln entschlossen hat, weil sich das Unternehmen auf die Entwicklung von Alemtuzumab in der Behandlung der MS fokussieren wird” (2). Nach Aussage des pharmazeutischen Unternehmens (pU) soll die Marktrücknahme sicherstellen, dass bei Patienten mit MS, die nicht im Rahmen der laufenden klinischen Studien mit Alemtuzumab behandelt werden, ein Off-Label-Use unterbleibt. Ob dieser Off-Label-Use von Alemtuzumab zurzeit in Deutschland überhaupt stattfindet und – wenn ja – wie häufig, teilte Genzyme nicht mit. Darüber hinaus räumt Genzyme ein, dass die Marktrücknahme von Alemtuzumab eine Einschränkung der Therapieoptionen in den Bereichen bedeutet, in denen der moAk bisher eingesetzt wurde. Deshalb wird den Ärzten ein „Campath Access Program” (CAP) durch den britischen Pharmahändler Clinigen angeboten, das Patienten kostenlos Alemtuzumab zur Verfügung stellt – unter Anderem zur Behandlung der B-CLL und Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) nach allogener hämatopoetischer Stammzell-Transplantation. Da es sich dann um einen Einsatz eines nicht (mehr) zugelassenen Arzneimittels („Unlicensed Use”) handelt, werden Apotheker und Ärzte mit besonderen Anforderungen bei der Zubereitung und Verabreichung von Alemtuzumab konfrontiert – Ärzte beispielsweise im Rahmen der Sicherungs- und Selbstbestimmungsaufklärung des Patienten und der ordnungsgemäßen Dokumentation der Behandlung (4). Die Fragen der ärztlichen Haftung, die aus der Marktrücknahme resultieren, werden im Informationsschreiben des pU mit keiner Silbe erwähnt.

Alemtuzumab war als Orphan-Arzneimittel seit dem 6. Juli 2001 zugelassen zur Behandlung von Patienten mit B-CLL – zunächst nur für Patienten, die auf eine Behandlung mit Fludarabin nicht mehr ansprachen, später auch zur primären Therapie der B-CLL bei Patienten, für die eine Kombinationschemotherapie mit Fludarabin unangemessen ist. Der moAk bindet spezifisch an das Glykoprotein CD52, das von B- und T-Lymphozyten, aber auch Monozyten und Natürlichen Killer-Zellen exprimiert wird (5). Aufgrund guter Therapieergebnisse nach Gabe von Alemtuzumab gilt der moAk heute als wichtige, auch in Leitlinien empfohlene Therapieoption, insbesondere bei der seltenen Untergruppe von B-CLL Patienten mit Deletion 17p oder p53-Mutationen (6, 7). Im Jahr 2010 lag der Umsatz bei den vertragsärztlichen Verordnungen von Alemtuzumab bei 0,5 Mio. € (8). Auch im Rahmen der allogenen hämatopoetischen Stammzell-Transplantation wurde Alemtuzumab, allerdings zulassungsüberschreitend (Off-Label-Use), mit Erfolg eingesetzt, unter anderem zur Prophylaxe der GVHD und Behandlung der Kortikosteroid-refraktären akuten GVHD (9, 10).

Die für Patienten und Ärzte sehr plötzlich erfolgte Marktrücknahme von MabCampath^® wurde in der Öffentlichkeit scharf kritisiert, beispielsweise in einem Newsletter der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) und in Pressemitteilungen des Bundesverbands Deutscher Krankenhausapotheker e.V. (ADKA) sowie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) (11-13).

Seit 1991 werden klinische Studien mit Alemtuzumab zur Behandlung von Patienten mit MS durchgeführt, zunächst bei sekundär progredienter Verlaufsform, in den letzten Jahren vorwiegend bei schubförmig verlaufender MS mit (in)kompletter Remission der Symptome (Relapsing-Remitting MS = RRMS; 5). Im Jahr 2008 wurden Ergebnisse des „CAMMS223 Trial” im N. Engl. J. Med. publiziert, einer randomisierten, einfach verblindeten Phase-II-Studie (14). Unbehandelte Patienten in einer frühen Phase der RRMS (Krankheitsdauer ≤ 3 Jahre) erhielten entweder Alemtuzumab (initial 12 oder 24 mg/d an fünf aufeinander folgenden Tagen, erneut in derselben Dosierung an drei aufeinander folgenden Tagen nach 12 Monaten und, falls vom Arzt für sinnvoll erachtet, nach 24 Monaten) oder Interferon beta-1a (IFN beta-1a, Rebif^®). Diese Studie ergab eine bessere Wirksamkeit von Alemtuzumab als IFN beta-1a: die Zahl der Schübe wurde ebenso wie die Zunahme der körperlichen Behinderung vermindert. Kürzlich publizierte Ergebnisse sprechen auch nach längerer Beobachtung (fünf Jahre) für eine therapeutische Überlegenheit von Alemtuzumab (15). Sorge bereitete jedoch, dass unter Alemtuzumab Autoimmunerkrankungen häufiger beobachtet wurden, vor allem Immunthrombozytopenien und Störungen der Schilddrüsenfunktion (5, 14). Die Studie musste deshalb für drei Jahre unterbrochen werden. Ergebnisse zweier Phase-III-Studien (CARE-MS I und II), die bisher nicht als Vollpublikation vorliegen (16, 17), sind Grundlage der von Genzyme im Juni 2012 beantragten Indikationsausweitung von Alemtuzumab (neuer Name: Lemtrada^®) bei der FDA – in den USA erfolgte keine Marktrücknahme von Alemtuzumab – und Marktzulassung von Lemtrada^® bei der EMA zur Behandlung von Patienten mit RRMS (18). In beiden Studien konnte anhand der bisher vorliegenden Auswertungen Alemtuzumab im Vergleich zu IFN beta-1a die Krankheitsaktivität bei Patienten mit RRMS reduzieren, sowohl in frühen, nicht vorbehandelten Stadien als auch bei Patienten mit erneut aufgetretenen Schüben unter Behandlung mit IFN beta-1a. Alemtuzumab wurde, wie im CAMMS223 Trial, insgesamt achtmal in einer Dosierung von 12 mg/d (initial und nach 12 Monaten) i.v. verabreicht. Infusionsbedinge Reaktionen, Infektionen und Autoimmunerkrankungen traten auch in diesen Studien unter Alemtuzumab häufiger auf. Lemtrada^® wird für die Indikation MS von Genzyme in Kooperation mit Bayer Health Care entwickelt.

Fazit: Die im August 2012 erfolgte Marktrücknahme von MabCampath^® – laut Genzyme, um den Off-Label-Use des Antikörpers bei Patienten mit MS zu verhindern – hat gravierende Konsequenzen für Patienten, Ärzte und Apotheker. Das Bundesministerium für Gesundheit und die Bundesoberbehörden – in diesem Fall das Paul-Ehrlich-Institut – sollten diese ganz offensichtlich aus kommerziellen Überlegungen erfolgte Marktrücknahme als Präzedenzfall behandeln und auf Europäische Kommission bzw. EMA einwirken, damit durch Anpassung der gesetzlichen Rahmenbedingungen ein derartiges inakzeptables Verhalten pharmazeutischer Unternehmen in Zukunft verhindert werden kann. Das Vorgehen der japanischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel könnte dabei als Vorbild dienen. Bei einem Antrag auf Marktrücknahme werden dort zunächst die betroffenen Fachgesellschaften und Fachkreise befragt und nur bei deren Zustimmung, dass es sich nicht um ein dringend erforderliches Arzneimittel handelt, dem Antrag des pharmazeutischen Unternehmens zugestimmt.

Literatur

1. http://www.cbsnews.com/… a-potential-ms-blockbuster/
2. http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/Weitere/20120810.pdf
3. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/…
4. Köbberling, J., und Haffner, S.:Med. Klin. 2006, 101, 516.
5. Hauser, S.L.: N. Engl. J.Med. 2008, 359, 1838.
6. http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/cll
7. Gribben, J.G.: Blood2010, 115, 187.
8. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011.
9. Bertz, H., et al.: Biol. Blood Marrow Transplant. 2009, 15,1563.
10. Schub, N., et al.: Bone Marrow Transplant.2011, 46, 143.
11. http://www.akdae.de/Service/Newsletter/Archiv/News/Archiv/2012-168.html
12. http://www.adka.de/index.cfm…
13. http://www.dgho.de/informationen/presse/pressemitteilungen/  wirksames-leukaemie-medikament-aus-kommerziellen-gruenden-vom-markt-genommen
14. Coles, A.J., et al.(CAMMS223 = CAMpath-1H in Multiple Sclerosis223): N. Engl. J. Med. 2008, 359, 1786.
15. Coles, A.J., et al. (CAMMS223 = CAMpath-1H in Multiple Sclerosis223):Neurology 2012, 78, 1069.
16. CARE-MS I:
17. CARE-MS II:
18. http://en.sanofi.com/search_results.aspx

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Alemtuzumab, CAMMS223-Studie, CARE-MS-Studien, Chronische lymphatische Leukämie, Multiple Sklerose, Multiple Sklerose, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer,

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Sanofi-Aventis/Genzyme – Profitstreben der Pharmaindustrie zu Lasten der Kranken und des Gesundheitssystems 2013, 47, 77

Verordnungen und Preise im AMB besprochener Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2011, Datenbasis des Jahres 2010: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. September 2012. 2012, 46, 72DB02

Von Krebsmedikamenten, Preisen und Moral 2012, 46, 72DB01

Marktrücknahme von Alemtuzumab aus kommerziellen Gründen – ein Präzedenzfall 2012, 46, 67

Neue onkologische Arzneimittel: Ofatumumab (Arzerra^®) 2011, 45, 20

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Neue Behandlung der Chronischen lymphatischen Leukämie: Hemmung der Signalübertragung über den B-Zell-Rezeptor

Fazit: Ibrutinib im Vergleich mit Ofatumumab verbesserte bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer Leukämie (B-CLL) in einer offenen Phase-III-Studie (RESONATE) signifikant die Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Ob die positive Resonanz, hervorgerufen durch RESONATE und andere klinische Studien zu Inhibitoren der Signalübermittlung über BCR – wie beispielsweise Idelalisib, einen Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase (17) – und ob die hohen Kosten für diese Wirkstoffe berechtigt sind, muss rasch in weiteren klinischen Studien nach Zulassung von Ibrutinib und Idelalisib untersucht werden.

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Bruton Tyrosinkinase, B-Zell-Rezeptor, Chronische lymphatische Leukämie, Ibrutinib,  Ofatumumab, RESONATE-Studie,  Tyrosinkinase-Inhibitoren, 

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Neue Behandlung der Chronischen lymphatischen Leukämie: Hemmung der Signalübertragung über den B-Zell-Rezeptor 2014, 48, 59

Sanofi-Aventis/Genzyme – Profitstreben der Pharmaindustrie zu Lasten der Kranken und des Gesundheitssystems 2013, 47, 77

Marktrücknahme von Alemtuzumab aus kommerziellen Gründen – ein Präzedenzfall 2012, 46, 67

Fazit: Die im August 2012 erfolgte Marktrücknahme von MabCampath^® – laut Genzyme, um den Off-Label-Use des Antikörpers bei Patienten mit MS zu verhindern – hat gravierende Konsequenzen für Patienten, Ärzte und Apotheker. Das Bundesministerium für Gesundheit und die Bundesoberbehörden – in diesem Fall das Paul-Ehrlich-Institut – sollten diese ganz offensichtlich aus kommerziellen Überlegungen erfolgte Marktrücknahme als Präzedenzfall behandeln und auf Europäische Kommission bzw. EMA einwirken, damit durch Anpassung der gesetzlichen Rahmenbedingungen ein derartiges inakzeptables Verhalten pharmazeutischer Unternehmen in Zukunft verhindert werden kann. Das Vorgehen der japanischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel könnte dabei als Vorbild dienen. Bei einem Antrag auf Marktrücknahme werden dort zunächst die betroffenen Fachgesellschaften und Fachkreise befragt und nur bei deren Zustimmung, dass es sich nicht um ein dringend erforderliches Arzneimittel handelt, dem Antrag des pharmazeutischen Unternehmens zugestimmt.

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 2012, 46, 01

Leserbrief 2011, 45, 55b

Rituximab in der Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie 2011, 45, 04

Leserbrief 2010, 44, 48

Chronische lymphatische Leukämie bei älteren Patienten: Fludarabin klinisch nicht besser als Chlorambucil 2010, 44, 20

Rituximab: Zulassungserweiterung für chronische lymphatische Leukämien 2009, 43, 52b

Der klinische Stellenwert von Rituximab in der Behandlung der Chronischen lymphatischen Leukämie der B-Zell-Reihe 2005, 39, 43

Fludarabin plus Rituximab bei chronischer lymphatischer Leukämie: Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie 2003, 37, 22a

Nochmals: Arzneitherapien an der Obergrenze der finanziellen Belastbarkeit 2002, 36, 96a

Arzneitherapien an der Obergrenze der finanziellen Belastbarkeit (Teil 1). Beispiele Erythropoietin und intravenöse Immunglobuline in der Hämotologie/Onkologie 2002, 36, 25

Wirksamkeit von Fludarabin versus Chlorambucil in der primären Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie 2001, 35, 14

2-Chlordesoxyadenosin plus Prednison versus Chlorambucil plus Prednison als primäre Therapie bei chronischer lymphatischer Leukämie 2001, 35, 06b

Chlorambucil im Stadium A der chronischen lymphatischen Leukämie verlängert nicht das Überleben 1998, 32, 53b

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*Bruton Tyrosinkinase, neue Therapie der Chronischen lymphatischen Leukämie durch Hemmung der Signalübertragung über den B-Zell-Rezeptor *B-Zell-Rezeptor, neue Therapie der Chronischen lymphatischen Leukämie durch Hemmung der Signalübertragung über den B-Zell-Rezeptor *Chronische lymphatische Leukämie, neue Therapie durch Hemmung der Signalübertragung über den B-Zell-Rezeptor, Ibrutinib Behandlung der Chronischen lymphatischen Leukämie *Ibrutinib, neue Therapie der Chronischen lymphatischen Leukämie durch Hemmung der Signalübertragung über den B-Zell-Rezeptor Behandlung der Chronischen lymphatischen Leukämie *Ibrutinib, Vergleich von Ibrutinib mit Ofatumumab bei Chronischer lymphatischer Leukämie, RESONATE-Studie *Ofatumumab, Vergleich von Ibrutinib mit Ofatumumab bei Chronischer lymphatischer Leukämie, RESONATE-Studie *RESONATE-Studie, Vergleich von Ibrutinib mit Ofatumumab bei Chronischer lymphatischer Leukämie Behandlung der Chronischen lymphatischen Leukämie *Tyrosinkinase-Inhibitoren, neue Therapie der Chronischen lymphatischen Leukämie durch Hemmung der Signalübertragung über den B-Zell-Rezeptor, Bruton Tyrosinkinase

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010

Zusammenfassung: Im Jahr 2010 wurden in Deutschland insgesamt dreiundzwanzig Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen eingeführt, also weniger als 2009. Fünf haben eine innovative Struktur bzw. ein neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke; s. Tab. 1). Bei neun besteht eine Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wirkprinzipien. Zehn sind Analogpräparate ohne wesentliche Vorteile und bei einem ist das Wirkprinzip nicht ausreichend geklärt. Zwei Wirkstoffe sind zwei Kategorien zugeordnet. Wir übernehmen diese im Arzneiverordnungs-Report (AVR) übliche Einordnung bzw. Charakterisierung, denn sie ist prägnant und ermöglicht Vergleiche von Jahr zu Jahr. Auch 2010 hat sich der Trend des letzten Jahrzehnts bestätigt: von den pharmazeutischen Unternehmen kamen weniger Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen und insgesamt wenige mit therapeutisch relevantem Fortschritt.

Wie in den Vorjahren beginnen wir den neuen Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFS mit einer tabellarischen Übersicht der neu zugelassenen Arzneimittel (s. Tab. 1). Die Tabelle stützt sich auf Angaben im AVR 2011 (1). Er ist im Oktober des vorigen Jahres erschienen und stellt die neu zugelassenen Arzneimittel des Jahres 2010 vor sowie die Zahl ihrer Verordnungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in den ersten Monaten nach der Zulassung. Die neuen Wirkstoffe werden außerdem bewertend kategorisiert (nach Fricke, s. Tab. 1), ihre Preise angegeben und mit der vorhandenen Standardtherapie verglichen. Der AVR berichtet außerdem, nach Indikationen gegliedert, über alle Verordnungen zu Lasten der GKV. So ergibt sich in jedem Jahr eine vollständige Dokumentation über die von Kassenärzten verordneten Arzneimittel in Deutschland.

Von den fünf Arzneimitteln mit innovativer Struktur und therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke) sind zwei für seltene Krankheiten (Orphan drugs) unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen: Amifampridin (Firdapse^®) für das Lambert-Eaton-Myasthenische Syndrom und Histamin in Kombination mit Interleukin-2 (IL-2) für die Erhaltungstherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster kompletter Remission (s. Tab. 1). Amifampridin wurde bereits seit mehr als 20 Jahren ohne formale Zulassung zur Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms eingesetzt. Die Zulassung durch die European Medicines Agency (EMA) basiert auf klinischen Studien mit dem Rezepturarzneimittel (3,4-Diaminopyridin), die vom pharmazeutischen Hersteller von Firdapse^® vorgelegt wurden (1). Die sehr hohen Therapiekosten für Firdapse^®wurden deshalb auch zu Recht in einem Leitartikel des BMJ scharf kritisiert (2). Histamin wurde 2008 nach zunächst negativer Beurteilung durch den wissenschaftlichen Ausschuss (CHMP) der EMA unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen. Dies bedeutet, dass in weiteren klinischen Studien die Wirksamkeit von Histamin in Kombination mit IL-2 in der Erhaltungstherapie der AML bestätigt werden muss. Das ist jedoch bisher nicht geschehen. Dieses Therapieprinzip spielt in Deutschland bei der Behandlung der AML deshalb auch keine Rolle. Die Ergebnisse der bisher einzigen, bereits 2003 abgeschlossenen Phase-III-Studie an 320 erwachsenen Patienten hatte eine Verlängerung des Leukämie-freien Überlebens, nicht jedoch des Gesamtüberlebens durch Histamin plus IL-2 gezeigt. Dabei war jedoch keine Stratifizierung entsprechend der heute als prognostisch relevant geltenden genetischen Veränderungen vorgenommen worden (3). Die Tagestherapiekosten für 1 mg Histamin betragen 196,26 €! Dabei kostet Histamin als Labor-Chemikalie nur 6 Cent/mg. Am 9.12. 2011 ist ein Rote-Hand-Brief wegen Partikelverunreinigung in der Durchstechflasche erschienen (4). Beide Beispiele, Amifampridin und Histamin, verdeutlichen die absurden Folgen des Preisdiktats der Hersteller bei neuen Arzneimitteln. Die im Jahr 2010 neu zugelassenen Arzneimittel haben noch einmal gezeigt, wie dringend notwendig das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5) war.

Neun Arzneimittel haben verbesserte pharmakodynamische oder pharmakokinetische Eigenschaften (Kategorie B nach Fricke). Davon fallen drei dadurch auf, dass sie nicht teurer sind als die, die sie ersetzen könnten. Das sind der Meningokokken- und der Pneumokokken-Impfstoff sowie der bronchodilatierende, lang wirkende Beta-Agonist Indacaterol. Diese drei könnten in Zukunft häufiger eingesetzt werden. Andere dagegen haben so seltene Indikationen oder sind Spezialpräparate, dass sie von niedergelassenen Ärzten nicht oder äußerst selten verordnet werden. Hierzu zählen: Conestat alfa (hereditäres Angioödem), Eltrombopag (chronische immunthrombozytopenische Purpura; 6), Ofatumumab (refraktäre chronische lymphatische Leukämie; 7, 8), und Vernakalant (akutes Vorhofflimmern; 8). Bei Wirkstoffen in dieser Kategorie sind teilweise auch Wirksamkeit und Sicherheit unzureichend belegt, z.B. Ofatumumab (7, 8), Roflumilast (8, 9), Vernakalant (8) und/oder sie sind sehr teuer: Eltrombopag (6), Ofatumumab (7, 8), Conestat alfa und Corifollitropin alfa.

Das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5), trat am 1.1.2011 in Kraft. Es verlangt insbesondere (a) die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der Vergleichstherapie, (b) des Ausmaßes des Zusatznutzens und (c) seiner therapeutischen Bedeutung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) oder das vom G-BA beauftragte Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Der G-BA stellt die Nutzenbewertung zur schriftlichen und mündlichen Anhörung zur Verfügung, an der sich unter Anderen die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) beteiligt. Neue Wirkstoffe ohne therapeutische Verbesserung sollten nach Möglichkeit in eine Festbetragsgruppe mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Arzneimitteln eingeordnet werden. Ansonsten wird der Erstattungsbetrag zwischen pharmazeutischem Hersteller und GKV-Spitzenverband verhandelt – sowohl bei neuen Arzneimitteln ohne Zusatznutzen und ohne Festbetragsgruppe als auch bei neuen Arzneimitteln mit Zusatznutzen (5).

Zehn neue Arzneimittel sind als Analogpräparate mit keinen oder nur geringen Unterschieden in der Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie eingruppiert worden (Kategorie C nach Fricke). Der Erstattungsbetrag für diese Wirkstoffe ohne Zusatznutzen orientiert sich in Zukunft gemäß AMNOG an der zweckmäßigen Vergleichstherapie oder den Festbetragsregelungen (5). In beiden Situationen können somit auch die Preise von Generika – sofern mit ihnen die jeweilige Standardtherapie möglich ist – den Preis neuer Analogpräparate beeinflussen.

Acht der zehn neuen Arzneimittel, die nach Fricke in Kategorie C eingestuft sind, lassenkeinen relevanten Zusatznutzen erkennen. Noch sind die meisten Analog-Präparate mit neuen Wirkstoffen deutlich teurer als die zweckmäßige Vergleichstherapie (s. Tab. 1). Das wird es in dieser Form hoffentlich bald nicht mehr geben, wenn in Zukunft der Erstattungsbetrag anhand der zuvor genannten Kriterien verhandelt oder festgelegt wird und auch bei Analogpräparaten ohne therapeutische Verbesserung, die vor 2011 zugelassen wurden, der G-BA eine Nutzenbewertung veranlasst.

Insgesamt hat man bei 17 der 23 neuen Wirkstoffe den Eindruck, dass der Unterschied in der Wirksamkeit – verglichen mit der Standardtherapie – gering ist, der Preisunterschied jedoch erheblich. Aussagen zum Zusatznutzen neuer Arzneimittel sind zum Zeitpunkt der Zulassung häufig nicht möglich, denn in etwa 50% der Studien erfolgte kein Vergleich mit einem aktiven Wirkstoff. Sehr häufig wird Gleichwertigkeit oder sogar eine „nicht nachgewiesene Unterlegenheit” gegenüber dem Kontrollarm als ausreichender Beleg für die Wirksamkeit des neuen Arzneimittels akzeptiert (5). Auch können durch geschicktes Auswählen der Dosierungen, der Vergleichstherapie, der Endpunkte der Behandlung sowie der Dauer der Studie statistisch zwar signifikante, für Patienten jedoch irrelevante Unterschiede in der Wirksamkeit erreicht bzw. vorgetäuscht werden (10). Für solches Vorgehen gibt es auch in diesem Jahr wieder einige Beispiele. Das Schmerzmittel Tapentadol (11) wurde nicht mit dem chemisch ähnlichen Tramadol verglichen und nicht bei der klinisch wichtigen Indikation Tumorschmerzen getestet. Das schnell wirkende Antiarrhythmikum Vernakalant (8) wurde mit dem langsam wirkenden Amiodaron verglichen und Roflumilast (9) mit Plazebo und nicht mit Theophyllin. Die klinische Bedeutung der in den Zulassungsstudien als statistisch signifikant nachgewiesenen Wirksamkeit ist somit auch bei diesen Wirkstoffen unklar. Nur an Hand klinischer Studien nach der Zulassung im engen Kontext mit unabhängigem ärztlichem Sachverstand kann deren klinische Relevanz besser beurteilt werden.

Aussagen zu Sicherheit und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) neuer Wirkstoffe sind in Zulassungsstudien nur sehr eingeschränkt möglich, da aufgrund der Patientenzahlen und in der Regel kurzen Studiendauer bzw. Nachbeobachtung fast ausschließlich (sehr) häufige und akut auftretende UAW erfasst werden (5). Die Häufigkeit schwerer UAW kann deshalb erst bei breiter Anwendung des Arzneimittels nach der Zulassung erkannt werden. Die sich daraus ergebenden Probleme verdeutlicht das Beispiel des Klasse-III-Antiarrhythmikums Dronedaron (12). Dronedaron wurde am 1.1.2010 zugelassen, obwohl bedenkliche kardiale und hepatische UAW in den Zulassungsstudien beobachtet worden waren. Im September 2011 wurde nach den Ergebnissen der PALLAS-Studie die Fachinformation geändert und die Anwendung von Dronedaron erheblich eingeschränkt. Die PALLAS-Studie war wegen schwerer Leberschäden bei einigen Patienten abgebrochen worden. In der Vergangenheit ist immer wieder bei Arzneimitteln das Ruhen der Zulassung oder die Marktrücknahme kurz nach dem Marktzugang, teilweise sogar erst mehrere Jahre nach Zulassung und Behandlung tausender Patienten (13) angeordnet worden, z.B. bei Lumiracoxib (14) Valdecoxib (15) Rimonabant (16) und Ximelagatran (17). Bessere Erfassung der Arzneimittelrisiken in Zulassungsstudien, konsequente Umsetzung der bei Zulassung verfügten Risikomanagement-Maßnahmen und weitere klinische Studien sind dringend erforderlich, um Schäden durch neue Arzneimittel zu verringern.

Bei den neu zugelassenen und auch bei allen anderen patentgeschützten Arzneimitteln stiegen die Preise pro DDD im Vergleich zum Vorjahr. Demgegenüber gingen die DDD-Preise bei den Generika zurück. Daraus resultiert – alle Arzneimittel betrachtet – ein konstanter mittlerer Preis pro DDD. Dennoch nahmen die Gesamtkosten für Arzneimittel von 28,5 auf 29,7 Mrd. € zu, weil mehr Generika verordnet wurden: 24,7 Mrd. Verordnungen im Jahr 2009 gegenüber 28,1 Mrd. im Jahr 2010. Verordnungshäufigkeit und Preis der Generika schlagen also bei den Gesamtkosten stark zu Buche. Generika sind in Deutschland deutlich teurer als in anderen europäischen Ländern (1). Der Preisvergleich bei den 50 umsatzstärksten Generika zeigte als Einsparpotenzial in Deutschland eine Differenz von 1,56 Mrd. € im Vergleich zu England. Auswertungen im AVR 2010 (18) hatten ergeben, dass sie auch in Schweden deutlich billiger sind: 796,1 Mio. € Einsparpotenzial bei 20 umsatzstarken Generika.

Insgesamt war das Jahr 2010 wieder mager, was die Zahl der Zulassungen von neuen Wirkstoffen und den therapeutischen Fortschritt angeht. Die Übersicht (Tab. 1) führt darüber hinaus an einigen Stellen zum Staunen – über die Zulassungskriterien, über die zum Teil unverschämte Preiskalkulation und über das Verordnungsverhalten der Ärzte. Aber Staunen ist nach Plato der erste Schritt zur Einsicht.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011.
2. Ferner, R.E., und Hughes, D.A.: BMJ2010, 341, c6456. 
3. Brune, M., et al.: Blood2006, 108, 88. 
4. Rote-Hand-Brief zu Ceplene^®(Histamindihydrochlorid) vom 9.12.2011. 
5. AMB 2010, 44, 25.  AMB 2010, 44, 89. 
6. AMB 2011, 45, 60. 
7. AMB 2011, 45, 20. 
8. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv-INN/index.html
9. AMB 2005, 39, 69b.  AMB 2011, 45, 12. 
10. AMB 2010, 44, 39a. 
11. AMB 2011, 45, 65. 
12. AMB 2009, 43, 49.  AMB 2010, 44, 08.   AMB 2011, 45,24.   AMB 2011, 45, 59a. 
13. Giacomini, K.M., et al.: Nature2007, 446, 975. 
14. AMB 2009, 43, 01. 
15. AMB 2005, 39, 09.  AMB 2005, 39, 38b. 
16. AMB 2008, 42, 01.   AMB 2008, 42, 92b.   AMB 2010, 44, 78b. 
17. AMB 2005, 39, 37.  AMB 2006, 40, 24a. 
18. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2010. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010.
19. AMB 2009, 43, 79. 
20. AMB 2006, 40, 19.  AMB 2010, 44, 61a. 
21. AMB 2011, 45, 45. 

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Sanofi-Aventis/Genzyme – Profitstreben der Pharmaindustrie zu Lasten der Kranken und des Gesundheitssystems

Fazit: Im September 2012 hatten wir ausführlich über das beispiellose Vorgehen des pharmazeutischen Unternehmers (pU) Sanofi-Aventis/Genzyme berichtet, sein Präparat MabCampath^® (Wirkstoff Alemtuzumab), das zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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*Alemtuzumab, Mab Campath®, Marktrücknahme aus kommerziellen Gründen für die Indikation Chronische lymphatische Leukämie, Neuzulassung für Multiple Sklerose zu einem astronomischen Preis, Lemtrada® *Chronische lymphatische Leukämie, Mab Campath®, Marktrücknahme aus kommerziellen Gründen für die Indikation Chronische lymphatische Leukämie, Neuzulassung für Multiple Sklerose zu einem astronomischen Preis, Lemtrada® * Profitstreben der Pharmaindustrie Genzyme, Mab Campath®, Marktrücknahme aus kommerziellen Gründen für die Indikation Chronische lymphatische Leukämie, Neuzulassung für Multiple Sklerose zu einem astronomischen Preis, Lemtrada®  Profitstreben der Pharmaindustrie *Lemtrada®, Mab Campath®, Marktrücknahme aus kommerziellen Gründen für die Indikation Chronische lymphatische Leukämie, Neuzulassung für Multiple Sklerose zu einem astronomischen Preis, Lemtrada® *Multiple Sklerose, Mab Campath®, Marktrücknahme aus kommerziellen Gründen für die Indikation Chronische lymphatische Leukämie, Neuzulassung für Multiple Sklerose zu einem astronomischen Preis, Lemtrada®  Profitstreben der Pharmaindustrie *Sanofi-Aventis, Mab Campath®, Marktrücknahme aus kommerziellen Gründen für die Indikation Chronische lymphatische Leukämie, Neuzulassung für Multiple Sklerose zu einem astronomischen Preis, Lemtrada®

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Ergebnisse: Das Ansprechen, beurteilt 2 Monate nach Ende der Induktionstherapie und 2 Monate nach Beendigung der gesamten Therapie, war nach gleichzeitiger Gabe von Fludarabin und Rituximab besser als nach sequentieller Gabe (nach Beendigung der gesamten Therapie CR: 47% vs. 28%, CR und partielles Ansprechen 90% vs. 77%). Patienten mit stabiler Erkrankung nach Monotherapie mit Fludarabin profitierten nicht von der konsolidierenden Gabe von Rituximab. Nach der noch kurzen medianen Beobachtungsdauer von 23 Monaten ist bei 18 Patienten in Arm A (35%) und 15 Patienten in Arm B (28%) ein Progreß der B-CLL aufgetreten. Aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von Rituximab und Fludarabin auf das Immunsystem (lang anhaltende Depletion und funktionelle Beeinträchtigung von B- bzw. T-Lymphozyten) erfolgte eine gründliche Analyse der infektiösen Toxizität beider Therapiearme. In Arm A traten 8 und in Arm B 14 opportunistische, vorwiegend durch Herpesviren verursachte Infektionen auf. Infusions-assoziierte UAW traten bei 100% der in Arm A und nur bei 9% (vermutlich aufgrund der geringeren Tumorlast) der in Arm B behandelten Patienten auf. Durch eine fraktionierte Gabe von Rituximab (50 mg/m² an Tag 1 und 325 mg/m² an Tag 3) sowie Verlängerung der Infusionsdauer konnten die Infusions-assoziierten UAW (z.B. Fieber, Schüttelfrost, Hypotension, Luftnot) reduziert werden. Bemerkenswert und pathophysiologisch nicht eindeutig zu erklären ist die starke hämatologische Toxizität der Kombination von Fludarabin und Rituximab (Grad 3/4 Neutropenie 76% in Arm A vs. 39% in Arm B bzw. Thrombozytopenie 20% vs. 10%).

Fazit: Die gleichzeitige oder sequentielle Gabe von Fludarabin und Rituximab ist bei unbehandelter B-CLL wirksam, jedoch deutlich toxischer (Myelosuppression, Infusions-assoziierte UAW, opportunistische Infektionen) und teurer als z.B. die Gabe von Chlorambucil. Ob die zusätzliche Gabe von Rituximab bei B-CLL die Remissionsrate, insbesondere aber progreßfreies bzw. Gesamtüberleben signifikant verlängert, müssen zukünftige Phase-III-Studien (z.B. Fludarabin ± Rituximab) zeigen. Die Ergebnisse der vorgestellten Phase-II-Studie der CALGB rechtfertigen derzeit aus unserer Sicht nicht die kombinierte Gabe von Fludarabin und Rituximab zur initialen Therapie der B-CLL. Rituximab ist für diese Indikation auch nicht zugelassen.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 6 und 2001, 35, 14.
2. Marchetti, M., und Barosi, G.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1166.
3. AMB 2002, 36, 33.
4. McLaughlin, P., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 2825.
5. Foran, J.M., et al.: J. Clin. Oncol. 2000, 18, 317.
6. O’Brien, S.M., et al.: J. Clin. Oncol. 2001, 19, 2165.
7. Byrd, J.C., et al.: J. Clin. Oncol. 2001, 19, 2153.
8. Rai, K.R., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1750.
9. Byrd, J.C., et al.: Blood 2003, 101, 6.

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Zusammenfassung: Die Kosten der innovativen Medikamente in der Hämatologie und Onkologie sind hoch. Es ist daher unbedingt erforderlich, daß sie nur bei Indikationen angewandt werden, die anerkannt und/oder zugelassen sind oder im Rahmen kontrollierter Studien. Eine Therapie mit Erythropoietin darf bei Tumor-assoziierten Anämien nur eingeleitet werden, wenn andere Ursachen der Anämie ausgeschlossen sind. Die derzeit empfohlene Dosis beträgt 3 mal 150 I.E./kg Körpergewicht und Woche. Ist diese Dosis wirkungslos, kann sie versuchsweise verdoppelt werden. Sichere Hinweise auf eine Dosis/Wirkungs-Beziehung gibt es allerdings nicht. Eindeutige Aussagen zur Kosteneffektivität dieser Therapie und zum Einfluß auf die ”Lebensqualität” fehlen.

Immunglobuline werden bei der Idiopathischen thrombozytopenischen Purpura nach den Empfehlungen der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie nur bei schweren lebensbedrohlichen Blutungen eingesetzt. Bei Multiplem Myelom bzw. Chronischer lymphatischer Leukämie empfiehlt die europäische Arzneimittelbehörde Immunglobuline bei schwerer Hypogammaglobulinämie und wiederholten Infektionen.

Einleitung: Jährlich erkranken etwa 340000 Patienten in Deutschland neu an soliden Tumoren oder hämatologischen Neoplasien. Für etwa die Hälfte dieser Patienten stehen derzeit keine kurativen Therapiestrategien zur Verfügung; es muß deshalb weiter nach effektiveren und besser verträglichen Therapien gesucht werden. In den letzten Jahren sind mehrere neue Substanzen, z.T. mit sehr spezifischen molekularen Angriffspunkten (z.B. monoklonale Antikörper, Inhibitoren der Signaltransduktion und der Angiogenese), in die Tumortherapie eingeführt worden. Sie haben das Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten erweitert und auch die Wirksamkeit bereits bestehender Therapien für einige, allerdings seltene Tumorerkrankungen verbessert.

In Deutschland ist 1999 der Umsatz onkologischer Spezialpräparate gegenüber 1998 um 6,0% gestiegen; insgesamt wurden ca. 700 Mio. € ausgegeben. Die entsprechenden Zahlen für das Jahr 2000 gegenüber 1999 sind 8,8% und 756 Mio. € (1). Zu diesen Spezialpräparaten werden neben den Zytostatika auch verschiedene (Anti-)Hormone und die im Rahmen supportiver Therapiekonzepte verabreichten Arzneimittel (z.B. Antiemetika, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Bisphosphonate) gerechnet. Auch die Verordnungen und der Umsatz von Immuntherapeutika (u.a. Interferone, Immunglobuline), die ebenfalls bei Tumorerkrankungen eingesetzt werden, sind in den vergangenen Jahren stetig stark gestiegen (1). Eine aktuelle strategische Studie (51) schätzt den europäischen Markt für Krebsmedikamente auf einen Umsatz von 5,8 Mrd. € für das Jahr 2003, wobei Zytostatika etwa 53%, Hormonpräparate 40% und Zytokine 7% ausmachen werden.

Vor diesem Hintergrund und wegen zunehmender Sparzwänge in unserem Gesundheitssystem mit bevorstehenden Entscheidungen zur Rationierung ist es auch in der Behandlung von Tumorerkrankungen außerordentlich wichtig, etablierte und neu eingeführte Therapiestrategien hinsichtlich Effektivität, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit in kontrollierten klinischen Studien zu überprüfen. Ziel dieser Studien ist es auch, überflüssige oder unwirksame Arzneimittel zu identifizieren und dadurch eine gute, wirtschaftliche Aspekte berücksichtigende onkologische Versorgung zu realisieren. Leider stehen diesen Zielen zahlreiche Hürden im Wege: Qualitätsdefizite klinischer Studien oder Metaanalysen, z.T. sehr aggressive Marketingstrategien der Pharmaindustrie nach Zulassung kostenintensiver onkologischer Spezialpräparate sowie unkritischer Einsatz neuer Arzneimittel außerhalb klinischer Studien und zugelassener Anwendungsgebiete (”Off-label-Verordnungen”; 2, 3).

Neben einer Beseitigung der Mängel bei Durchführung und Auswertung klinischer Studien in der Onkologie ist es deshalb wichtig,

· die unabhängigen Informationsmöglichkeiten über neue Therapiestrategien in der Onkologie zu nutzen und zu verbessern,

· unabhängige, evidenzbasierte Empfehlungen für den Einsatz kostenintensiver Arzneimittel zu erarbeiten,

· die durch die Pharmaindustrie gelenkte ärztliche Fortbildung einzuschränken,

· neue Arzneimittel in der Onkologie systematisch pharmakoökonomisch zu evaluieren, wobei Interessenkonflikte vermieden werden müssen (2-4).

An vier Beispielen (Erythropoietin, i.v. Immunglobuline, Rituximab, hochdosierte Folinsäure) sollen im folgenden einige Qualitätsdefizite klinischer Studien aufgezeigt, die Kosten dieser Therapiestrategien in der Hämatologie bzw. internistischen Onkologie verdeutlicht und Empfehlungen für den rationalen und wirtschaftlichen Einsatz diskutiert werden.

Rekombinantes Erythropoietin zur Behandlung der Tumor-assoziierten Anämie

Bei vielen Tumorpatienten kommt es infolge der malignen Grunderkrankung oder der myelosuppressiven Chemo- und/oder Strahlentherapie zu Anämien, deren Pathogenese dementsprechend multifaktoriell ist. Neben einer verminderten Erythropoese im Knochenmark (Myelosuppression), einem Mangel an nutritiven Faktoren (Eisen, Folsäure, Vitamin B₁₂), okkulten Blutverlusten und einem verstärkten peripheren Abbau von Erythrozyten infolge Hämolyse ist insbesondere die ”Anemia of chronic disease” pathophysiologisch von Bedeutung (5). Diese häufige Anämieform bei chronischen (entzündlichen) oder Tumorerkrankungen resultiert aus einer inadäquaten Produktion von Erythropoietin (EPO), einer Hemmung der Proliferation erythroider Vorläuferzellen und einer Störung der Eisenverwertung. Inflammatorische Zytokine (z.B. Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor) sind wesentlich an der Pathogenese beteiligt. Verschiedene Zytostatika, insbesondere platinhaltige, die zu einer verminderten Produktion von EPO führen, können eine Tumoranämie auslösen oder verstärken (6). Als Therapieoptionen stehen neben der Beseitigung des Mangels nutritiver Faktoren in erster Linie die Gabe von Erythrozytenkonzentraten und/oder rekombinantem (rh) EPO zur Verfügung. In den letzten Jahren sind bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren zahlreiche unkontrollierte und kontrollierte Studien durchgeführt worden, die gezeigt haben, daß durch Gabe von rhEPO die Hämoglobinkonzentration gesteigert und der Bedarf an Transfusionen reduziert werden kann (7). Dies hat zu einer beträchtlichen Zunahme der Verordnungen von rhEPO für onkologische Indikationen geführt. Allerdings kamen Kosten-/Effektivitäts-Analysen zu widersprüchlichen Ergebnissen, und unabhängige Empfehlungen für einen rationalen, wirtschaftlichen Einsatz von rhEPO wurden erst kürzlich publiziert (8). Man schätzt, daß heute etwa ein Drittel aller Tumorpatienten mit deutlicher Anämie (Hb < 10,0 g/dl) mit rhEPO behandelt werden.

Wirkungsmechanismus: Das Gen für EPO, ein vorwiegend in peritubulären Zellen der Nierenrinde produziertes Hormon, wurde 1985 kloniert und danach die rekombinante Form des Hormons hergestellt. Primärer Stimulus für die endogene Produktion von EPO ist die Gewebehypoxie. Die Erythrozytenmasse wird unter physiologischen Bedingungen in erster Linie durch eine Modulation der EPO-Konzentration im Blut reguliert (9). EPO bindet an seinen Rezeptor auf erythroiden Progenitorzellen und stimuliert ihre Proliferation, Differenzierung und Resistenz gegenüber dem programmierten Zelltod (Apoptose). Daraus resultiert eine Expansion erythroider Progenitorzellen (BFU-E und CFU-E), eine vorzeitige Freisetzung reifer Normoblasten aus dem Knochenmark und eine Erhöhung des pro einzelnen Erythrozyten synthetisierten Hämoglobins.

Anwendungsgebiete und klinische Studien: Neben den seit mehreren Jahren etablierten Anwendungsgebieten (renale Anämie, Unterstützung der autologen Blutgewinnung) kann Epoetin alfa (Erypo) seit Mitte des Jahres 2000 entsprechend einer Indikationserweiterung ”zur Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen und Multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustands (z.B. kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie zu Beginn der Chemotherapie) besteht”, verordnet werden (vgl. AMB2000, 34, 77 und 2001, 35, 55a). Für Epoetin beta (NeoRecormon) erfolgte Anfang 2001 eine Erweiterung des Anwendungsgebiets – bisher: Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren unter platinhaltiger Chemotherapie – ”zur Behandlung der Anämie bei Patienten mit Multiplem Myelom, niedrig-malignem Non-Hodgkin-Lymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie, die einen relativen Erythropoietinmangel aufweisen und eine antitumorale Therapie erhalten”.

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 1999, die bis Mai 1996 publizierte klinische Studien zur Wirksamkeit von rhEPO bei Tumorpatienten berücksichtigte, ergab, daß etwa 79% der Patienten mit Plasmozytom, 40% der Patienten mit soliden Tumoren, jedoch nur 13% der Patienten mit myelodysplastischem Syndrom auf die Gabe von rhEPO ansprechen (10). Als Ansprechen wurde ein Anstieg des Hämatokrit-Wertes um 6%-Punkte bzw. des Hämoglobin(Hb)-Werts um 2,0 g/dl gewertet. Wichtige Zusatzinformationen ergab eine neuere Metaanalyse zur Wirksamkeit der rhEPO-Behandlung bei Patienten mit Tumortherapie-assoziierter Anämie (7). Diese Metaanalyse berücksichtigte ausschließlich randomisierte, kontrollierte Studien (n = 22), die bis 1999 publiziert worden waren mit insgesamt 1927 Patienten (auswertbar: 1838 = 95%). Ziel der Metaanalyse war es, die Wirksamkeit von rhEPO auf die Transfusionshäufigkeit und auf die ”Lebensqualität” quantitativ zu erfassen. Darüber hinaus sollte ermittelt werden, ob ein Beginn der Gabe von rhEPO schon bei höheren Hb-Werten die Therapieergebnisse günstig beeinflußt. Alle bisher durchgeführten klinischen Studien verglichen die Behandlung mit rhEPO (zusätzliche Transfusion, falls erforderlich) mit der alleinigen Gabe von Erythrozytenkonzentraten. Angaben zum Einfluß von rhEPO auf die Transfusionshäufigkeit fanden sich in 14 Studien und statistisch signifikante Unterschiede zu Gunsten der mit rhEPO behandelten Patientengruppe in 6 Studien. Klinische Studien, die höheren Qualitätsansprüchen genügen (d.h. doppeltblinde Studien mit < 10% Patientenausschlüssen) zeigten einen signifikant geringeren Effekt von rhEPO auf die Transfusionshäufigkeit (Odds ratio: 0,45; Odds ratio = relative Wahrscheinlichkeit, daß mit rhEPO behandelte Patienten transfundiert werden im Vergleich zur Kontroll-Gruppe) als Studien mit schlechterer Qualität (Odds ratio: 0,14). Die basierend auf den Ergebnissen der Studien mit besserer Qualität ermittelte ”Number Needed to Treat” (NNT) beträgt 5,2 und bedeutet, daß etwa fünf Patienten mit rhEPO behandelt werden müssen, um während einer Beobachtungsdauer von 12 Wochen bei einem anämischen Patienten mit einem Hb-Wert £ 10g/dl eine Transfusion zu vermeiden. Insgesamt wurde in neun klinischen Studien der Einfluß von rhEPO auf die ”Lebensqualität” analysiert, wobei jedoch nur in sieben Studien statistische Vergleiche zwischen Kontroll- und rhEPO-Arm durchgeführt wurden. Ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten des rhEPO-Armes fand sich nur in zwei klinischen Studien, in denen Patienten mit mittleren Hb-Ausgangswerten von 10,0 g/dl oder weniger behandelt wurden. Eine Metaanalyse hinsichtlich des Einflusses von rhEPO auf die ”Lebensqualität” war nicht möglich, da in den Studien unterschiedliche Meßinstrumente zur Ermittlung der ”Lebensqualität” benutzt wurden. Überzeugende Evidenz, daß rhEPO die Häufigkeit von Transfusionen vermindert, resultiert aus klinischen Studien, in denen Patienten mit mittleren Hb-Werten von 10,0 g/dl oder weniger eingeschlossen wurden. Ausreichende Evidenz zur Beantwortung der Frage, ob ein Beginn der rhEPO-Gabe bei Hb-Werten > 10,0 g/dl mehr Patienten eine Transfusion erspart oder die ”Lebensqualität” verbessert, liegt nicht vor. Prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf die Therapie mit rhEPO (z.B. die endogene EPO-Konzentration im Serum vor Therapiebeginn bzw. das Verhältnis der gemessenen zur an Hand des Hb-Werts vorhergesagten EPO-Konzentration im Serum) wurden in den kontrollierten klinischen Studien nicht ermittelt, allerdings auch nicht systematisch analysiert.

Die Metaanalyse der randomisierten klinischen Studien deckte zahlreiche Mängel auf u.a. im Design sowie in der Analyse und der Interpretation der Ergebnisse. Zukünftige Studien sollten deshalb die kürzlich revidierten CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)-Empfehlungen beachten (11; s.a. AMB 2001, 35, 46), den Grenzwert für die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten genauer festlegen und Patienten prospektiv hinsichtlich relevanter klinischer Merkmale (z.B. Tumortyp, vorausgegangene Behandlung, verabreichtes Therapieregime, prädiktive Faktoren für das Therapieansprechen) stratifizieren.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: RhEPO wird meistens gut vertragen. Sehr selten wurden Grippe-ähnliche Symptome nach Erstinjektion, Hautausschlag, Hypertonie, Kopfschmerzen, thromboembolische Komplikationen, Knochen- oder Muskelschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle beschrieben. Das Auftreten einer Hypertonie steht vermutlich im Zusammenhang mit dem Anstieg des Hb-Werts. Deshalb sollten Hb-Werte > 14,0 g/dl unter der Therapie mit rhEPO vermieden werden. Ob eine transfusionsbedürftige isolierte Erythroblastopenie (erworbene ”Pure Red-Cell Aplasia”), wie sie nach rhEPO-Behandlung bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sehr selten beobachtet wurde (Bildung neutralisierender Antikörper gegen rhEPO), auch bei Patienten mit Tumoranämie auftreten kann, ist nicht bekannt (49).

Kosten: Eine Therapie von acht Wochen mit rhEPO in der derzeit empfohlenen Dosierung (3 mal 150 I.E./kg Körpergewicht und Woche s.c.; bei ungenügendem Anstieg der Retikulozyten bzw. des Hb-Werts Steigerung der Dosis auf 3 mal 300 I.E./kg Körpergewicht und Woche s.c.) kostet bei einem 70 kg schweren Patienten ca. 4910 € bzw. bei Dosissteigerung nach 4 Wochen ca. 7415 € (Grundlage der Berechnung: Preise in der Roten Liste 2001). Bei s.c. Applikation können auf Grund der günstigen Pharmakokinetik gegenüber der i.v. Gabe 23-52% der Dosis gespart werden. Der Arzneiverordnungs-Report 2001 ergibt für 2000 deutlich gestiegene Verordnungen (Definierte Tagesdosen = DDD, Änderung gegenüber 1999: +12,3%; Umsatz +24,1%; 1) von Epoetin alfa und beta, wobei genaue Angaben zur Zahl der Verordnungen für die onkologischen Indikationen nicht vorliegen. In Österreich zählte rhEPO 1998 zu den wachstumsstärksten Arzneimittelgruppen, und der Umsatz von rhEPO für onkologische Indikationen wird auf 50-64 Mio. € geschätzt (C. Wild, TA-Datenbank-Nachrichten). In den USA beträgt der Umsatz von rhEPO für onkologische Indikationen bei ca. 200000 jährlich behandelten Patienten etwa 2,5 Mrd. $, in Deutschland 220 Mio. € (1, 13).

Empfehlung zur rationalen Verordnung: RhEPO ist für die Behandlung der Tumor-assoziierten Anämie (Hb ≤ 10,5 g/dl) bei Patienten mit malignen Lymphomen, Plasmozytom oder soliden Tumoren, die vor Beginn der Chemotherapie oder nach dem ersten Therapiezyklus eine Anämie haben, ein geeignetes, jedoch teures Arzneimittel, das zum Anstieg des Hb-Werts führen und den Bedarf an Erythrozytenkonzentraten reduzieren kann. Die Metaanalyse der bisher vorliegenden kontrollierten klinischen Studien zur Therapie der Tumortherapie-assoziierten Anämie mit rhEPO ergab, daß etwa fünf Patienten mit rhEPO behandelt werden müssen, um einem Patienten eine Transfusion zu ersparen (7; s.a. AMB 2002, 36, 12). Eine Therapie mit rhEPO bei Tumorpatienten darf nur begonnen werden, wenn andere Ursachen für die Anämie (z.B. Mangel an nutritiven Faktoren wie Eisen, Vitamin B₁₂, Folsäure) ausgeschlossen worden sind. Die derzeit empfohlene Dosierung von rhEPO beträgt 3 mal 150 I.E./kg Körpergewicht und Woche. Bei ungenügendem Anstieg der Retikulozyten bzw. des Hb-Werts kann eine Steigerung der Dosis auf 3 mal 300 I.E./kg Körpergewicht und Woche versucht werden, wobei Evidenz für eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Tumorpatienten nicht vorliegt. Randomisierte klinische Studien zur Wirksamkeit der zumindest in den USA bereits häufig verabreichten Dosis von einmal 40000 I.E./Woche und ggf. Erhöhung der Dosis nach 4-6 Wochen liegen nicht vor. Eindeutige Aussagen zum Einfluß von rhEPO auf die ”Lebensqualität” von Tumorpatienten und Kosten-/Effektivitäts-Analysen dieser Therapie sind anhand der vorliegenden Studien nicht möglich. Diese Fragen sollten ebenso wie die Definition prädiktiver Faktoren in weiteren prospektiven kontrollierten Therapiestudien untersucht werden.

Intravenöse Immunglobuline in der Hämatologie

Intravenös verabreichbare Immunglobuline (IVIG) sind in den letzten 10-15 Jahren neben den etablierten Anwendungsgebieten (Substitution bei primären oder sekundären Antikörpermangel-Syndromen) zunehmend häufig zur Behandlung von Erkrankungen mit vermuteter autoimmuner Ursache (z.B. idiopathische thrombozytopenische Purpura, autoimmunhämolytische Anämie, Hemmkörperhämophilie, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Dermatomyositis, Systemischer Lupus erythematodes, Rheumatoide Arthritis) und bei Sepsis eingesetzt worden. So ist z.B. der Verbrauch von IVIG in den Niederlanden (15 Mio. Einwohner) von 150 kg im Jahr 1990 auf 250 kg im Jahr 1995 (14) gestiegen, und in Deutschland betrug der Umsatz im Jahr 2000 98 Mio. € (+22% gegenüber 1999; 1, 15). Da mehr als 50% der Verordnungen von IVIG die sog. ”Off-Label-Therapie” betreffen und für viele Erkrankungen außerhalb der zugelassenen Indikationen gesicherte Erkenntnisse zur Wirksamkeit aus kontrollierten klinischen Studien nicht vorliegen, sind in den vergangenen Jahren zahlreiche Empfehlungen zum Einsatz von IVIG in prophylaktischer und in therapeutischer Absicht herausgegeben worden (16-19). Anhand einer systematischen Auswertung der in der englischen Fachliteratur zwischen 1981 und 1997 publizierten Arbeiten konnte kürzlich gezeigt werden, daß IVIG alleine in der Hämatologie bei 28 unterschiedlichen Erkrankungen eingesetzt wurden (14). Für die meisten dieser Erkrankungen liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Konsensus-Erklärungen für die ”Off-Label-Therapie” raten entweder von einer IVIG-Gabe ab (z.B. bei aplastischer Anämie oder mikroangiopathischer hämolytischer Anämie) oder empfehlen den Einsatz nur nach Versagen der Standardtherapie bzw. bei Kontraindikationen für die Standardtherapie (z.B. bei autoimmunhämolytischer Anämie; 20). Am Beispiel der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP), der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des Multiplen Myeloms soll die vorliegende Evidenz für die Gabe von IVIG und Empfehlungen für den rationalen Einsatz kurz diskutiert werden.

Wirkungsmechanismus: IVIG-Präparationen enthalten > 97% intakte polyspezifische IgG-Moleküle mit einer Verteilung der IgG-Subklassen ähnlich wie im normalen Serum. Daneben finden sich in IVIG Spuren von IgA und IgM, löslichen CD4-, CD8- und HLA-Molekülen, verschiedene Zytokine sowie Antikörper gegen eine große Zahl von Zytokinen, deren physiologische und klinische Relevanz jedoch noch unklar ist (21). Die Halbwertszeit der IVIG beträgt ungefähr drei Wochen; ihr Wirkungsmechanismus ist komplex und nur z.T. bekannt. Er umfaßt neben der Substitution von IgG-Antikörpern (z.B. im Rahmen sekundärer Antikörpermangel-Syndrome bei CLL oder Multiplem Myelom), die Blockade von Fc-Rezeptoren, die Hemmung der Komplementaktivierung, die Zufuhr anti-idiotypischer Antikörper, Anti-Zytokineffekte, die Modulation von B- und T-Zell-Aktivierung und die verstärkte Clearance von Autoantikörpern (21). Diese Aktivitäten spiegeln die Funktionen zirkulierender Immunglobuline für die Homöostase des normalen Immunsystems wider.

Anwendungsgebiete und klinische Studien: Im Jahre 1996 sind von der American Society of Hematology (ASH) evidenzbasierte Richtlinien zur Diagnostik und Therapie der ITP bei Kindern, Erwachsenen, Schwangeren und Neugeborenen (von Müttern mit ITP) publiziert worden (22; s.a. AMB 1997, 31, 38 und 53a). Die Erarbeitung dieser Richtlinien, die u.a. auf einer gründlichen Literatursuche aus den Jahren 1966-1994 basierte, wurde durch die Tatsache erschwert, daß für fast alle klinisch relevanten Aspekte die Evidenz der Kategorie I (d.h. aus randomisierten klinischen Studien) fehlte und Empfehlungen häufig nur auf der Basis von Evidenz der Kategorie V (d.h. kleine Fallstudien ohne Kontroll-Gruppe) gegeben werden konnten. Die meisten Studien wählten zudem als primären Endpunkt den Surrogatmarker ”Anstieg der Thrombozyten” an Stelle klinisch relevanter Endpunkte, wie z.B. Häufigkeit von Blutungskomplikationen, Rezidive, Entwicklung einer chronischen ITP oder Letalität (50). Von acht bis 1997 publizierten randomisierten Studien zur Wirksamkeit von IVIG bei ITP wurden sieben bei Kindern mit neu diagnostizierter, unbehandelter ITP durchgeführt (14). Während für Kinder Evidenz der Kategorie I hinsichtlich eines rascheren Anstiegs der Thrombozyten nach IVIG vorliegt, findet sich in der Literatur für Erwachsene mit ITP keine Evidenz für die Wirksamkeit einer initialen Gabe von IVIG. Auch für die klinisch häufig durchgeführte Gabe bei Patienten, die gegenüber der initialen Behandlung mit Kortikosteroiden refraktär waren, liegt nur Evidenz der Kategorie V vor. Dementsprechend konnten evidenzbasierte Richtlinien für die Gabe von IVIG bei Erwachsenen mit ITP nicht formuliert werden. Es wurden daher nur Empfehlungen ausgesprochen, die auf der (subjektiven) Meinung der dem Komitee angehörenden Hämatologen basieren (22). Auch für die Beantwortung der wegen der Kosten wichtigen Frage nach der Dosierung der IVIG bei ITP existieren nur wenige randomisierte Studien mit kleinen Patientenzahlen, die keine endgültige Aussage erlauben. Nachdem ursprünglich eine Dosierung von 0,4 g/kg Körpergewicht/d über fünf Tage bzw. von 1 g/kg/d an zwei aufeinander folgenden Tagen empfohlen wurde, ergaben randomisierte Studien keinen Vorteil der zweimaligen Gabe von 1 g/kg/d gegenüber der einmaligen Gabe dieser Dosis (23); es fand sich jedoch ein Vorteil einer einmaligen Dosis von 1 g/kg/d gegenüber 0,5 g/kg/d (24).

Patienten mit CLL oder Multiplem Myelom haben neben Störungen der zellulär vermittelten Immunität und neben unspezifischen Defekten der Monozyten, NK-Zellen und Komplementaktivierung häufig eine Hypogammaglobulinämie, die sie für z.T. lebensbedrohliche bakterielle Infektionen anfällig macht. Die Hypogammaglobulinämie kann durch Therapiemaßnahmen (z.B. Kortikosteroide, alkylierende Zytostatika, Purin-Analoga, monoklonale Antikörper, Hochdosis-Chemotherapie) noch verstärkt werden. Darüber hinaus haben insbesondere Patienten mit CLL häufiger Autoimmunopathien, wie z.B. autoimmunhämolytische Anämien (AIHA) und ITP (25). Es war deshalb naheliegend, den Wert der IVIG als Substitution bei Hypogammaglobulinämie zur Infektionsprophylaxe und Behandlung der autoimmun bedingten Zytopenien zu untersuchen. Bei Patienten mit CLL und Hypogammaglobulinämie und/oder häufigen bakteriellen Infektionen wurden bisher vier randomisierte Studien (IVIG versus Plazebo oder versus keine Therapie) durchgeführt, die alle eine Reduktion schwerer bakterieller Infektionen nach IVIG ergaben (14). Eine weitere randomisierte Studie verglich zwei unterschiedliche Dosierungen der IVIG (0,25 g/kg versus 0,5 g/kg jeweils alle vier Wochen); die höhere Dosierung brachte keinen Vorteil (26). Die Wirksamkeit einer prophylaktischen antibiotischen Therapie bei Patienten mit CLL wurde bisher nicht mit der von IVIG verglichen. Bei Patienten mit Multiplem Myelom konnten IVIG in einer doppeltblinden randomisierten Studie bakterielle Infektionen reduzieren, wobei insbesondere Patienten mit schlechtem Ansprechen auf eine Pneumovax-Vakzinierung und guter Knochenmarkfunktion profitierten (27). Kontrollierte klinische Studien zum Einsatz von IVIG bei Patienten mit CLL und AIHA oder ITP liegen nicht vor. Ein Therapieversuch mit IVIG sollte deshalb nur nach Versagen der Standardtherapie bzw. bei schwerer Blutungsneigung erfolgen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Bei den UAW von IVIG muß zwischen häufigen Allgemeinreaktionen (Fieber, Schüttelfrost, gastrointestinale Beschwerden, Kopf-, Glieder-, Rückenschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus), seltenen echten allergischen Reaktionen (Atemnot, Schwindel, Kreislaufkollaps bis hin zur Bewußtlosigkeit) und schweren, fast ausschließlich bei Patienten mit angeborenem selektivem IgA-Mangel auftretenden anaphylaktischen Reaktionen unterschieden werden (17, 28). Die Allgemeinreaktionen treten in Abhängigkeit von der verabreichten Einzeldosis und der Infusionsgeschwindigkeit bei 2-6% der Patienten auf und werden häufiger bei Patienten mit Antikörpermangel-Syndromen beobachtet (28). Für die Allgemeinreaktionen werden u.a. eine rasche Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen mit Überforderung nachgeordneter Abbaumechanismen und eine dosisabhängige Ausschüttung endogener Kinine und/oder Mediatoren verantwortlich gemacht. In den letzten Jahren häufen sich Berichte über UAW einer hochdosierten IVIG-Therapie an den Nieren (Auslösung eines akuten Nierenversagens; 29). Als Risikofaktoren gelten eine vorbestehende Einschränkung der Nierenfunktion, Diabetes mellitus und höheres Lebensalter. Die Pathogenese der durch IVIG ausgelösten Nierenschädigung ist unklar. Diskutiert werden u.a. eine osmotisch bedingte Schädigung der proximalen Nierentubuli durch den Zusatz stabilisierender Stoffe (z.B. Saccharose) und ischämische Störungen. Die für IVIG üblichen Reinigungsschritte über die Cohn-Fraktionierung hinaus gelten als sicher im Hinblick auf die Virusinaktivierung gegenüber Hepatitis B und C und HIV. Heute dürfen nur noch IVIG zugelassen werden, für deren Herstellung Plasma von Anti-HBV-, Anti-HCV- und HIV-negativen Spendern verwendet wurde.

Kosten: Die Behandlung mit IVIG ist sehr teuer, insbesondere bei längerer oder hochdosierter Gabe (z.B. bei ITP). Die Apotheken-Verkaufspreise (Grundlage: Rote Liste 2001) schwanken für 1,0 g der verschiedenen 7S-IVIG-Präparate zwischen 74 und 113 €. Demgegenüber liegen die Kosten für 1,0 g in Krankenhausapotheken bei ca. 26 €. Eine einmalige Substitution von IVIG (0,4 g/kg Körpergewicht) bei einem 70 kg schweren Patienten (z.B. mit CLL) kostet dementsprechend im ambulanten Bereich ca. 2140 € und stationär ca. 716 €. Diese Substitution muß bei entsprechender Indikation (s.o.) alle 3-4 Wochen wiederholt werden. Die Behandlung der ITP mit IVIG (1,0 g/kg) bei einem 70 kg schweren Patienten kostet ambulant ca. 5370 € und stationär 1790 €. Diese Zahlen verdeutlichen die Notwendigkeit, die Indikation für IVIG stets genau zu prüfen und die Dosierung entsprechend den aktuellen Richtlinien vorzunehmen (16-19, 22).

Empfehlung zur rationalen Verordnung: Die Empfehlungen zur Gabe von IVIG bei ITP orientieren sich derzeit an den Richtlinien der ASH (22; s.a. AMB 1997, 31, 38und 53b). Eine Untersuchung in Großbritannien zur Behandlung der akuten ITP bei Kindern hat die Schwierigkeiten bei der Umsetzung dieser Richtlinien in die klinische Praxis eindrucksvoll verdeutlicht (30). In dieser Auswertung erhielten 94 von insgesamt 356 Kindern mit Thrombozytenwerten < 20/nl IVIG als initiale Therapie, obwohl hierfür keine Indikation (z.B. Blutungsneigung) vorlag. Es darf vermutet werden, daß auch Erwachsene mit ITP zu häufig bzw. in zu hoher Dosierung IVIG erhalten und hierdurch erhebliche Kosten verursacht werden. Die von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) ausgesprochene Empfehlung, Patienten mit Multiplem Myelom und CLL mit schwerer sekundärer Hypogammaglobuliämie und wiederholten Infektionen mit IVIG (Dosis: 0,2-0,4 g/kg alle 3-4 Wochen) zu substituieren (31), wird nur durch wenige randomisierte Studien mit kleinen Patientenzahlen gestützt. Alternative, kostengünstigere Therapiestrategien (z.B. prophylaktische Gabe von Antibiotika) sind bisher leider nicht in kontrollierten klinischen Studien geprüft worden.

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