Neuere hormonale Kontrazeptiva und Brustkrebs-Risiko

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In der Pathophysiologie der Akne vulgaris (AV), die noch nicht vollständig aufgeklärt ist, spielen folgende Faktoren eine Rolle:

• eine Androgen-bedingte Stimulation der Aktivität der Talgdrüsen

• eine anormale Keratinisierung der Haarfollikel mit Komedonenbildung
• eine Kolonisierung der Follikel mit Propionibacterium acnes (P. acnes)
• eine entzündliche Reaktion.

Folgende Therapieprinzipien können erfolgreich sein:

Topische Retinoide: in erster Linie Tretinoin (Airol^®, Cordes^®, Vesanoid^®), Adapalen (Differin^®) und Tazaroten (Zorac^®) in Form von Cremes, Lösungen oder Gelen. Diese drei Therapeutika sind in verschiedenen randomisierten kontrollierten Studien (RCS) gegen Plazebo (Trägersubstanzen) getestet worden. Sie reduzieren bei adäquater Anwendung die Zahl der Komedonen und entzündlichen Herde um 40-70%. Am wirksamsten scheint Tazaroten zu sein, während Adapalen die wenigsten lokalen UAW (Erythem, Ödem, Schuppung) verursacht.

Topisch antimikrobiale Substanzen: Antibiotika (Clindamycin, Erythromycin, Tetracyclin) sowie Benzoyl-Peroxid reduzieren P. acnes und sind besonders bei stärker entzündlicher AV indiziert. Die Kombination eines der Antibiotika mit Benzoyl-Peroxid ist besonders wirksam. Für alle genannten Substanzen gibt es Wirksamkeitsnachweise in RCS im Vergleich mit dem Vehikel, zum Teil auch für die Kombination der Antibiotika mit Benzoyl-Peroxid. Resistenzentwicklung von P. acnes ist, außer bei Anwendung von Benzoyl-Peroxid, möglich, so daß empfohlen wird, lokale Antibiotika nicht als alleinige Therapie und nicht über lange Zeit einzusetzen. Mögliche UAW sind ähnlich denen bei Anwendung lokaler Retinoide. Benzoyl-Peroxid kann darüber hinaus eine Reiz-Dermatitis verursachen und zum Bleichen von Haaren und Kleidungsstücken führen.

Oral verabreichte Antibiotika (Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Erythromycin) wurden weniger gründlich in RCS untersucht. In einem kürzlich veröffentlichten Cochrane-Review (2) wurde systemisch gegebenes Minocyclin als wirksam in der Behandlung einer mittelschweren Akne eingestuft, jedoch sei ein Vergleich mit anderen Therapien schwierig. Minocyclin (50-100 mg zweimal täglich) scheint, u.a. wegen seiner Fettlöslichkeit, gegen P. acnes besonders wirksam zu sein. Resistenz von P. acnes gegen Erythromycin ist häufig, gegen Minocyclin eher selten. Höhergradige bakterielle Resistenz führt zum Therapieversagen.

Hormone (kombinierte orale Kontrazeptiva und Antiandrogene) werden in der AV-Therapie nur bei Frauen eingesetzt. Orale Kontrazeptiva (OK; 35 µg oder weniger Ethinylestradiol/d plus ein Gestagen) vermindern die ovarielle Androgensekretion und führen zusätzlich durch eine Östrogen-bedingte Erhöhung der Konzentration von Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG) im Serum zu einer Erniedrigung des freien Testosterons. Die therapeutische Wirkung von OK bei AV ist gesichert. Manche Gestagene in OK, z.B. Cyproteronacetat (in Diane^®) oder Drospirenon (in Yasmin^®), haben zusätzlich eine antagonistische Wirkung am Androgenrezeptor. OK mit Gestagenen, die eine gewisse androgene Teilwirkung haben, z.B. Norethisteron (in vielen hormonalen Kontrazeptiva), sollten Aknepatientinnen nicht verschrieben werden. In den USA wird auch Spironolacton wegen seiner schwachen antiandrogenen Wirkung in der Aknetherapie bei Frauen eingesetzt. Hiervon wird andernorts wegen UAW abgeraten. Bei der Verordnung von OK sind die üblichen Kontraindikationen zu beachten. Bei Einnahme höher dosierter Antiandrogene muß sichere Konzeptionsverhütung gewährleistet sein.

Isotretinoin, ein Metabolit von Vitamin A, ist die wirksamste aber auch gefährlichste Therapie bei schwerster oder bei therapierefraktärer schwerer AV, z.B Acne conglobata. Es werden 0,5-1 mg/kg/d 4-6 Monate lang bis zu einer maximalen kumulativen Dosis von 120-150 mg/kg verabreicht. Die eindrucksvolle Wirksamkeit bei schwerer AV wurde in mehreren RCS belegt. UAW sind: trockene Lippen, Haut und Bindehäute, Nachtblindheit, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen und Nasenbluten. Isotretinoin ist ein starkes Teratogen. Bei Frauen darf es deshalb nur nach zweimal negativen Schwangerschaftstests und unter sicherer Kontrazeption verordnet werden.

Die besprochnen Therapieverfahren sollten bei unterschiedlichen Schweregraden der AV in folgender Weise eingesetzt werden:

Fast nur Komedonen: Topische Retinoide, vorzugsweise mit Kurz-Kontakt-Therapie, d.h. zuerst nur für 30 Sekunden, später für bis zu einer Stunde auftragen und dann abwaschen. Meist ist Langzeittherapie erforderlich.

Entzündliche Akne (Pusteln und Papeln) mittlerer Intensität: Topische Antibiotika, evtl. kombiniert mit topischen Retinoiden sind die Mittel der Wahl. Die Kombination ist manchmal wegen additiver UAW an der Haut nicht möglich.

Schwere entzündliche Akne: Orale Antibiotika (möglichst kein Erythromycin wegen häufiger Resistenz) für mindestens 6-8 Wochen, aber keine Langzeittherapie. Nach Besserung der AV können Therapeutika niedrigerer Intensitätsstufen der AV angewandt werden.

Schwere Acne conglobata: Nur bei dieser schweren Form soll in der Regel Isotretinoin angewandt werden, bei Frauen meist in Kombination mit OK zur Schwangerschaftsverhütung. In seltenen Fällen kann es unter Isotretinoin-Therapie zu einer Acne fulminans mit Hauterosionen, Fieber und Arthralgien kommen. Diese Komplikation erfordert eine Behandlung mit systemisch gegebenen Kortikosteroiden, zunächst 40-60 mg/d für einige Wochen.

Fazit: Die Acne vulgaris ist eine häufige Hauterkrankung meist junger Menschen. Die psychische Belastung bei ausgeprägten Formen kann sehr groß sein. Leichte Formen können vom Hausarzt behandelt werden. In schweren Fällen sollte zum Spezialisten überwiesen werden. Die hier wiedergegebene Übersicht beschreibt die wichtigsten Therapie-Prinzipien sowie deren stadien- und formgerechte Anwendung.

Literatur

1. Haider, A., und Shaw, J.C.: JAMA 2004, 292, 726.
2. Gamer, S.E., et al.: Cochrane Database System Review. 2003: Issue 1:CD002086

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Antwort: >> Zunächst müßte geklärt werden, ob es sich überhaupt um eine sogenannte androgenetische, d.h. durch vermehrte Androgen-Einwirkung bedingte Alopezie handelt. Eine androgenetische Alopezie tritt nur in den Bereichen des Kopfes auf, in denen auch Männer, die zur Glatze neigen, einen Haarausfall bzw. -rückgang erleben. Hierbei bleibt immer die Behaarung über den Schläfen und am Hinterkopf ausgespart. Bei einer Frau mit einer hochgradigen androgenetischen Alopezie ist darüber hinaus zu erwarten, daß ein Hirsutismus (vermehrte Terminalbehaarung an der Oberlippe, am Kinn, in der Schläfenregion, zwischen den Brüsten und am Abdomen) auftritt. Weiterhin wäre mit Akne zu rechnen.

Nur bei androgenetischer Alopezie sind Anti-Androgene im weitesten Sinne indiziert. Das von Ihnen angesprochene Cyproteron-Azetat ist ein Gestagen und Anti-Androgen mit direkter blockierender Wirkung am Androgen-Rezeptor. Spironolacton ist ein Anti-Mineralocorticoid und etwas schwächeres Anti-Androgen als Cyproteron-Azetat, das ebenfalls gestagene Teilfunktionen hat. Das von Ihnen erwähnte Minoxidil ist kein Anti-Androgen. Es erhöht lediglich, vermutlich durch eine deutliche Mehrdurchblutung der Haarbälge am ganzen Körper, die Körperbehaarung inklusive der Lanugo-Behaarung unselektiv. Propezia ist ein 5α-Reduktase-Inhibitor. Die Wirksubstanz, Finasterid, ist bereits seit einigen Jahren als Anti-Androgen für die Behandlung der benignen Prostata-Hyperplasie im Einsatz. Diese Substanz blockiert weitgehend die Umwandlung von Testosteron in Dihydro-Testosteron in Androgen-sensiblen Zellen. Dihydro-Testosteron hat eine stärkere Affinität zum Androgen-Rezeptor als Testosteron. Hierdurch wird die androgene Wirkung des Testosterons (die in vielen Zellen überwiegend durch Dihydro-Testosteron ausgeübt wird) vermindert.

Fazit: Die Ursache der Alopezie bei ihrer Patientin muß zunächst abgeklärt werden. Nach Ihrer Beschreibung ist am ehesten an eine Alopezia areata, die in eine Alopezia totalis übergehen kann, zu denken. Eine luisch bedingte Alopezia areolaris wird wahrscheinlich nicht vorliegen. Endokrine Erkrankungen, die zum starken Haarausfall am Kopf führen können, sind – unabhängig von Androgenen – eine schwere Hyperthyreose und ein Cushing-Syndrom. Die Verursachung oder Begünstigung einer vorhandenen androgenetischen Alopezie durch Cyproteron-Azetat ist sehr unwahrscheinlich, wenn nicht ausgeschlossen.<<

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Als palliatives chirurgisches Verfahren bei einer tumorbedingten Magenausgangsstenose ist – in Abhängigkeit vom Gesamtzustand des Patienten – eine Gastroenterostomie indiziert. Zur Behandlung einer duodenalen Obstruktion werden gastrojejunale Bypassverfahren (auch prophylaktisch bei Erstlaparotomie) und neuerdings auch die palliative Tumorresektion mit bemerkenswertem Erfolg und niedriger Komplikationsrate angewandt. Bei mechanischer Obstruktion des Ductus choledochus mit Cholestase wird transpapillär oder perkutan drainiert oder operiert (Choledocho-Jejunostomie bzw. Cholezysto-Jejunostomie). Die endoskopische oder perkutane Drainageeinlage hat bei vergleichbarer Erfolgsrate (um 90%) gegenüber den chirurgischen Verfahren eine deutlich niedrigere Frühkomplikationsrate, allerdings vermehrt Spätkomplikationen (8-11).

Adjuvante und neoadjuvante Therapie: Die mittlere Überlebenszeit nach R0-Resektion beträgt 12 bis 18 Monate. Eine postoperative (adjuvante) oder perioperative (neoadjuvante) Chemo- oder Strahlentherapie allein führt nicht zu einer Änderung der Langzeitprognose. In einer randomisierten Studie konnte mit einem multimodalen Konzept (Operation, perkutane Radiatio und 5-Fluorouracil) ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden (Tab. 2). In einer unkontrollierten Folgestudie wurden diese Ergebnisse bestätigt. Eine weitere randomisierte Studie konnte lediglich einen Trend zu längerer Überlebenszeit in der Therapiegruppe (13 vs. 8 Monate) aufzeigen, ohne daß (bei 90 Patienten) eine Signifikanz erreicht wurde. Allerdings konnte die Rate lokaler Rezidive signifikant gesenkt werden (27 vs. 56,4%). Multimodale neoadjuvante Therapiekonzepte mit präoperativer Radiochemotherapie und intraoperativer Radiatio (IOR) sind zur Zeit Gegenstand klinischer Studien.

Palliative Therapie: Palliative Chemotherapie: Die meisten Studien mit chemotherapeutischen Einzelsubstanzen oder Kombinationen ergaben nur eine geringe Verlängerung der Überlebenszeit und kaum eine Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (17). Anfängliche Ansprechraten bis zu 30% bei Pilotstudien mit neuen Substanzen konnten in Folgestudien nicht bestätigt werden (Tab. 3). Die meisten Erfahrungen wurden bislang mit dem Thymidylat-Synthetase(TS)-Hemmer 5-Fluorouracil (5-FU) gesammelt, wobei in den siebziger Jahren Ansprechraten von 28% veröffentlicht wurden. In den achtziger Jahren zeigten mehrere 5-FU-haltige Therapieschemata einen signifikanten Überlebensvorteil der Patienten gegenüber einer rein supportiven Therapie (18, 19). Die zur Zeit gängigsten Dosierungen betragen 1000 mg/m₂/d fünf Tage lang als kontinuierliche Infusion oder 400 bis 500 mg/m₂/d als Bolus fünf Tage lang. Bessere Perspektiven ergeben sich möglicherweise aus der Kombination von 5-FU, Folinsäure und Interferon alpha. In einer Phase-ll-Studie mit 60 Patienten resultierte aus der wöchentlichen Kombinationsbehandlung mit 5-FU (500 mg/m₂), Folinsäure (500 mg/m₂) und 6 Mio. Einheiten Interferon alpha ein partielles Ansprechen bzw. eine „minor response“ bei 16 Patienten und ein stabiler Verlauf bei 28 Patienten. Eine Tumorprogression fand sich lediglich bei 13 Patienten. Eine vollständige Suppression der zuvor bestehenden Tumorschmerzen wurde bei 22 von 36 Patienten erzielt. Das mediane Überleben betrug in dieser Studie 45 Wochen; die Nebenwirkungen waren mit Ausnahme von Fieber (meist WHO Grad 2) selten und gewöhnlich gut tolerabel. Nur zwei Patienten mußten wegen Nebenwirkungen (Asthma bronchiale, Angina pectoris) von der Weiterbehandlung ausgeschlossen werden (20). Ein weiterer hochpotenter TS-lnhibitor (Tomudex) führte in einer kürzlich veröffentlichten Studie zu der enttäuschenden Ansprechrate von nur 5% (52).

Neuere Untersuchungen wurden mit semisynthetischen Taxanen, wie Docetaxel oder Paclitaxel, durchgeführt, von denen eine signifikante Aktivität bei menschlichen Pankreaskarzinom-Zellinien bekannt ist. Für Paclitaxel ließ sich eine Ansprechrate von 13% ermitteln, obwohl die Dosierung mit 250 mg/m₂ (unter G-CSF) relativ hoch gewählt war (22). In einer Phase-ll-Studie an 26 nicht vorbehandelten Patienten, von denen nur 17 auswertbar waren, wurde für Docetaxel ein partielles Ansprechen bei nur fünf Patienten beobachtet, das im Mittel über drei Monate anhielt (24-27). Moderne Analoge des Topoisomerase-l-lnhibitors Camptothecin wurden bei einer begrenzten Zahl von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom eingesetzt, wobei sich die Substanz Topotecan bei täglicher Gabe über fünf Tage als ineffektiv erwies. lrinotecan (CPT-11) wurde in einer Studie der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in einer Dosierung von 350 mg/m₂ in dreiwöchentlichem Abstand intravenös über 30 Minuten bei 34 Patienten verabreicht; auch hier konnte nur bei drei Patienten ein partielles Ansprechen beobachtet werden (53).

Gemcitabin ist ein Desoxycytidin-Analog mit strukturellen Ähnlichkeiten zu Cytarabin, das sich jedoch in präklinischen Untersuchungen bei soliden Tumoren als aktiver erwies. In einer ersten multizentrischen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom wurde nur bei fünf Patienten ein objektives Ansprechen beobachtet (Tab. 4); allerdings fanden die Autoren – auch wenn die Therapie nicht ansprach – häufig eine subjektive Besserung der Symptome (40). In weiteren klinischen Studien (41-43) wurde der günstige Einfluß auf krankheitsbedingte Symptome, wie Schmerzen, Gewichtsabnahme und körperliches Erscheinungsbild, auch im Vergleich zu 5-FU bestätigt und als „clinical benefit“ bezeichnet (vgl. AMB 1996, 30, 69). Die Hauptnebenwirkungen der Therapie sind Grippe-ähnliche Symptome, die durch Paracetamol meist gut beherrscht werden können. Weiterhin finden sich gelegentlich milde Myelosuppression, Effloreszenzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Bei 15% der Patienten können sich höhergradige Nebenwirkungen (WHO Grad 3 und 4), insbesondere Myelosuppression, einstellen. Gemcitabin ist in Deutschland zur Chemotherapie des Pankreaskarzinoms zugelassen und in den USA als Mittel der ersten Wahl akzeptiert; das mittlere Überleben der Patienten wird jedoch nicht beeinflußt (54).

Palliative Radiotherapie: Die alleinige Radiotherapie (einschließlich IORT) hat zwar einen günstigen Effekt auf das lokale Tumorwachstum, nicht jedoch auf das Gesamtüberleben der Patienten. Allerdings besteht eine Indikation zur Strahlentherapie bei tumorbedingten Schmerzen und Skelettmetastasen; die Ansprechrate beträgt 60%, und es ist mit entsprechenden Komplikationen zu rechnen (44, 45).

Palliative Radio-Chemotherapie: Palliative Radio-Chemotherapien wurden in sechs kontrollierten Studien im Vergleich zur Mono-Chemotherapie bzw. -Strahlentherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem, lokal begrenztem Pankreaskarzinom geprüft. Lediglich zwei Studien zeigten einen signifikanten Vorteil für die kombinierte Therapie (Tab. 3). Beim Vergleich einer Chemotherapie-Kombination (5-FU, Streptozotocin, Mitomycin C) plus Radiatio mit Chemotherapie allein wurde eine signifikant längere Überlebenszeit (10,5 vs. 8 Monate) erzielt. Die zweite Studie konnte im Vergleich zur Radiotherapie allein eine Verlängerung der Überlebenszeit von 5,8 auf 10 Monate erreichen. Die Lebensqualität wurde in beiden Studien nicht erfaßt (32, 34, 46). In Stadien mit Metastasen werden kombinierte Strahlen-/Chemotherapien nicht eingesetzt.

Supportive Therapie: Endoskopisch oder perkutan gelegte biliäre Drainagen sind oft erfolgreich bei tumorbedingter Stenose des Ductus hepatocholedochus und pankreaticus, ohne daß damit die häufig im Vordergrund stehenden Schmerzen immer günstig beeinflußt werden. Eine notwendige Schmerztherapie sollte nach dem WHO-Stufenschema zur medikamentösen Behandlung des Tumorschmerzes erfolgen (47). Dabei besteht der erste Schritt in der Gabe nicht opiathaltiger Medikamente sowie in der Prüfung einer palliativen Therapie. Sollte diese Therapie nicht erfolgreich sein, werden schwache (ggf. später stärkere) Opiate mit nicht opiathaltigen Schmerzmitteln kombiniert und nach einem festen Zeitschema verabreicht. Bei therapierefraktären Schmerzen ist die Indikation zur perkutanen oder operativen Blockade des Plexus coeliacus zu erwägen. Eine Metaanalyse von 24 Studien (davon nur eine prospektiv, zwei kontrolliert und randomisiert) ergab, daß bei Karzinompatienten (davon 63% mit Pankreaskarzinom) eine längerfristige und vollständige Schmerzfreiheit in ca. 70 bis 90% erreicht werden kann (48). Zur Behandlung der Malnutrition und der oft erheblichen Gewichtsabnahme ist – neben einer operativen Wiederherstellung der Passage bei gastrointestinalen Stenosen im Tumorbereich – die Ernährung mit hochkalorischer Diät notwendig. Positive Effekte auf das Eßverhalten und das Gewicht konnten durch Megestrolazetat erreicht werden (1, 49, 50). Die häufigen depressiven Verstimmungen bei Patienten mit Pankreaskarzinom können weitere Behandlungen (z.B. medikamentös) erfordern.

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